李彩霞,汪曉凱,李曉麗

(1.鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,河南 鄭州 450007;2.鄭州大學(xué) 護(hù)理與健康學(xué)院,河南 鄭州 450000;3.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 老年病科,河南 鄭州 450052)

急性進(jìn)展性腦梗死通常發(fā)生于急性腦動(dòng)脈梗死后,表現(xiàn)為局限性腦缺血與神經(jīng)功能缺失癥狀繼續(xù)發(fā)展,可在數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)呈階梯式加重,使梗死區(qū)域擴(kuò)大,繼而對患者生活和生命造成嚴(yán)重威脅[1]。急性進(jìn)展性腦梗死的緊急診斷與治療至關(guān)重要,當(dāng)前尚無針對急性進(jìn)展性腦梗死的特效藥物,臨床多采用抗血小板凝集、腦保護(hù)劑等藥物治療。替格瑞洛是一種血小板聚集抑制劑,可直接可逆性作用于血小板P2Y12 ADP受體,起效快,其臨床療效和安全性得到廣泛認(rèn)可,為抗凝一線推薦藥物,但其單獨(dú)使用效果有限,在抑制血小板聚集中無法達(dá)到理想效果,因而多與其他藥物聯(lián)合使用[2]。替羅非班是一種可逆性非肽類血小板表面糖蛋白受體拮抗劑,可直接作用于血小板GPⅡb/Ⅲa受體,抑制血小板聚集、延長出血時(shí)間、抑制血栓形成,持續(xù)性用藥可促進(jìn)再灌注形成[3]。本文采用替羅非班聯(lián)合替格瑞洛治療急性進(jìn)展性腦梗死,探究其對患者神經(jīng)功能及復(fù)發(fā)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年3月至2023年3月醫(yī)院收治的急性進(jìn)展性腦梗死患者108例,依據(jù)隨機(jī)數(shù)字法分為替格瑞洛組(54例,接受常規(guī)治療和替格瑞洛治療)和聯(lián)合組(54例,接受常規(guī)治療聯(lián)合替羅非班聯(lián)合替格瑞洛治療)。替格瑞洛組男32例、女22例,年齡(55.36±6.38)歲,合并高血糖25例,高血壓42例,高脂血癥17例,梗死部位頂葉11例,枕葉14例,基底節(jié)29例。聯(lián)合組男35例、女19例,年齡(56.24±7.52)歲,合并高血糖19例,高血壓41例,高脂血癥19例,梗死部位頂葉15例,枕葉11例,基底節(jié)28例。兩組患者上述資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn):符合急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[4],經(jīng)腦CT、頭MRI篩查,確診;急性腦梗死經(jīng)規(guī)范治療后,局限性腦缺血、神經(jīng)功能缺失癥狀仍進(jìn)一步發(fā)展,尚未出現(xiàn)嚴(yán)重意識(shí)、認(rèn)知障礙;患者及家屬對本次研究知情,簽署同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):合并腦梗死后出血,或頸動(dòng)脈夾層、心源性等原因引發(fā)腦梗死;合并顱內(nèi)損傷病史、顱內(nèi)病變史、神經(jīng)性病變;對本次研究藥物過敏;合并重大器官嚴(yán)重疾病;合并血液類疾病、呼吸系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病;合并感染性、傳染性疾病。

1.3 治療方法

1.3.1常規(guī)治療

所有患者躺臥,接受神經(jīng)監(jiān)測、頭部CT篩查,并給與調(diào)節(jié)血糖、血壓、血脂,低流量吸氧,調(diào)節(jié)電解質(zhì)紊亂,給與阿司匹林腸溶片(云南白藥集團(tuán)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H53021845)首次300 mg,后每次75 mg,每日1次,使用20%甘露醇注射液(河南雙鶴華利藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H41020501)緩解腦內(nèi)水腫等。

1.3.2替格瑞洛組

口服替格瑞洛片(上海匯倫江蘇藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20193252)治療,首次負(fù)荷劑量180 mg,后維持劑量每次90 mg,每日2次,持續(xù)治療4周。

