贠春燕

(河南科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科,河南 洛陽 471000)

胃癌為臨床常見消化道惡性腫瘤,具有高發(fā)病率及病死率,且早期胃癌癥狀特異性較低,不易引起重視,大部分患者就診時(shí)已發(fā)展為中晚期胃癌,病死風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加[1]。因此,尋找治療中晚期胃癌的有效方案十分必要。SOX化療方案(奧沙利鉑+替吉奧)為臨床胃癌常用化療方案之一,能夠在有效控制患者病情的同時(shí),對(duì)肺部存在的癌癥細(xì)胞進(jìn)行有效清除,降低復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[2]。丁德權(quán)等[3]對(duì)72例進(jìn)展期胃癌根治術(shù)后患者采用SOX方案進(jìn)行輔助化療的研究發(fā)現(xiàn),在根治術(shù)后應(yīng)用SOX方案更有利于降低患者腫瘤標(biāo)志物水平并延長無進(jìn)展時(shí)間。但中晚期胃癌患者體內(nèi)癌細(xì)胞快速增長及擴(kuò)散,易導(dǎo)致身體器官功能受損引起免疫力低下,無法耐受化療,降低治療效果。因此,臨床在治療中晚期胃癌時(shí)可考慮與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用。作為一種人類免疫球蛋白G4單克隆抗體,卡瑞利珠單抗可作用于腫瘤周圍的免疫微環(huán)境,從而阻斷免疫抑制反應(yīng)[4]。邵閃閃等[5]一項(xiàng)針對(duì)17例晚期胃癌患者的臨床觀察發(fā)現(xiàn),將卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼應(yīng)用可有效延長患者生存期。對(duì)此,本研究重點(diǎn)探討卡瑞利珠單抗聯(lián)合SOX方案治療中晚期胃癌的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)河南科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),選取河南科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院2020年8月至2022年8月收治的100例中晚期胃癌患者,以隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組,各50例。觀察組年齡43～63歲,平均(53.16±4.33)歲;女19例,男31例;體重指數(shù)16.9～30.6 kg·m-2,平均(22.72±3.42)kg·m-2;轉(zhuǎn)移部位為全身多發(fā)6例、肝13例、淋巴結(jié)21例、肺10例。對(duì)照組年齡46～61歲,平均(53.82±4.27)歲;女23例,男27例;體重指數(shù)17.2～30.8 kg·m-2,平均(22.51±3.33)kg·m-2;轉(zhuǎn)移部位為全身多發(fā)7例、肝13例、淋巴結(jié)19例、肺8例。兩組資料對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[6],且經(jīng)影像學(xué)及病理檢查明確為Ⅲ期、Ⅳ期;(2)預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月;(3)其余重要器官功能基本正常;(4)接受姑息性手術(shù);(5)患者及家屬對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往接受過卡瑞利珠單抗或SOX方案治療;(2)認(rèn)知功能及精神狀態(tài)異常;(3)處于妊娠期或哺乳期;(4)對(duì)卡瑞利珠單抗、奧沙利鉑、替吉奧任一藥物成分過敏;(5)合并其他惡性腫瘤或嚴(yán)重感染性疾病;(6)病灶無法測量。剔除標(biāo)準(zhǔn):(1)治療過程中全因死亡;(2)未規(guī)律接受治療,中途因各種原因退出研究。

1.2 治療方法

兩組患者治療期間均密切監(jiān)測肝、腎功能,每周進(jìn)行1次血常規(guī)檢查,及時(shí)進(jìn)行抗感染、抗血小板減少癥等相應(yīng)治療,并依據(jù)醫(yī)囑調(diào)整藥量。

