石朝陽,丁顯飛,羅永剛,韓冰,張曉娟

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 綜合ICU,河南省重癥醫(yī)學(xué)重點實驗室,鄭州市膿毒癥重點實驗室,河南省重癥醫(yī)學(xué)工程研究中心,河南 鄭州 450052)

血小板在止血和血栓形成中起著關(guān)鍵作用。此外,血小板被激活后,通過產(chǎn)生中性粒細(xì)胞外陷阱來捕獲細(xì)菌,有助于宿主防御感染。炎癥部位的血小板活化損害微循環(huán)流動,引起輕微的凝血障礙甚至嚴(yán)重的彌散性血管內(nèi)凝血,并參與多器官功能障礙綜合征的發(fā)展[1]。在膿毒癥患者中經(jīng)常觀察到循環(huán)血小板數(shù)量的減少,這是病死率的有力預(yù)測因素。先前有研究者總結(jié)2021年膿毒癥指南中支持建議的低質(zhì)量證據(jù),為膿毒癥患者提供精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的適應(yīng)證尚不能得到強(qiáng)有力的證據(jù)支持[2]。而抗血小板藥物可降低危重癥伴有多器官功能障礙患者的多種生物標(biāo)志物的表達(dá),包括C反應(yīng)蛋白、可溶性CD62P和CD54、促炎因子和血小板-白細(xì)胞偶聯(lián)物[3]。有研究報道,相對于安慰劑組,吸入脂多糖前采用抗血小板藥物治療可減少志愿者機(jī)體內(nèi)促炎因子的表達(dá)[4]。此外,越來越多的臨床研究表明,抗血小板治療可改善膿毒癥患者的預(yù)后,如降低院內(nèi)病死率、重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit,ICU)病死率、呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome,ARDS)的發(fā)病率以及膿毒癥的發(fā)病率等。本文研究阿司匹林治療對膿毒癥患者臨床結(jié)果的影響。

1 對象與方法

1.1 選取標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn):明確診斷為膿毒癥或者膿毒性休克,患者年齡>18歲;干預(yù)措施為阿司匹林,對照組為未使用阿司匹林或使用安慰劑;可從文獻(xiàn)中提取或計算出病死率或者器官功能衰竭的發(fā)生率等結(jié)局指標(biāo)的OR值及其95% CI等數(shù)據(jù);主要結(jié)局指標(biāo)為患者病死率;其研究類型主要為臨床隨機(jī)對照試驗、隊列研究及病例對照等觀察性研究。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):綜述、薈萃分析等二次研究;未明確表示使用藥物為阿司匹林的文章;研究對象為未明確診斷為膿毒癥的危重患者的研究;不能提取數(shù)據(jù)或者數(shù)據(jù)不完整的文章;非英文發(fā)表的文章和不能獲取全文的文章。

1.2 文獻(xiàn)檢索

系統(tǒng)性檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫,檢索時間為建庫起至2023年4月7日。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式,檢索語言為英文。對以下幾個關(guān)鍵詞“aspirin”“acetylsalicylic acid”“critically ill patient”“sepsis” 以主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。

1.3 文獻(xiàn)篩選

由2名研究者按照預(yù)先設(shè)計好的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)在所檢索出來的文獻(xiàn)中獨立篩選文獻(xiàn),對檢索出的文章題目和摘要進(jìn)行人工篩選和評價,排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)。若無摘要或根據(jù)題目和摘要不能進(jìn)行判斷,則全文閱讀進(jìn)行核查。篩選完畢后2名研究者進(jìn)行交叉核實,有不同意見或難以抉擇時,由第三方?jīng)Q定該文獻(xiàn)是否采用。如有需要,會通過郵件等方式聯(lián)系原始作者從而獲取文章中尚未確定的與研究有關(guān)的重要資料。

1.4 數(shù)據(jù)提取

按照事先設(shè)計好的信息提取表對篩選所得的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取并核對,出現(xiàn)問題或者分歧及時進(jìn)行小組討論以及尋找第三方幫助。提取信息:文章的第一作者、發(fā)表年份、題目以及研究對象、干預(yù)措施、研究類型、給藥方式、給藥劑量、患者的結(jié)局指標(biāo)、患者的一般特征、文章質(zhì)量評價指標(biāo)等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

本文所提取的數(shù)據(jù)通過Stata 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。膿毒癥患者的病死率和器官功能衰竭等結(jié)局指標(biāo)均為二分類變量,使用OR值及其95% CI進(jìn)行計算。使用χ2檢驗和I2檢驗作為異質(zhì)性檢驗的方法,檢驗標(biāo)準(zhǔn)為α<0.1。當(dāng)P<0.100或I2>50%,說明存在異質(zhì)性,當(dāng)P>0.100或I2<50%,說明不存在異質(zhì)性。若不存在異質(zhì)性,可以選擇使用固定效應(yīng)模型來進(jìn)行薈萃分析;如果存在異質(zhì)性,首先可以使用亞組分析或者薈萃回歸分析來分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因,亞組分析達(dá)到同質(zhì)后再使用固定效應(yīng)模型來分析,如果最后仍然存在異質(zhì)性,則需要采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。本篇文章的數(shù)據(jù)主要由森林圖、漏斗圖、Egger回歸線直觀展示出來。本篇文章的發(fā)表偏倚通過漏斗圖直觀顯示。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般特征