1.3.3聯(lián)合組

口服替格瑞洛片聯(lián)合輸注鹽酸替羅非班氯化鈉注射液(正大青春寶藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20203050)治療。替格瑞洛片參照替格瑞洛組,鹽酸替羅非班氯化鈉注射液初始負(fù)荷劑量為0.4 μg·kg-1·min-1靜脈輸注30 min,后維持劑量為0.1 μg·kg-1·min-1持續(xù)靜脈輸注36 h,間隔6 h檢測1次凝血功能,持續(xù)治療4周。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)神經(jīng)功能:改良Rankin評分量表(modified Rankin scale, mRS)[5]評價(jià)患者狀況,總分0～5分,得分越高,癥狀越嚴(yán)重;美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health stroke scale, NIHSS)[6],共11條目,得分越高,神經(jīng)受損越嚴(yán)重。(2)生活能力:日常生活能力評定量表(activity of daily living scale, ADL)[7],包括軀體生活自理和工具性日常生活活動(dòng)2方面共10條目,采用0、5、10分法評分,得分越高,生活能力越好。(3)腦部血流速度:采用經(jīng)顱彩色多普勒超聲檢測大腦中動(dòng)脈、前動(dòng)脈及椎動(dòng)脈血流速度。(4)神經(jīng)損傷標(biāo)志物:收集患者靜脈血清,采用化學(xué)發(fā)光法檢測中樞神經(jīng)特異性蛋白(S100-β)水平,采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)測定泛素c端水解酶-L1(ubiquitin C-terminal hydrolase-L1,UCH-L1)表達(dá)量,采用放射免疫法測定神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase, NSE)水平。(5)血清氧化應(yīng)激指標(biāo):收集患者靜脈血清,采用雙抗夾心法測定活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)水平,采用氣相色譜法測定丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平,采用DTNB比色法測定谷胱甘肽(glutathione,GSH)水平。(6)治療期間藥物不良反應(yīng),隨訪6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 神經(jīng)功能

治療后,兩組mRS評分、NIHSS評分均降低(P<0.05),且聯(lián)合組低于替格瑞洛組(P<0.05),見表1。

表1 兩組神經(jīng)功能比較分)

2.2 生活能力

出院時(shí),兩組患者軀體生活自理和工具性日常生活活動(dòng)評分均提高(P<0.05),且聯(lián)合組高于替格瑞洛組(P<0.05),見表2。

表2 兩組生活能力比較分)

2.3 腦部血流速度

治療后,兩組中動(dòng)脈、前動(dòng)脈及椎動(dòng)脈血流速度均提高(P<0.05),且聯(lián)合組高于替格瑞洛組(P<0.05),見表3。

表3 兩組腦部血流速度比較

2.4 神經(jīng)損傷標(biāo)志物

治療后,兩組S100-β、UCH-L1、NSE水平均降低(P<0.05),且聯(lián)合組低于替格瑞洛組(P<0.05),見表4。

表4 兩組神經(jīng)損傷標(biāo)志物比較

2.5 血清氧化應(yīng)激指標(biāo)

治療后,兩組ROS、MDA、GSH水平均降低(P<0.05),且聯(lián)合組低于替格瑞洛組(P<0.05),見表5。

表5 兩組血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2.6 不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況

聯(lián)合組與替格瑞洛組不良反應(yīng)發(fā)生率、復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況比較[n(%)]

3 討論

急性進(jìn)展性腦梗死起病急、病情急劇惡化,臨床多發(fā)生于急性腦梗死治療后,早期主要表現(xiàn)為肢體功能及語言障礙,進(jìn)展期會(huì)經(jīng)歷多次病情惡化階段,引發(fā)腦缺血型壞死及梗死區(qū)域擴(kuò)大[8],其發(fā)病機(jī)制尚不明確,臨床研究認(rèn)為其與血栓引發(fā)腦內(nèi)水腫、血氧化應(yīng)激因子釋放有關(guān),其首要治療手段為溶栓,通常給予抗血小板凝集藥物,以促進(jìn)血液流通,降低梗死對腦組織的損傷,同時(shí)對腦神經(jīng)進(jìn)行保護(hù),促進(jìn)腦內(nèi)神經(jīng)修復(fù)[9]。替格瑞洛直接與血小板受體進(jìn)行競爭性結(jié)合,迅速作用于血栓部位,誘導(dǎo)血小板團(tuán)塊分散,其在抗血小板聚集方面擁有比氯毗格雷更佳的效果,但長期服用會(huì)引發(fā)較高的出血風(fēng)險(xiǎn)[10]。替羅非班可直接作用于血小板聚集通路,抑制血小板活化,降低血小板黏附性,抑制血栓形成,促進(jìn)心肌再灌注,其作用方式可逆,停止給藥后可于3 h內(nèi)代謝排出,因而其引發(fā)出血風(fēng)險(xiǎn)較小,在預(yù)防冠動(dòng)脈栓塞方面效果[11]。

