周剛,孫劍瑞,杜偉,麻來峰

(1.河南省直第三人民醫(yī)院 神經(jīng)外科,河南 鄭州 450052;2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科,河南 鄭州 450052)

非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤(atypical teratoid/rhabdoid tumor,AT/RT)是一種罕見的高度惡性原發(fā)性腫瘤,占兒童腦腫瘤的1%～2%,通常發(fā)生于3歲以下的兒童,預(yù)后極差,中位生存時(shí)間<1 a[1-2]。AT/RT好發(fā)于后顱窩,幕上相對(duì)少見,也可發(fā)于脊髓[1,3-4]。2007年WHO神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤將AT/RT劃分為胚胎性腫瘤,為Ⅳ級(jí),因其在臨床中少見,頭部 MRI及臨床癥狀無特異性,對(duì)于該疾病的術(shù)前診斷、治療仍具有挑戰(zhàn)。本研究回顧性分析了10例AT/RT患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)、病理學(xué)表現(xiàn)、手術(shù)及術(shù)后隨訪情況,并分析總結(jié)國內(nèi)外該類疾病的相關(guān)報(bào)道及研究,以期提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)及診治水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料

10例AT/RT患者中,男7例,女3例。發(fā)病年齡1～17歲,中位年齡3.6歲。病程15 d～5個(gè)月, 該組病例中以顱內(nèi)壓增高為主要臨床表現(xiàn)的有8例(其中頭痛、頭暈、惡心嘔吐者8例,1例合并視物模糊,1例同時(shí)伴有發(fā)熱),2例以斜頸為首發(fā)癥狀。見表1。

表1 10例非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤臨床資料

1.2 影像學(xué)檢查

10例AT/RT后顱窩7例,2例位于小腦蚓部,3例位于第四腦室,1例位于右側(cè)小腦延髓前外側(cè)間隙及橋小腦角區(qū),1例位于小腦蚓部、四腦室并延伸至延髓背側(cè),幕上3例,其中1例位于雙側(cè)側(cè)腦室,1例位于左側(cè)顳頂枕部,1例位于左側(cè)額、顳島葉,腫瘤最大徑2.1～8.2 cm,該組病例MRI上全部為囊實(shí)性,呈混雜等T1混雜長T2信號(hào),DWI像部分?jǐn)U散受限高信號(hào),增強(qiáng)多明顯強(qiáng)化,其中花環(huán)狀強(qiáng)化1例(圖1)。

病例3,男,1歲2個(gè)月,以“頭歪20 d余”為主訴。A為平掃可見囊實(shí)性病變;B為T1WI等-低信號(hào);C為T2WI等-高信號(hào);D為Flair可見等-低信號(hào);E、F、G為增強(qiáng)可見實(shí)性部分明顯強(qiáng)化,囊性部分無強(qiáng)化且壁呈“花環(huán)樣”強(qiáng)化;H為術(shù)后病理顯微鏡下可見大量壞死組織及橫紋肌樣腫瘤細(xì)胞(HE 100×)。

1.3 治療方法

所有顱內(nèi)腫瘤均行顯微外科手術(shù)治療。幕上占位根據(jù)腫瘤位置采取相應(yīng)手術(shù)入路,1例側(cè)腦室占位行經(jīng)皮質(zhì)造瘺側(cè)腦室腫瘤切除術(shù),幕下一般采取正中或旁正中切口。術(shù)中仔細(xì)辨認(rèn)腫瘤和正常組織并剝離,注意避免主要?jiǎng)用}及引流靜脈的損傷。

2 結(jié)果

2.1 影像檢查

所有患者腦MRI增強(qiáng)均顯示囊性部分無強(qiáng)化,實(shí)性部分均勻或不均勻明顯強(qiáng)化。病變以幕下多見占70%,幕上相對(duì)少見(30%)。

2.2 手術(shù)及治療效果

所有患者均接受開顱占位性病變切除術(shù),其中鏡下全切除4例,次全切除6例。6例3歲以內(nèi)患兒均未行進(jìn)一步放化療處理,在4例>3歲的患者中,其中2例行放化療處理,另外2例家屬拒絕放化療。

2.3 隨訪及預(yù)后情況

10例患者隨訪2～13個(gè)月,其中2例接受放化療處理。所有患者在隨訪期內(nèi)復(fù)查頭顱MRI均不同程度原位復(fù)發(fā),平均復(fù)發(fā)時(shí)間約為7.7個(gè)月,部分患者發(fā)生遠(yuǎn)隔部位轉(zhuǎn)移(其中1例發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移及椎管內(nèi)轉(zhuǎn)移,1例伴發(fā)肺部轉(zhuǎn)移),其中2例因原位復(fù)發(fā)和腦內(nèi)轉(zhuǎn)移而再次手術(shù),其中1例術(shù)后5月因多發(fā)器官衰竭而死亡(病例10)。

