張紅巧,索丹風,王亞楠

(鄭州大學第五附屬醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科,河南 鄭州 450052)

肺癌是全球高發(fā)惡性腫瘤,非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者確診時多發(fā)展至晚期,常根據(jù)指南并結(jié)合患者病情開展一線化療[1]?；谶z傳特征的分子分型使晚期肺癌的診治步入了個體化分子靶向治療時代。這一進步主要歸功于現(xiàn)代生物技術(shù)和基因測序技術(shù)的快速發(fā)展,使我們能夠更深入地了解肺癌的遺傳基礎(chǔ)和分子機制。肺癌的分子分型主要是根據(jù)肺癌組織中遺傳物質(zhì)的差異來劃分不同的亞型。這些差異不僅體現(xiàn)在基因的突變、重排或表達水平上,還包括與腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和耐藥性等相關(guān)的信號通路和調(diào)控機制。通過對肺癌進行分子分型可以更準確地預測患者的疾病進展、預后和治療效果,從而為個體化的治療策略提供依據(jù)。但將近一半的晚期患者是驅(qū)動基因陰性。靶向治療聯(lián)合含鉑雙藥化療方案成為晚期NSCLC一線推薦方案[2]。鹽酸安羅替尼可以抑制血管內(nèi)皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體等激酶,這些激酶在腫瘤血管生成和腫瘤細胞增殖過程中起到重要作用。通過抑制這些激酶的活性,鹽酸安羅替尼可以減少腫瘤細胞的血液供應,抑制腫瘤細胞的生長和擴散,且該藥現(xiàn)已被證實在晚期NSCLC中的應用安全性良好[3-4]。本研究回顧分析晚期NSCLC患者資料,分析安羅替尼聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧分析2018年3月至2022年5月鄭州大學第五附屬醫(yī)院收治的90例晚期NSCLC患者資料,其中45例接受單純一線化療的患者納入對照組,45例聯(lián)合安羅替尼治療的患者納入觀察組。對照組男29例,女16例;年齡45～69(58.47±6.11)歲;體重指數(shù)17.5～25.1(19.24±1.36)kg·m-2;腺癌25例,鱗癌20例。觀察組男24例,女21例;年齡43～72(59.71±6.66)歲;體重指數(shù)17.3～24.8(18.89±1.23)kg·m-2;腺癌22例,鱗癌23例。兩組一般資料均衡可比(P>0.05)。

1.2 選取標準

(1)納入標準:符合NSCLC的診斷標準[5];病歷資料完整。(2)排除標準:伴有其他惡性腫瘤;伴有肺栓塞;患有精神疾病或認知障礙;近3個月有手術(shù)史;伴無法控制的胸腔積液;失訪。

1.3 治療方法

(1)對照組患者接受化療一線治療,即每個化療周期的第1天靜脈滴注多西他賽注射液,劑量為75 mg·m-2(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國藥準字H20020543)與順鉑注射液(劑量為75 mg·m-2)(齊魯制藥有限公司,國藥準字H20023460)。(2)觀察組在化療一線基礎(chǔ)上口服安羅替尼(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司,國藥準字H20180004),每日服用12 mg,進食早餐前服用,連續(xù)用藥2周的時候停藥1周(若出現(xiàn)漏服時,先確認距下次用藥的時間,若<12 h,則不需補服;>12 h,則需補服)。21 d為1個化療周期,兩組均連續(xù)治療4個周期。

1.4 觀察指標

(1)治療效果[6]:完全緩解為目標病灶完全消失;部分緩解為目標病灶縮小>30%;疾病穩(wěn)定為目標病灶縮小<30%或增大<20%;疾病進展為目標病灶增大>20%或出現(xiàn)新的病灶。(2)腫瘤標志物:采集患者肘部靜脈血3 mL,離心10 min(轉(zhuǎn)速3 000 r·min-1),取上層血清,低溫保存。通過電化學發(fā)光法測定細胞角蛋白19片段抗原21-1(cytokeratin 19 fragment antigen,CYFRA21-1)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)水平。(3)生存分析:于患者完成第1個化療周期時開始為期1 a的隨訪,每月1次電話隨訪,每3個月1次來院復查隨訪,隨訪終點事件為病死。行生存分析后比較兩組生存率。(4)不良反應:記錄患者自首次用藥到化療結(jié)束后30 d內(nèi)不良反應發(fā)生情況,包括胃腸道反應、脫發(fā)、肝腎損傷、高血壓、乏力、食欲減退等。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 治療效果

觀察組治療總有效率高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療效果對比(n,%)

2.2 腫瘤標志物

治療4個周期,兩組CYFRA21-1、NSE、CEA均降低,且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組腫瘤標志物水平對比

