吳靜靜，張亞婷，張林，尹喜，宋娟，王成偉

0 引言

頸動脈狹窄是一種動脈狹窄閉塞的疾病，通常由動脈粥樣硬化引起[1]。頸動脈狹窄的臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度存在顯著差異，導(dǎo)致頸動脈狹窄的動脈粥樣斑塊可以穩(wěn)定無癥狀；也可以成為大腦栓塞的源頭，導(dǎo)致缺血事件，它是8%～15%缺血性卒中（癥狀性頸動脈狹窄）的潛在原因[2]。頸動脈狹窄評估和管理的最重要方面是評估發(fā)生缺血性事件的風(fēng)險，不同階段采取不同的治療原則，在急性期，神經(jīng)保護是主要治療方法[3]；減少腦缺血再灌注損傷也至關(guān)重要。在亞急性和慢性階段，功能恢復(fù)成為首要目標(biāo)[4]。因此需要確定所提出的治療方案帶來的益處以及潛在并發(fā)癥的風(fēng)險[5]，即要判斷患者神經(jīng)功能預(yù)后。而單純依靠狹窄程度進(jìn)行判斷并不能滿足臨床個體化治療方案制訂的需要，盡管眾所周知，狹窄程度是預(yù)測同側(cè)腦血管事件風(fēng)險的最重要的標(biāo)志物。但目前隨著深入研究，發(fā)現(xiàn)僅僅關(guān)注狹窄程度并不足以決定在一些頸動脈粥樣硬化患者中選擇哪種治療方案是最好的，而關(guān)注動脈粥樣硬化斑塊的成分可能會有所幫助[6-7]。高分辨磁共振血管壁成像（high-resolution magnetic resonance vessel wall imaging,HR-VWI）具有分辨率高、可視化血管壁結(jié)構(gòu)、非侵入性等優(yōu)點，被認(rèn)為是一種可靠的評估斑塊成分的方法[8-11]。已有多項研究[12-14]應(yīng)用HR-VWI探究何種斑塊成分是預(yù)測卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險的標(biāo)記物，但是對于卒中未復(fù)發(fā)患者為何短期內(nèi)出現(xiàn)不同的神經(jīng)功能預(yù)后，這種情況是否與卒中發(fā)生時的斑塊成分有關(guān)的研究卻少見報道，如果二者具有相關(guān)性，那么在選擇治療方法前通過分析斑塊成分對患者的預(yù)后做出評價，將有利于臨床制訂個性化治療策略。因此，本研究使用HR-VWI檢查探究首次發(fā)生缺血性卒中患者的癥狀性頸動脈粥樣硬化斑塊構(gòu)成與卒中二級預(yù)防3個月后mRS評分的相關(guān)性，并結(jié)合3個月后的斑塊構(gòu)成進(jìn)行驗證，以明確斑塊內(nèi)何種成分從癥狀初期至卒中二級預(yù)防3個月均與改良Rankin 量表（modified Rankin Scale, mRS）評分具有相關(guān)性，為此類患者的預(yù)后評價提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

2022 年11 月至2023 年6 月，在石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院連續(xù)招募首次出現(xiàn)缺血性卒中癥狀并1周內(nèi)通過磁共振血管成像（magnetic resonance angiography,MRA）確定在癥狀側(cè)存在頸動脈粥樣硬化斑塊的患者。缺血性卒中癥狀定義為突然出現(xiàn)的神經(jīng)功能缺陷，持續(xù)超過24小時，除了血管起因外沒有明顯原因，并且在CT/MR圖像上沒有腦內(nèi)出血征象。并根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，以盡可能確保頸動脈動脈粥樣硬化作為真正的缺血事件主要誘因。