3 討論

AT/RT是一種罕見極具侵襲力的中樞神經(jīng)系統(tǒng)性腫瘤,該腫瘤含有橫紋肌樣細(xì)胞、原始神經(jīng)外胚層等成分,與畸胎瘤類似,但有缺乏典型畸胎瘤組織分化特點(diǎn),生殖細(xì)胞標(biāo)志物陰性。1996年Borke等[5]將其命名為AT/RT。

AT/RT好發(fā)于3歲以內(nèi)兒童,也可發(fā)生在年齡較大的兒童和成年人[6-10]。AT/RT病程較短,多發(fā)生在后顱窩和較少的幕上,成人均位于大腦半球。Burger等[11]和Borke等[5]發(fā)現(xiàn)位于后窩的腫瘤約占50%,與之相反,Hilden等[6]和Biswas等[10]發(fā)現(xiàn)約60%位于幕上,同時(shí)也報(bào)道了原發(fā)于脊髓的AT/RT的病例報(bào)道。本組病例仍以幕下病變?yōu)橹?約占70%。AT/RT臨床癥狀無明顯特異性,主要與患者年齡、腫瘤位置、大小等有關(guān)。顱后窩腫瘤常易壓迫四腦室形成腦積水而出現(xiàn)首發(fā)癥狀,如嘔吐、清晨頭痛和嗜睡常伴有共濟(jì)失調(diào)[12]。橋小腦角區(qū)腫瘤可壓迫顱神經(jīng)引起神經(jīng)麻痹。少數(shù)患者可伴有腎臟橫紋肌腫瘤,約15%的患者軟腦膜播散是其最常見的轉(zhuǎn)移方式,此外,其亦可通過腦脊液播散進(jìn)行轉(zhuǎn)移[13]。本研究中,1例(10%)出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移,另外1例出現(xiàn)罕見的遠(yuǎn)隔肺部轉(zhuǎn)移。文獻(xiàn)指出所有疑似兒童期的AT/RT患者均應(yīng)接受腦部和脊柱MRI檢查,患者也可以腎臟彩超以排除腫瘤。SMARCB1蛋白水平時(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)之一,尤其適用于<3歲的兒童[14]。除非有禁忌證,腰穿腦脊液腫瘤細(xì)胞學(xué)檢查應(yīng)作為AT/RT常規(guī)檢查,以檢測有無種植性轉(zhuǎn)移。若腦脊液中發(fā)現(xiàn)橫紋肌細(xì)胞,表示腫瘤擴(kuò)散,應(yīng)積極對(duì)癥處理[11,15]。

AT/RT患者影像學(xué)表現(xiàn):CT平掃多為混雜密度,也可表現(xiàn)為等或稍高密度,多伴壞死及囊變,增強(qiáng)掃描可見均勻或不均勻強(qiáng)化,腫瘤周圍可見囊變和或低密度水腫帶,MRI T1WI低信號(hào),T2WI等或高信號(hào),增強(qiáng)可見中等-明顯強(qiáng)化。錢銀鋒等[16]報(bào)告認(rèn)為帶狀環(huán)形強(qiáng)化是本病的特征性表現(xiàn)。本組病例中全部呈現(xiàn)出實(shí)性部分均勻或不均勻明顯強(qiáng)化,其中1例環(huán)形強(qiáng)化。磁共振波譜分析膽堿、乳酸和脂質(zhì)峰升高,N-乙酰酯和肌醇降低[14],這有助于鑒別AT/RT與髓母細(xì)胞瘤。此外,AT/RT還應(yīng)與幕下原始神經(jīng)外胚層腫瘤、室管膜瘤、畸胎瘤、脈絡(luò)膜叢腫瘤、毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤和嬰兒神經(jīng)節(jié)瘤等相鑒別,當(dāng)影像學(xué)顯示腫瘤偏離中線和存在的偏心囊腫、鈣化和內(nèi)部出血時(shí)可考慮AT/RT可能[10]。

