陳思睿，徐小雯，趙陽(yáng)，肖磊，陳振宇，廖海

0 引言

經(jīng)前期焦慮障礙（premenstrual dysphoric disorder,PMDD）是女性獨(dú)特的情感障礙性疾病，發(fā)病率約占育齡期女性的3%～8%，其特征是在黃體晚期出現(xiàn)周期性情感、行為及軀體功能障礙，其中以情感功能障礙為主，主要表現(xiàn)為情緒不穩(wěn)定、易怒、抑郁和焦慮等癥狀，常伴有明顯功能受損，其特征性表現(xiàn)為上述癥狀發(fā)生于月經(jīng)周期的黃體晚期且月經(jīng)出現(xiàn)后不久癥狀消失[1-2]。PMDD 在最新的美國(guó)精神障礙診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第五版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-V, DSM-V）中被認(rèn)為是一種與激素相關(guān)的抑郁癥，該疾病嚴(yán)重影響女性的身心健康，重度患者被視為自殺的高危人群[3]。目前PMDD 的病理生理機(jī)制尚不明確，現(xiàn)有研究認(rèn)為PMDD 的發(fā)病與卵巢激素水平的波動(dòng)以及神經(jīng)遞質(zhì)異常等有關(guān)，而卵巢激素對(duì)突觸傳遞的調(diào)節(jié)作用主要影響涉及情感和認(rèn)知功能的大腦回路[4-6]。眾所周知，PMDD 的主要癥狀為情感障礙，參與情感和認(rèn)知功能相關(guān)腦區(qū)的異常是PMDD 發(fā)生的關(guān)鍵因素，因而情感回路障礙可能是PMDD 重要的神經(jīng)病變機(jī)制[7-8]。情感回路主要位于前額葉皮層-邊緣系統(tǒng)-紋狀體-丘腦-基底節(jié)等區(qū)域[9-10]，其中由“前額葉、杏仁核及邊緣系統(tǒng)”構(gòu)成的神經(jīng)回路在PMDD 情感調(diào)節(jié)和傳導(dǎo)中發(fā)揮著重要作用。

腦功能成像是研究腦回路的重要手段，其是一類(lèi)非侵入性的神經(jīng)功能活動(dòng)測(cè)量-成像技術(shù)，主要包括功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging,fMRI）、正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography, PET）和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（single-photon emission computed tomography, SPECT）以及功能性近紅外光譜（functional near-infrared spectroscopy, fNIRS）等技術(shù)。近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的迅速發(fā)展，功能神經(jīng)成像技術(shù)已成為研究PMDD中樞神經(jīng)機(jī)制的重要手段，尤其是fMRI，已廣泛應(yīng)用于女性月經(jīng)周期相關(guān)腦活動(dòng)研究，在PMDD的研究中具有巨大應(yīng)用前景。

因此，本文旨在通過(guò)綜述近年來(lái)PMDD相關(guān)情感腦網(wǎng)絡(luò)功能成像的研究發(fā)展現(xiàn)狀，加深對(duì)卵巢激素作用下神經(jīng)功能異常改變的理解以及對(duì)未來(lái)研究方向進(jìn)行展望，為尋找PMDD的病因機(jī)制提供科學(xué)依據(jù)和支持。本文擬基于腦功能成像技術(shù)對(duì)PMDD 情感功能障礙所涉及的腦區(qū)及其功能連接進(jìn)行系統(tǒng)闡述。

1 前額葉皮層

前額葉皮層（prefrontal cortex, PFC）是額葉的聯(lián)絡(luò)皮質(zhì)區(qū)，接收與之互相連接的丘腦背內(nèi)側(cè)核投射的皮層，位于額葉運(yùn)動(dòng)和前運(yùn)動(dòng)皮層的前面，主要分為眼眶、內(nèi)側(cè)和外側(cè)三個(gè)區(qū)域，在計(jì)劃和執(zhí)行、情緒和行為方面發(fā)揮作用，是最早被發(fā)現(xiàn)與情感障礙激活的相關(guān)區(qū)域之一[11-13]。