本文研究結(jié)果顯示,治療后,聯(lián)合組mRS評分、NIHSS評分低于替格瑞洛組,中動(dòng)脈、前動(dòng)脈及椎動(dòng)脈血流速度高于替格瑞洛組;出院時(shí),聯(lián)合組生活能力評分高于替格瑞洛組,表明替羅非班聯(lián)合替格瑞洛能提升腦內(nèi)血流,改善神經(jīng)功能,提升生活能力。分析原因,替格瑞洛通過直接作用于血小板P2Y12受體,抑制血小板間的聚集,還可誘導(dǎo)凝集的血小板分散,促使腦血管通暢,增加腦內(nèi)血流量,改善腦內(nèi)代謝[12];替羅非班可抑制血小板聚集,擴(kuò)張腦血管,增加腦部的血流量,有助于減輕腦缺血和缺氧癥狀,從而減少神經(jīng)細(xì)胞的損傷,有助于改善神經(jīng)功能和避免進(jìn)一步的神經(jīng)損害[13],保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞,有助于提高腦功能,包括記憶、認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能,從而提高日常生活能力[14]。

本文結(jié)果中,聯(lián)合組神經(jīng)損傷標(biāo)志物水平及氧化應(yīng)激指標(biāo)水平均低于替格瑞洛組。S100-β在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的生長、繁殖、分化及鈣穩(wěn)態(tài)有關(guān),在腦損傷時(shí)釋放至血液中而被檢測到[15];UCH-L1在腦損傷發(fā)生后迅速提高,其水平與腦損傷程度相關(guān)[16];NSE為神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的特有酶,為神經(jīng)損傷的重要標(biāo)志物,其水平可判斷腦神經(jīng)損傷嚴(yán)重程度[17]。替格瑞洛為一種非肽GPⅡB/ⅢA拮抗劑,可抑制纖維蛋白原與血小板GPⅡB/ⅢA受體結(jié)合,阻止血小板聚集,從而有效地降低了血栓形成和遠(yuǎn)端栓塞發(fā)生率[18];除抗血小板作用外,替羅非班還可促進(jìn)抗血小板藥物的治療效果。氯吡格雷、阿司匹林口服給藥早期,血藥濃度明顯不足,替羅非班靜脈滴注可彌補(bǔ)口服藥物濃度不足問題,對血小板功能產(chǎn)生快速、持久地抑制作用,從而更有效消除并預(yù)防血栓形成,調(diào)節(jié)冠動(dòng)脈血流,提升血管再通率,緩解神經(jīng)損傷,降低神經(jīng)損傷標(biāo)志因子的釋放[19-20]。血栓的消除可提升血流量,還可提升血氧輸送量,緩解腦部缺氧狀態(tài)及其引發(fā)的氧化失衡狀態(tài),降低氧化應(yīng)激因子含量[21]。此外,本文中兩組不良反應(yīng)與復(fù)發(fā)情況相當(dāng),表明替格瑞洛與替羅非班藥物安全性均可,且治療效果穩(wěn)定。

4 結(jié)論

替羅非班聯(lián)合替格瑞洛可改善急性進(jìn)展性腦梗死患者神經(jīng)功能,提升日常生活能力,緩解腦神經(jīng)損傷,提升腦內(nèi)血流,且不良反應(yīng)較少,復(fù)發(fā)率較低。