2.3 生存情況

對照組隨訪生存時間為3～12個月,中位生存時間為8個月;觀察組隨訪生存時間為3～12個月,中位生存時間為12個月,觀察組1 a生存率高于對照組(χ2=12.901,P<0.001)。見表3和圖1。

圖1 兩組晚期NSCLC患者治療后的

表3 兩組患者生存情況對比

生存時間對比

2.4 不良反應

治療期間,兩組化療藥物相關(guān)不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者不良反應對比[n(%)]

3 討論

多西他賽聯(lián)合順鉑是目前治療晚期驅(qū)動基因陰性NSCLC常用化療一線方案,多西他賽是一種紫杉醇類藥物,可以通過與腫瘤細胞中微管結(jié)合,阻斷細胞分裂過程中的微管動力學,抑制腫瘤細胞的增殖和擴散。順鉑是鉑類化合物,屬于細胞毒性藥物,可以與脫氧核糖核酸鏈交叉連接,形成細胞毒作用,使脫氧核糖核酸鏈斷裂,并干擾其復制和修復過程,誘導腫瘤細胞凋亡[7]。多西他賽與順鉑雙藥化療方案能殺滅腫瘤細胞,使晚期NSCLC患者近期獲益。然各類靶向治療藥物問世,使晚期無手術(shù)機會的惡性腫瘤患者治療有了新的突破[8]。

相較于傳統(tǒng)治療方式,分子靶向治療能夠延長患者生存時間、改善健康狀況,在晚期NSCLC一線化療中的應用價值已被證實。安羅替尼是一種靶向治療藥物,可以通過抑制酪氨酸激酶融合蛋白的激酶活性,阻斷異常信號通路的傳導,抑制血管內(nèi)皮生長因子誘導的血管生成,阻止腫瘤的生長和擴散[9]。本研究發(fā)現(xiàn)安羅替尼聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC,可提高整體治療效果。這可能是因為,在晚期NSCLC患者中,腫瘤通常具有較高的血管密度,可以為腫瘤提供足夠的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì),同時也為腫瘤細胞提供更多的途徑來擴散到其他部位,而安羅替尼可以抑制血管內(nèi)皮細胞增殖和血管生成,抑制腫瘤的生長[10-11];聯(lián)合一線化療,可直接殺死腫瘤細胞來抑制腫瘤生長,達到相互補充的目的,進而提高治療效果[12]。

CYFRA21-1、NSE、CEA是由腫瘤細胞釋放到血液中的產(chǎn)物,高水平表達表示細胞惡性程度較高。本研究結(jié)果顯示,治療4個周期后,觀察組CYFRA21-1、NSE、CEA水平低于對照組,說明在化療一線治療晚期NSCLC的基礎(chǔ)上,加用安羅替尼,可以進一步降低腫瘤標志物水平。分析其原因,安羅替尼具備靶向治療作用,并與一線化療方案發(fā)揮協(xié)同作用,在不同的靶點上互補或協(xié)同的抗腫瘤,能更好的縮小腫瘤大小并減少腫瘤負荷,從而減少腫瘤細胞釋放各類標志物,繼而患者CYFRA21-1、NSE和CEA等標志物水平下降[13]。此外,安羅替尼的應用還會通過影響腫瘤細胞的代謝和分泌過程,來抑制腫瘤細胞內(nèi)相關(guān)信號通路活性,減少標志物的分泌和釋放,使其血內(nèi)表達水平大大降低。

研究還發(fā)現(xiàn),觀察組生存時間長于對照組,1 a生存率高于對照組,說明安羅替尼聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC,能延長生存時間,減少病死。原因在于,化療一線是通過對所有快速增殖的細胞產(chǎn)生毒性效應,來抑制腫瘤的生長,長此以往腫瘤細胞具有一定適應性和變異性,對化療藥物產(chǎn)生耐藥性,逐漸失去對化療藥物的敏感性,導致治療效果下降和腫瘤的再次增長與進展。而觀察組患者在聯(lián)合安羅替尼應用后,可針對性發(fā)揮作用,輔助提高化療方案的治療效果,從而延長生存時間[14]。因靶向藥物的應用也有安全性風險,本研究結(jié)果顯示,對照組與觀察組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義,且觀察組在應用安羅替尼期間雖有諸如高血壓、乏力等常見不良反應發(fā)生,但程度均輕微,且經(jīng)處理后緩解并消失,說明在化療一線治療晚期NSCLC的基礎(chǔ)上加用安羅替尼,安全性較好。

4 結(jié)論

在化療一線治療驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC的基礎(chǔ)上加用安羅替尼,可以提高整體治療效果、降低CYFRA21-1、NSE、CEA腫瘤標志物水平,有助于延長患者生存時間,且不會增加不良反應,安全性較好,具有臨床推廣價值。