通過篩選最終收錄14篇研究文獻(xiàn)。初步檢索文獻(xiàn)7 393篇,其中PubMed檢索到2 606篇,Embase檢索到4 666篇,The Cochrane Library檢索到121篇。通過閱讀標(biāo)題和摘要排除不相關(guān)研究和重復(fù)研究后剩余76篇文獻(xiàn),進(jìn)一步閱讀全文排除未涉及阿司匹林或膿毒癥、未給出可提取或計算的數(shù)據(jù)等的文獻(xiàn),最終納入14篇文章。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

最終納入14項研究文獻(xiàn)[3,5-17],其中9項為觀察性研究[5-7,9-10,13,15-17],3項為隨機(jī)對照研究[3,8,14],2項為前瞻性研究[11-12],14篇文章包括患者148 002名。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(the Newcastle Ottawa scale,NOS)量表對納入的14項研究進(jìn)行質(zhì)量評估,NOS量表共包括3個類別8個條目,在“選擇”與“暴露”類別中,某項研究的1個質(zhì)量條目最多給 1分,對于“可比性”類別,最多給2分。本文納入的隊列研究評分均≥7分,全部屬于高質(zhì)量文獻(xiàn)。

2.4 主要結(jié)局指標(biāo)

本薈萃分析結(jié)果顯示,與未使用阿司匹林患者相比,服用阿司匹林的膿毒癥患者30 d病死率(OR=0.44,95% CI:0.26～0.73,P=0.02)(見圖2)、ICU病死率 (OR=0.60,95% CI:0.47～0.77,P<0.001)(見圖3)和院內(nèi)病死率(OR=0.75,95% CI:0.61～0.94,P=0.012)降低(見圖4)。

圖2 阿司匹林治療膿毒癥患者30 d病死率的森林圖

圖3 阿司匹林治療膿毒癥患者ICU病死率的森林圖

圖4 阿司匹林治療膿毒癥患者院內(nèi)病死率的森林圖

2.5 次要結(jié)局指標(biāo)

有4項研究[5,10,12,17]的結(jié)局指標(biāo)與器官衰竭的發(fā)生率有關(guān),包括ARDS和急性腎衰的發(fā)生。薈萃分析結(jié)果顯示,阿司匹林治療并不能改善膿毒癥患者的器官衰竭的發(fā)生率(OR=0.75,95%CI:0.42～1.31;P=0.308)(見圖5)。此外,2篇研究[10,12]顯示阿司匹林不能降低膿毒癥患者90 d病死率(OR=0.54,95%CI:0.19～1.60,P=0.267)(見圖6)。

圖5 阿司匹林治療膿毒癥患者器官衰竭發(fā)生率的森林圖

圖6 阿司匹林治療膿毒癥患者90 d病死率的森林圖

2.6 敏感性分析

納入的14項研究主要是質(zhì)量評估評分較高的隊列研究,異質(zhì)性檢驗后I2>50%,使用隨機(jī)效應(yīng)模型來進(jìn)行薈萃分析。逐個剔除1篇文獻(xiàn)后將剩余的幾篇文獻(xiàn)繼續(xù)進(jìn)行敏感性分析并合并效應(yīng)量,發(fā)現(xiàn)所有效應(yīng)量依舊包含在總的95% CI效應(yīng)量里,說明結(jié)果的穩(wěn)定性比較好。數(shù)據(jù)結(jié)果:30 d病死率(圖7)、ICU病死率(圖8)、院內(nèi)病死率(圖9)。

圖7 阿司匹林對膿毒癥患者30 d病死率影響的

圖8 阿司匹林對膿毒癥患者ICU病死率影響的

圖9 阿司匹林對膿毒癥患者院內(nèi)病死率影響的

2.7 發(fā)表偏倚

采用Stata 12.0軟件對從納入的14項研究中提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行繪制漏斗圖和Egger回歸分析。對文章數(shù)量<5的數(shù)據(jù)分析未進(jìn)行漏斗圖和Egger回歸分析。漏斗圖與Egger回歸分析只包括了30 d病死率、ICU病死率、院內(nèi)病死率。漏斗圖中圖形呈一個倒置的漏斗,可以直觀地表示是否存在發(fā)表偏倚,對稱性較好,說明偏倚較小。其結(jié)果顯示,30 d病死率(圖10)、ICU病死率(圖11)、院內(nèi)病死率(圖12)均不存在發(fā)表偏倚。30 d病死率(P=0.043)(圖13)、ICU病死率(P=0.734)(圖14)、院內(nèi)病死率(P=0.208)(圖15)的發(fā)表偏倚結(jié)果分別如圖所示。