將招募的患者按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)加入本研究。本研究遵守《赫爾辛基宣言》，經(jīng)石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，批準(zhǔn)文號：KJ2023-031-01，全體受試者均簽署了知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）45歲≤年齡≤80歲；（2）首次發(fā)生缺血性卒中；（3）有明顯的癥狀側(cè)；（4）入院時美國國立衛(wèi)生研究院中風(fēng)量表（National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS）評 分[15]＞0 且＜15；（5）入 院1 周 內(nèi) 行HR-VWI檢查；（6）癥狀側(cè)的頸內(nèi)動脈狹窄程度≥50%。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非腦缺血性卒中疾病，包括顱內(nèi)出血（顱內(nèi)實質(zhì)性出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、硬腦膜下血腫或硬腦膜外血腫）、腫瘤、感染等；（2）疑似心源性栓塞或先前有先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、房顫等病史；（3）疑似非動脈粥樣硬化性血管病變（如血管炎、動脈夾層或腦動脈閉塞癥）；（4）頸動脈支架置入術(shù)史或頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)史；（5）將進(jìn)行緊急溶栓或介入治療；（6）經(jīng)MRA 確認(rèn)同側(cè)顱內(nèi)頸動脈或大腦中動脈存在嚴(yán)重狹窄或閉塞現(xiàn)象；（7）由于失語或癱瘓而無法說話或書寫等；（8）已知的神經(jīng)系統(tǒng)疾病或嚴(yán)重的慢性疾病。

根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)招募患者，記錄患者出院時的NIHSS評分，將NIHSS評分＞0且≤20的患者入組并進(jìn)行3個月的隨訪，每2 周電話隨訪并記錄：（1）是否遵醫(yī)囑規(guī)律進(jìn)行缺血性卒中二級預(yù)防；（2）是否出現(xiàn)新/復(fù)發(fā)急、慢性病或/和需要進(jìn)行新的治療。將其中遵循醫(yī)囑規(guī)律進(jìn)行缺血性卒中二級預(yù)防且未再次出現(xiàn)新/復(fù)發(fā)急、慢性病的患者在隨訪滿3 個月時由神經(jīng)科專家對其進(jìn)行mRS評分。

根據(jù)mRS 評分將入組患者分為不良預(yù)后組（mRS≥2）和良好預(yù)后組（mRS＜2）。圖1 為入組患者的流程圖。

圖1 患者入組流程圖。Fig.1 Patient inclusion flowchart.

1.2 臨床特征

收集患者的以下臨床資料：年齡、性別、吸煙史、糖尿病、高血脂、高血壓、入院和出院時的NIHSS 評分以及卒中二級預(yù)防進(jìn)行3個月時的mRS評分。

1.3 影像學(xué)檢查和圖像分析

使用GE DISCOVER MR750 3.0 T 磁共振儀，頸部線圈，頭先進(jìn)仰臥位，行三維時間飛躍法（3D time of flight, 3D-TOF）成像、雙翻轉(zhuǎn)脈沖（double inversion recovery, DIR）T1WI、快速自旋回波（fast spin echo,FSE）T2WI、FSE T1WI。3D TOF MRA 序列參數(shù)：TR 23 ms，TE 3.5 ms，F(xiàn)A 25°；FSE T1WI 序列參數(shù)：TR 800 ms，TE 7.5 ms，F(xiàn)A 90°；FSE T2WI 序列參數(shù)：TR 3 000 ms，TE 57 ms，F(xiàn)A 90°。以上序列FOV 均為160 mm×160 mm，層厚均為1 mm。MR 掃描中心定位于癥狀側(cè)頸動脈分叉處。

由兩名具有相關(guān)操作經(jīng)驗的高年資醫(yī)師共同操作，使用MRI-plaque View（VP Diagnostic, Seattle,WA, USA）軟件對MR 圖像進(jìn)行分析。采用4 分量表對所有圖像的圖像質(zhì)量（image quality, IQ）進(jìn)行評估，分類如下：IQ=1，質(zhì)量差（血管壁、管腔邊緣和斑塊成分無法識別）；IQ=2，足夠的質(zhì)量（血管壁邊界可以識別，但成分子結(jié)構(gòu)不能確定）；IQ=3，質(zhì)量好；IQ=4，高質(zhì)量圖像。本研究中所有圖像IQ≥3分。本研究中斑塊成分（斑塊內(nèi)出血、鈣化、鈣化體積、脂質(zhì)核體積、疏松基質(zhì)體積）數(shù)據(jù)均由MRI-plaque View軟件測量[16]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 25.0 統(tǒng)計分析軟件（IBM Corporation,New York, USA）對臨床特征及影像學(xué)資料進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。連續(xù)變量表示為均值±標(biāo)準(zhǔn)差，分類變量以數(shù)值或百分比表示，組間比較連續(xù)變量采用獨立樣本t檢驗；分類變量比較采用卡方檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征比較