研究發(fā)現(xiàn)，背外側(cè)PFC 對(duì)PMDD 中受影響的情感功能最為重要[14-15]。BALLER等[16]首先采用PET結(jié)合fMRI 技術(shù)證實(shí)，PMDD 患者背外側(cè)PFC 激活異常增加的程度與癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，并提出背外側(cè)PFC 功能障礙為PMDD 病理生理學(xué)的關(guān)鍵因素。GINGNELL 等[17]研究發(fā)現(xiàn)PMDD 患者與健康對(duì)照組相比，在黃體期面對(duì)負(fù)面情感刺激時(shí)PFC 的反應(yīng)性顯著增強(qiáng)，且孕酮水平與背外側(cè)PFC 對(duì)積極情感刺激的誘導(dǎo)反應(yīng)呈正相關(guān)關(guān)系。同樣地，一項(xiàng)利用任務(wù)態(tài)fMRI 對(duì)比分析44 例PMDD 患者和42 例健康女性情感刺激前后腦部神經(jīng)活動(dòng)狀況的研究結(jié)果提示，PMDD 患者在誘導(dǎo)情感刺激任務(wù)下的PFC 反應(yīng)性顯著增強(qiáng)[18]。目前，fNIRS 作為腦成像方法應(yīng)用于大腦活動(dòng)狀態(tài)的評(píng)估，有研究借助fNIRS 通過(guò)測(cè)量PFC中氧合血紅蛋白水平的變化，發(fā)現(xiàn)患有經(jīng)前綜合征（premenstrual syndrome, PMS）（一種比PMDD 更溫和的綜合征）女性在黃體期負(fù)面情感的增加與負(fù)責(zé)情感認(rèn)知功能的PFC 的血流量減少有關(guān)[19]。這些研究證實(shí)了PFC 功能異常與PMDD 中情感認(rèn)知功能的紊亂存在一定的相關(guān)性。另外，首次使用18F-2-氟-2 脫氧-D-葡萄糖（fludeoxyglucose, FDG）-PET 測(cè)量PMDD 大腦葡萄糖代謝情況的研究發(fā)現(xiàn)，PFC 和小腦區(qū)域共同參與情感的處理，從卵泡期到黃體晚期患者小腦活動(dòng)升高，并且與情緒惡化呈正相關(guān)。此外，PMDD 患者背外側(cè)PFC 與小腦小葉的活動(dòng)增加，代表調(diào)節(jié)情感功能的大腦-小腦反饋回路共同激活，是影響PMDD嚴(yán)重程度的關(guān)鍵腦回路[20-21]。

2 前扣帶回

扣帶回是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，包含4個(gè)解剖區(qū)域：前扣帶回（anterior cingulate cortex, ACC）、中扣帶回、后扣帶回、扣帶回壓部。不同解剖連接和功能的扣帶回區(qū)域具有不同功能，胼胝體膝部腹側(cè)的ACC皮層與情緒行為的調(diào)節(jié)有關(guān)，且ACC與杏仁核及其他PFC 區(qū)域高度聯(lián)通，構(gòu)成ACC-杏仁核環(huán)路[22-24]。GINGNELL 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，黃體期PMDD 患者ACC 對(duì)社會(huì)刺激的反應(yīng)性減弱，且ACC反應(yīng)性減弱和連通性受損與抑制情感反應(yīng)相關(guān)。全腦分析發(fā)現(xiàn)，PMDD患者在黃體期具有較低的ACC激活，提示情感誘導(dǎo)的扣帶皮層激活受損，并且證實(shí)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor,BDNF）基因型參與了PMDD患者黃體期ACC的情感加工[26]。另外，基于15O-H2O-PET 技術(shù)測(cè)量PMDD 患者靜息局部腦血流量（regional cerebral blood flow,rCBF）的研究發(fā)現(xiàn)，PMDD 患者在暴露于雌二醇和孕酮條件下的膝下ACC靜息rCBF降低，具有顯著的激素相互作用，且單獨(dú)使用亮丙瑞林和黃體酮條件下靜息rCBF的變化與ESC/E (Z)基因表達(dá)具有相關(guān)性，ESC/E (Z)復(fù)合體是一種重要的卵巢類(lèi)固醇激素調(diào)節(jié)基因沉默復(fù)合體，從而提示膝下ACC 可能是參與PMDD情感調(diào)節(jié)的神經(jīng)解剖學(xué)位點(diǎn)[27]。