1.2.1對(duì)照組

給予SOX方案治療,于第1天避光緩慢靜脈滴注加入250 mL質(zhì)量濃度為50 g·L-1葡萄糖注射液的注射用奧沙利鉑(山東新時(shí)代藥業(yè),國藥準(zhǔn)字H20173095)130 mg·m-2;第1～14天口服替吉奧膠囊(江蘇恒瑞醫(yī)藥,國藥準(zhǔn)字H20113281),患者體表面積<1.25 m2,每次40 mg,1.25～1.50 m2為每次50 mg;≥1.50 m2為每次60 mg,每日2次,于早、晚飯后服用,休息1周后繼續(xù)治療,治療21 d為1個(gè)周期,共治療6個(gè)周期。

1.2.2觀察組

在對(duì)照組基礎(chǔ)上于每周期第1天靜脈注射卡瑞利珠單抗注射液(蘇州信達(dá)生物制藥,國藥準(zhǔn)字S20190027)200 mg,治療周期同對(duì)照組一致。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)臨床療效。臨床療效分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)、疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)[7]。將CR、PR納入總有效范疇,治療總有效率為CR和PR例數(shù)和占總例數(shù)的百分?jǐn)?shù)。(2)免疫功能。治療前、治療后抽取2 mL外周靜脈血,使用上海廈泰生物科技生產(chǎn)的NL-CLC B14型流式細(xì)胞儀測定CD3+、CD4+、CD8+,并計(jì)算CD4+/CD8+。(3)腫瘤標(biāo)志物。于治療前后采集患者3 mL外周靜脈血,離心處理(轉(zhuǎn)速為3 000 r·min-1;離心半徑為8 cm)10 min,分離后取血清,采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測法檢測癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、血清糖類抗原199(carbohydrate antigen 199,CA199),試劑盒分別購自杭州艾康生物技術(shù)有限公司、北京福瑞潤康生物技術(shù)有限公司水平;采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清CA724水平,試劑盒購自天津博奧賽斯生物科技股份有限公司。(4)毒副反應(yīng)。觀察并記錄患者治療期間消化道反應(yīng)、肝功能損傷、骨髓抑制、神經(jīng)毒性等毒副反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

100例患者中,觀察組有2例治療過程中死亡,1例放棄治療;對(duì)照組有1例死亡,2例放棄治療,最終兩組各有47例患者完成6個(gè)周期治療。治療結(jié)束后,觀察組治療總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效對(duì)比[n(%)]

2.2 免疫功能

治療6個(gè)周期,兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均降低,且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組免疫功能對(duì)比

2.3 腫瘤標(biāo)志物

治療6個(gè)周期,兩組CEA、CA199、CA724均降低,且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組腫瘤標(biāo)志物對(duì)比

2.4 毒副反應(yīng)

兩組治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組毒副反應(yīng)對(duì)比[n(%)]

3 討論

目前,臨床針對(duì)胃癌的治療方式包括手術(shù)切除、放療、化療等,然而對(duì)于中晚期胃癌患者,單純的手術(shù)已經(jīng)難以滿足治療需求,需聯(lián)合化療或放療才可能有效延長生存期[8]。SOX方案中替吉奧與奧沙利鉑分別為氟尿嘧啶類藥物與鉑類藥物,研究表明,兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)于延長晚期胃癌患者生存周期具有重要意義[9]。但部分患者在進(jìn)行SOX方案治療后會(huì)出現(xiàn)較為嚴(yán)重的毒副反應(yīng),引起機(jī)體代謝及營養(yǎng)紊亂,使得免疫功能下降。作為一種選擇性單克隆抗體,卡瑞利珠單抗可與程序性細(xì)胞死亡受體1(programmed cell death receptor 1,PD-1)結(jié)合,并對(duì)T淋巴細(xì)胞起到激活作用,從而增強(qiáng)機(jī)體對(duì)免疫吞噬的作用,進(jìn)一步殺滅腫瘤細(xì)胞[10]。基于此,推測將卡瑞利珠單抗與SOX方案聯(lián)合應(yīng)用治療中晚期胃癌或可提高臨床效果。