不良預(yù)后組和良好預(yù)后組臨床特征比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 不良預(yù)后組與良好預(yù)后組間臨床特征比較Tab.1 Comparison of Clinical Features between Poor Prognosis Group and Good Prognosis Group

2.2 斑塊成分比較

2.2.1 癥狀初期斑塊成分比較

不良預(yù)后組與良好預(yù)后組中存在斑塊內(nèi)出血的比例分別為38.5%和11.1%（P＜0.05）。兩組間斑塊內(nèi)鈣化比例（43.6% vs.77.8%）和鈣化體積[（6.151±22.407） mm3vs.（23.401±36.428） mm3]差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組間脂質(zhì)核體積[（174.539±157.752）mm3vs.（200.755±205.151） mm3]、疏 松 基 質(zhì) 體 積[（210.998±163.014） mm3vs.（214.230±192.579） mm3]差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（圖2，表2）。

表2 不良預(yù)后組與良好預(yù)后組間斑塊成分比較Tab.2 Comparison of plaque composition between the poor prognosis group and the good prognosis group

圖2 男，63歲，因出現(xiàn)肢體麻木癥狀就診。2A：磁共振血管成像顯示左側(cè)頸內(nèi)動脈斑塊；2B：T2WI顯示頸內(nèi)動脈斑塊以輕度高信號為主，伴少量低信號影，斑塊表面不規(guī)則；2C：使用MRI-plaque View軟件分析斑塊成分。圖3 圖2 同一患者3 個月后復(fù)查。3A：磁共振血管成像顯示左側(cè)頸內(nèi)動脈斑塊；3B：T2WI顯示頸內(nèi)動脈斑塊以等高信號為主，伴少量低信號影，斑塊表面大致規(guī)則；3C：使用MRIplaque View軟件分析斑塊成分。Fig.2 Male, 63 years old, presented with symptoms of numbness in the limbs.2A: Magnetic resonance angiography shows plaques in the left internal carotid artery; 2B: T2WI shows that the carotid artery plaque is mainly mild high signal,accompanied by a small amount of low signal shadows, and the plaque surface is irregular; 2C: Use MRI plaque View software to analyze plaque components.Fig.3 Three months later, a follow-up examination in the same patient as Figure 2.3A: Magnetic resonance angiography shows a plaque in the left internal carotid artery; 3B: T2WI shows that the carotid artery plaque is mainly of equal high signal intensity with a small amount of low signal shadow, and the surface of the plaque is roughly regular; 3C: Use MRI plaque View software to analyze plaque components.

2.2.2 二級預(yù)防3個月斑塊成分比較

二級預(yù)防3個月，不良預(yù)后組與良好預(yù)后組中斑塊內(nèi)出血的比例為5.1%和0.0%（P＞0.05）。兩組的斑塊內(nèi)均存在鈣化。兩組間鈣化體積[（24.603±23.018）mm3vs.（48.376±40.726） mm3]差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組間脂質(zhì)核體積[（57.083±33.261） mm3vs.（51.871±32.569） mm3]、疏松基質(zhì)體積[（32.743±23.420）mm3vs.（36.916±23.269） mm3]差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（圖3，表3）。

表3 不良預(yù)后組與良好預(yù)后組間斑塊成分比較Tab.3 Comparison of plaque composition between the poor prognosis group and the good prognosis group