圖10 阿司匹林治療膿毒癥患者30 d病死率的漏斗圖

圖11 阿司匹林治療膿毒癥患者ICU病死率的漏斗圖

圖12 阿司匹林治療膿毒癥患者院內(nèi)病死率的漏斗圖

圖13 評估阿司匹林治療膿毒癥患者30 d病死率的發(fā)表偏移

圖14 評估阿司匹林治療膿毒癥患者ICU病死率的發(fā)表偏移

圖15 評估阿司匹林治療膿毒癥患者院內(nèi)病死率的發(fā)表偏移

3 討論

本篇文章總結(jié)分析了14項阿司匹林對膿毒癥療效的高質(zhì)量研究,結(jié)果顯示,阿司匹林可降低膿毒癥患者的30 d病死率、ICU病死率和院內(nèi)病死率,但并不能改善膿毒癥患者器官功能衰竭的發(fā)生率和90 d病死率。

Wiewel等[12]的觀察性研究報道了阿司匹林等抗血小板藥物對膿毒癥患者并無改善作用,其結(jié)論與大多文章結(jié)論完全相反。阿司匹林通過抗血小板作用抑制嚴(yán)重的炎癥反應(yīng),從而降低膿毒癥對機(jī)體的損害。已有文章對阿司匹林降低膿毒癥患者的病死率進(jìn)行了薈萃分析,結(jié)果顯示,早期應(yīng)用阿司匹林預(yù)防并不能降低膿毒癥患者院內(nèi)病死率,但晚期應(yīng)用阿司匹林可能與膿毒癥患者病死率降低有關(guān)[18]。 本研究表明阿司匹林對預(yù)防膿毒癥器官衰竭方面可能有一定的效果,但其結(jié)果顯示無統(tǒng)計學(xué)意義。有研究結(jié)果顯示,小劑量阿司匹林可預(yù)防心腦血管或周圍血管疾病患者發(fā)生器官衰竭,其潛在機(jī)制可能是阿司匹林通過抗血小板作用抑制嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。Leijet等[19]的隨機(jī)對照研究結(jié)果表明,低劑量阿司匹林治療而非預(yù)防可增加人體對內(nèi)毒素的耐受性。此外,在觀察性研究中,院前服用阿司匹林作為抗炎藥、抗血小板藥和抗血栓藥物的患者可能本身身體狀況不如對照組,器官功能不如對照組,全身感染診斷為膿毒癥后發(fā)生器官衰竭的概率可能會有偏差。

本研究的優(yōu)點是,阿司匹林可降低膿毒癥患者的30 d病死率、ICU病死率和院內(nèi)病死率,但無法改善膿毒癥患者器官衰竭的發(fā)生率和90 d病死率,這一結(jié)論有可能為臨床阿司匹林治療膿毒癥提供理論依據(jù)。首先,本薈萃分析納入的14項研究包含隨機(jī)對照試驗和隊列研究,分析評估阿司匹林對膿毒癥預(yù)后和病死率的影響,為以后的臨床研究提供參考。其次,納入的14項研究每一篇的樣本量都非常大,所得結(jié)果可信度高。最后,通過篩選出大量包含膿毒癥、阿司匹林、重癥患者等關(guān)鍵詞的文獻(xiàn),并從中逐步刪減篩選,最終納入了符合標(biāo)準(zhǔn)的14項研究,所得到的結(jié)果更加客觀、精確。最后,敏感性分析表示數(shù)據(jù)結(jié)果的穩(wěn)定性較好。

本研究仍存在局限之處。膿毒癥的發(fā)展影響因素多,難以完全排除阿司匹林以外的影響因素,排除了研究對象為非膿毒癥的重癥患者如社區(qū)獲得性肺炎、創(chuàng)傷性休克、急性腎衰等的文獻(xiàn),篩選出與阿司匹林對膿毒癥患者的影響相關(guān)的文章,且14項研究所報道的主要終點不盡相同,所以部分結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)較少,無法進(jìn)行Egger回歸和漏斗圖等的操作分析,無法統(tǒng)一進(jìn)行薈萃分析來評估相關(guān)結(jié)果。部分文獻(xiàn)并不單一研究阿司匹林對膿毒癥病死率的影響,有部分文章是聯(lián)合用藥,需要去除其他藥物因素后與對照組進(jìn)行對比,其結(jié)果有局限性。最后,原始研究中兩組患者是否合并有基礎(chǔ)疾病,如冠心病等,疾病嚴(yán)重程度是否相似、具有可比性,這可能會導(dǎo)致在綜合評價阿司匹林對膿毒癥患者的影響時產(chǎn)生一定的偏差。因此,需要進(jìn)一步的臨床研究來進(jìn)行更加精確的分析。

4 結(jié)論

本研究表明,阿司匹林可改善膿毒癥患者的病死率,尤其是30 d病死率、ICU病死率和院內(nèi)病死率,但無法改善膿毒癥患者器官衰竭的發(fā)生率和90 d病死率。本薈萃分析納入的研究多為觀察性研究,該結(jié)論還需開展多樣本、大規(guī)模的臨床試驗進(jìn)一步驗證阿司匹林對膿毒癥患者的療效。