CEA、CA199、CA724均為胃癌的主要腫瘤標(biāo)志物,三者水平可隨著胃癌細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移,在血清中呈高表達(dá)情況[11]。本研究結(jié)果表明,在中晚期胃癌的治療中聯(lián)合卡瑞利珠單抗與SOX方案可有效提升臨床效果、改善腫瘤標(biāo)志物表達(dá)。SOX方案中替吉奧主要包含5-氟尿嘧啶、鹽酸奧卡西平和三甲基氧硅烷等成分,可通過抑制DNA合成來抑制腫瘤細(xì)胞的生長;奧沙利鉑是一種鉑類抗腫瘤藥物,可通過與DNA結(jié)合來抑制腫瘤細(xì)胞的生長和分裂,二者聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮協(xié)同作用,共同殺滅腫瘤細(xì)胞并抑制其生長、轉(zhuǎn)移,從而發(fā)揮治療效果,降低腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)水平[12]。HER2是一種與細(xì)胞生長、分化、凋亡等密切相關(guān)的膜上受體酪氨酸激酶,其過度表達(dá)或異常激活與多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。而卡瑞利珠單抗是一種針對(duì)HER2陽性胃癌的靶向藥物,可通過結(jié)合HER2受體抑制HER2信號(hào)通路活性,從而抑制胃癌細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移,達(dá)到降低腫瘤標(biāo)志物水平的效果[13]。此外,卡瑞利珠單抗還可促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的胃癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用,增強(qiáng)胃癌細(xì)胞的免疫攻擊效應(yīng)。因此,卡瑞利珠單抗聯(lián)合SOX方案可以發(fā)揮多重作用機(jī)制,提高中晚期胃癌的治療效果,降低腫瘤標(biāo)志物水平。

研究表明,癌癥的發(fā)作與機(jī)體免疫功能密切相關(guān),若患者免疫功能下降會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞大量增殖,進(jìn)一步增加治療難度及病死風(fēng)險(xiǎn)[14]。本研究對(duì)比兩組患者治療前、治療后免疫功能指標(biāo),發(fā)現(xiàn)兩組患者治療后免疫功能均有所下降,但卡瑞利珠單抗聯(lián)合SOX方案治療的患者免疫功能下降幅度更小,提示在中晚期胃癌患者的治療中聯(lián)合應(yīng)用卡瑞利珠單抗與SOX方案能避免免疫功能降低。簡要分析原因,機(jī)體細(xì)胞發(fā)生癌變會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞免疫功能下降,出現(xiàn)CD3+、CD4+水平下降的表現(xiàn),導(dǎo)致患者無法耐受化療,毒副反應(yīng)增加[15]。在SOX方案的治療下,可充分消滅患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞,使得機(jī)體受到的免疫抑制減輕,能夠在一定程度上幫助機(jī)體免疫系統(tǒng)重建及腫瘤免疫監(jiān)視恢復(fù),從而避免免疫功能明顯下降[16]。而卡瑞利珠單抗可與樹突細(xì)胞表面的PD-1、T淋巴細(xì)胞靶向結(jié)合,刺激T淋巴細(xì)胞,促進(jìn)免疫系統(tǒng)重建,進(jìn)而提高患者免疫功能[17]。因此,卡瑞利珠單抗聯(lián)合SOX方案治療中晚期胃癌可發(fā)揮協(xié)同作用,避免患者免疫功能下降。此外,本研究對(duì)比兩組治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生率發(fā)現(xiàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明卡瑞利珠單抗聯(lián)合SOX方案不會(huì)增加中晚期胃癌患者化療期間毒副反應(yīng),安全性良好。

4 結(jié)論

在中晚期胃癌患者的治療中聯(lián)合應(yīng)用卡瑞利珠單抗與SOX方案可提升臨床效果,降低腫瘤標(biāo)志物表達(dá),并能夠有效避免免疫功能下降,且具有良好安全性。