3 討論

目前各種評分系統(tǒng)已被用于評估腦卒中的預(yù)后[17]，其中mRS 評分最常用，其在臨床治療和研究中具有重要的作用[18-19]，根據(jù)相關(guān)共識，mRS 評分等于2 分的患者部分功能喪失但能獨立生活1 周以上[20]，因此本研究將mRS 評分等于2 作為判斷患者預(yù)后評分的分界。本研究采用HR-VWI 分析缺血性卒中發(fā)生時的癥狀性頸動脈粥樣硬化斑塊構(gòu)成與規(guī)律進(jìn)行卒中二級預(yù)防3 個月的mRS 評分的相關(guān)性。研究結(jié)果表明部分斑塊成分在癥狀出現(xiàn)時與卒中二級預(yù)防3個月后mRS評分均具有相關(guān)性。

3.1 斑塊內(nèi)出血與二級預(yù)防3 個月后mRS 評分的關(guān)系

研究發(fā)現(xiàn)卒中二級預(yù)防3 個月后mRS 評分高（mRS≥2）的患者，癥狀初期存在斑塊內(nèi)出血的比例較高，考慮斑塊內(nèi)出血可能是影響短期腦卒中預(yù)后的因素，但3個月后的斑塊構(gòu)成中，僅不良預(yù)后組內(nèi)存在斑塊內(nèi)出血。說明癥狀出現(xiàn)時的斑塊內(nèi)出血經(jīng)過規(guī)律治療后并不一定是影響患者短期腦卒中預(yù)后的因素。

針對這一結(jié)果，研究者考慮如下可能：（1）癥狀初期有斑塊內(nèi)出血是間接影響腦卒中預(yù)后結(jié)果的因素。ZHAO 等[21]的研究認(rèn)為在持續(xù)治療下，與不含斑塊內(nèi)出血的斑塊相比，含有斑塊內(nèi)出血的斑塊的脂質(zhì)含量增加更大。這可能說明斑塊內(nèi)出血通過轉(zhuǎn)化為其他斑塊成分，比如脂質(zhì)，從而間接影響腦卒中預(yù)后，但在本研究中脂質(zhì)核體積和疏松基質(zhì)體積均有減少，同時研究[22]發(fā)現(xiàn)他汀類藥物通過增加血管成熟度從而減少斑塊內(nèi)出血，這可以解釋3個月后的檢查中斑塊內(nèi)出血明顯減少，但是仍無法證實斑塊內(nèi)出血與腦卒中預(yù)后的相關(guān)性。（2）癥狀初期斑塊內(nèi)出血導(dǎo)致的炎癥影響了腦卒中預(yù)后結(jié)果。根據(jù)既往研究[23-25]可知斑塊內(nèi)出血與新生血管通透性增加有關(guān)，通過紅細(xì)胞膜和血紅蛋白降解產(chǎn)物的積累，沉積游離膽固醇、浸潤巨噬細(xì)胞和擴大壞死核心，導(dǎo)致炎癥發(fā)生，影響斑塊穩(wěn)定性，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。因此不良預(yù)后組癥狀初期有較高比例的斑塊內(nèi)出血，而3個月后兩組間斑塊內(nèi)出血比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

目前很少有關(guān)于斑塊內(nèi)出血與神經(jīng)功能損害之間關(guān)系的研究，一項研究[26]認(rèn)為入院時的NHISS 評分顯示存在斑塊內(nèi)出血的患者的神經(jīng)損傷可能比無斑塊內(nèi)出血的患者的神經(jīng)損傷少。但是也沒有闡明出現(xiàn)這一結(jié)果的機制。因此斑塊內(nèi)出血與腦卒中預(yù)后的關(guān)系仍將是一個有價值的研究方向。