AT/RT的病理診斷包括對(duì)橫紋肌細(xì)胞的識(shí)別和INI1基因的失活[17]。AT/RT腫瘤部分或全部為橫紋肌樣細(xì)胞,典型的橫紋肌樣細(xì)胞呈中等大小、圓形或多邊形,胞質(zhì)豐富,核偏位,核仁明顯,核分裂豐富,部分可見一粉染致密“包涵體”樣物,可有小的橫紋肌樣細(xì)胞和或多核變異橫紋肌樣細(xì)胞,橫紋肌樣細(xì)胞是診斷AT/RT主要標(biāo)志,但僅有少數(shù)病例主要有典型的橫紋肌樣細(xì)胞組成。在組織病理學(xué)上通常很難識(shí)別[18]。AT/RT具有多種免疫組化特征,腫瘤組織Vimentin、EMA、CKpan、GFAP、SMA、NF、CK、Syn等陽性,而生殖細(xì)胞標(biāo)志物PLAP、CD117呈陰性反應(yīng),有助于與原始神經(jīng)外胚層腫瘤相互鑒別。AT/RTs是高度增殖的腫瘤,顯示高的MIB-1標(biāo)記。大多數(shù)AT/RTs SMARCB1/INI1丟失,部分顯示SMARCA4/BRG1丟失。INI1是SMARCB1的基因產(chǎn)物,是一種在所有正常組織和大多數(shù)腫瘤中都存在的結(jié)構(gòu)性表達(dá)蛋白[19]。在AT/RTs中,由于SMARCB1基因位點(diǎn)在22q11.2基因上的缺失或突變,該蛋白的表達(dá)缺失[10]。最近被描述為篩狀神經(jīng)上皮腫瘤的胚胎腫瘤的子集,也顯示了沒有橫波狀形態(tài)學(xué)證據(jù)的INI1表達(dá)的缺失—這組腫瘤現(xiàn)在被認(rèn)為是AT/RT的上皮樣變異體。具有組織學(xué)特征的腫瘤典型的AT/RT顯示保留INI1表達(dá)。這些AT/RTs顯示BRG1的核表達(dá)丟失,這是由于SMARCA4基因的突變和失活,與較差的預(yù)后相關(guān)。因此,這些標(biāo)志物的丟失對(duì)于建立AT/RT的診斷至關(guān)重要。

盡管目前AT/RT沒有較為統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,但本病治療仍應(yīng)采取手術(shù)切除加術(shù)后輔助放化療等綜合性治療為主,且手術(shù)全切可改善患者中位生存期,手術(shù)可解除因占位效應(yīng)引起的顱內(nèi)壓增高甚至腦疝危象等嚴(yán)重后果,同時(shí)可明確病變性質(zhì)。放射治療也是AT/RT重要的輔助手段,但其最佳劑量和體積以及初始放射治療的時(shí)間尚不清楚。文獻(xiàn)報(bào)道稱高劑量的放療能改善患者的總生存期及無進(jìn)展生存期[20]。與之不同的是Roehrig等[21]發(fā)現(xiàn)高劑量與低劑量放療對(duì)患者的預(yù)后影響差別不大。也有文獻(xiàn)指出在AT/RT診斷后2個(gè)月內(nèi),采取早期放療也可顯著改善3歲以上患兒的無進(jìn)展生存期,亦可降低病死率[22]。目前多一般選用低劑量放射對(duì)AT/RT治療,以獲取最大獲益及最小副作用[21],但對(duì)于<3歲患兒一般應(yīng)避免[23]。此外,化療也常被用于AT/RT的輔助治療,歐洲橫紋肌樣瘤注冊方案[24]。AT/RT化療藥物的選擇為ICE方案、VCD方案或兩種方案藥物的選擇性混合。部分病例采用鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤,以避免腫瘤復(fù)發(fā)或腦脊液擴(kuò)散。Slavc等[25]對(duì)9例AT/RT患者實(shí)施強(qiáng)化多模式方案(包括3個(gè)9周的劑量密集方案,包括阿霉素、環(huán)磷酰胺、長春新堿、異環(huán)磷酰胺、順鉑、依托泊苷和甲氨蝶呤)治療,并輔以鞘內(nèi)治療和局部放療,取得了100%的總生存率,僅有2例復(fù)發(fā)的極好效果。有研究者聯(lián)合干細(xì)胞移植技術(shù)也取得了一定的療效[26-27]。本研究中,對(duì)2例年齡大于3歲的患者實(shí)施輔助放療,但其腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間與未放療患者差異并不明顯。本研究中化療方案為文獻(xiàn)推薦的部分藥物組合包括福莫司汀、長春新堿、順鉑,環(huán)磷酰胺等并輔以甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射,腫瘤進(jìn)展仍未得到有效控制,其中1例在術(shù)后第4個(gè)月出現(xiàn)遠(yuǎn)處肺部轉(zhuǎn)移,另一例在經(jīng)歷2次腫瘤復(fù)發(fā)后于術(shù)后第13個(gè)而死亡,未能得到所有患者的最終隨訪結(jié)果,亦無法獲得其明確的總生存期。但該腫瘤的高度復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移(100%)預(yù)示著其嚴(yán)重的不良預(yù)后。

4 結(jié)論

AT/RT為顱內(nèi)罕見的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤,兒童多見,腫瘤多位于幕下,臨床與影像學(xué)表現(xiàn)無明顯特異性,術(shù)前極易誤診,治療仍以手術(shù)切除為首選治療方案,術(shù)后聯(lián)合低劑量放療可有效改善患者總生存期及無進(jìn)展生存期,此外,多種化療藥物的聯(lián)合使用、鞘內(nèi)注射化療藥物及干細(xì)胞移植等均可不同程度改變患者預(yù)后并可適當(dāng)有效避免腫瘤復(fù)發(fā)或腦脊液擴(kuò)散。由于該病罕見病例相對(duì)較少,其標(biāo)準(zhǔn)診療方案仍待進(jìn)一步考究。