3.2 斑塊內(nèi)鈣化與二級預(yù)防3 個月后mRS 評分的關(guān)系

本研究發(fā)現(xiàn)，卒中二級預(yù)防3個月后mRS評分低（mRS＜2）的患者，癥狀初期斑塊內(nèi)存在鈣化比例較高，且鈣化體積更大；二級預(yù)防3個月后的HR-VWI顯示所有患者斑塊內(nèi)均可見鈣化，良好預(yù)后組中鈣化體積更大。說明斑塊內(nèi)存在鈣化并鈣化體積越大，短期治療后的mRS評分越低，腦卒中預(yù)后越好。頸動脈斑塊中大鈣化和微鈣化形成可能存在不同機制，大鈣化被認(rèn)為是大量微鈣化堆積形成。通過SHI 等[28]和LEE等[29]的研究，斑塊內(nèi)微鈣化是斑塊不穩(wěn)定的潛在來源，其病理過程為血管內(nèi)膜內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致低密度脂蛋白顆粒沉積在動脈內(nèi)膜層。同時低密度脂蛋白可導(dǎo)致動脈壁內(nèi)的炎癥反應(yīng)，如果急性炎癥持續(xù)下去，可能會對腦組織造成損害，導(dǎo)致神經(jīng)功能和腦水腫的惡化[30]，并會產(chǎn)生不穩(wěn)定斑塊[29,31]。如果炎癥最終消退，會形成一個大鈣化和穩(wěn)定的斑塊。這與本研究中良好預(yù)后組患者擁有更大的鈣化體積的結(jié)果相符。同時一項臨床研究[27]也表明，他汀類藥物會增加動脈粥樣硬化斑塊的鈣化體積。但斑塊內(nèi)鈣化的作用也存在爭議[32]，關(guān)于鈣化在腦血管事件之間的作用存在矛盾結(jié)論，一些研究[33]認(rèn)為鈣化與腦血管事件之間存在正相關(guān)，也有研究[34]表明鈣化在無癥狀斑塊中的存在率更高；并且認(rèn)為這與炎癥刺激具有相關(guān)性。本研究考慮以上結(jié)論爭議是由于斑塊內(nèi)鈣化形態(tài)差異導(dǎo)致斑塊中生物應(yīng)力分布不均勻所致，特別是突入血管腔內(nèi)的鈣化結(jié)節(jié)可能導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞受損并發(fā)生急性血栓[28]；這說明未來進(jìn)一步研究斑塊構(gòu)成與腦卒中預(yù)后相關(guān)性時需要將斑塊內(nèi)鈣化形態(tài)納入考慮。但目前本研究仍可得出結(jié)論，即斑塊內(nèi)鈣化和鈣化體積與腦卒中預(yù)后具有相關(guān)性。

3.3 優(yōu)勢與不足

本研究的優(yōu)勢在于，它是一項前瞻性隊列研究，證實了癥狀初期頸動脈斑塊部分成分與進(jìn)行卒中二級預(yù)防患者的mRS 評分具有相關(guān)性，從而通過早期的HR-VWI檢查分析斑塊成分，有助于臨床判斷腦卒中預(yù)后。然而，這項研究也有一些局限性。首先，它是一項單中心研究，樣本納入數(shù)量相對較少，需要進(jìn)一步進(jìn)行多中心、大樣本研究；其次，隨訪時間較短，繼續(xù)隨訪將更有助于判斷斑塊構(gòu)成在腦卒中預(yù)后中的作用。

4 結(jié)論

綜上所述，癥狀性頸動脈粥樣硬化斑塊中的鈣化及鈣化體積與缺血性卒中患者短期mRS評分具有相關(guān)性；癥狀初期行HR-VWI 檢查可對因頸動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生缺血性卒中患者的評估及預(yù)后評價提供理論依據(jù)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王成偉設(shè)計本研究的方案，對稿件重要的內(nèi)容進(jìn)行了修改，獲得了八師石河子市財政科技計劃項目的基金資助；吳靜靜起草和撰寫稿件，獲取、分析及解釋了本研究的數(shù)據(jù)，獲得了石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院青年基金項目的基金資助；張亞婷、張林、尹喜、宋娟獲取、分析及解釋本研究的數(shù)據(jù)，對稿件重要的內(nèi)容進(jìn)行了修改；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠信。