以上研究發(fā)現(xiàn)表明，黃體期的PMDD 患者出現(xiàn)了情感回路腦區(qū)網(wǎng)絡(luò)的異常改變，其中背外側(cè)PFC和ACC 是PMDD 患者情感功能障礙的重要神經(jīng)位點(diǎn)，提示情感神經(jīng)回路功能異?？赡苁荘MDD 患者情感癥狀或缺乏情感控制的重要病因機(jī)制。然而，目前尚不清楚這些腦區(qū)的功能改變是如何導(dǎo)致神經(jīng)回路水平上的特定情感相關(guān)癥狀出現(xiàn)，其回路功能障礙的病理生理機(jī)制亟待進(jìn)一步研究。

3 杏仁核

杏仁核是大腦邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的重要組成部分，其在情感產(chǎn)生和處理方面有著重要的價(jià)值[28]。杏仁核參與自下而上的情感刺激的檢測(cè)、過(guò)濾、編碼和檢索，也參與情感刺激的感知、記憶、獎(jiǎng)賞功能，并通過(guò)調(diào)節(jié)對(duì)外部情感刺激顯著參與認(rèn)知功能[29-31]。在健康女性中，負(fù)面情感狀態(tài)與杏仁核和腦島的反應(yīng)性增強(qiáng)以及投射到杏仁核的ACC區(qū)域的反應(yīng)性減弱有關(guān)[32-33]。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道，杏仁核和腦橋與其之間連接的改變是焦慮和抑郁等負(fù)面情感狀態(tài)的特征[34-35]。有研究借助SPECT 檢測(cè)重度抑郁癥（major depressive disorder, MDD）腦活動(dòng)代謝，通過(guò)分析與漢密爾頓抑郁量表中癥狀嚴(yán)重程度評(píng)級(jí)之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)抑郁狀態(tài)的嚴(yán)重程度與左側(cè)杏仁核、豆?fàn)詈撕秃ｑR旁回的rCBF 呈負(fù)相關(guān)，焦慮嚴(yán)重程度與右側(cè)前外側(cè)眶額皮質(zhì)的rCBF 呈正相關(guān)，并證實(shí)了MDD綜合征中焦慮和抑郁負(fù)面癥狀與杏仁核等特定腦區(qū)的相關(guān)性[36]。盡管PMDD 患者在黃體期存在嚴(yán)重焦慮、抑郁的精神狀態(tài)以及對(duì)社會(huì)刺激的敏感性，但在PMDD 中杏仁核反應(yīng)性的研究結(jié)論并不盡相同。PROTOPOPESCU等[37]采用fMRI 研究PMDD患者在情感控制任務(wù)背景下的神經(jīng)反應(yīng)時(shí)發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，PMDD 患者在黃體期的杏仁核對(duì)情感誘導(dǎo)下的反應(yīng)性增加。與先前的結(jié)果相似的是，有研究發(fā)現(xiàn)在具有高度焦慮傾向的PMDD 個(gè)體中黃體期誘導(dǎo)下杏仁核對(duì)情感面孔的反應(yīng)性增加，說(shuō)明PMDD 患者的杏仁核更容易被激活；該研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)左側(cè)杏仁核在黃體期比卵泡期表現(xiàn)出更高的反應(yīng)活動(dòng)，且此反應(yīng)與孕酮水平變化有關(guān)，支持了PMDD 中孕酮敏感性增強(qiáng)會(huì)影響社會(huì)情感的皮質(zhì)邊緣處理的假說(shuō)[25,38]。在最新一項(xiàng)對(duì)大腦情感刺激的反應(yīng)相關(guān)研究中，PMDD 受試者在月經(jīng)周期黃體晚期的情感處理網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵區(qū)域（即杏仁核、海馬）與對(duì)照組相比觀察到更明顯的活動(dòng)反應(yīng)[39]。

此外，情感調(diào)節(jié)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)包括兩方面，一方面是基底核-杏仁核等邊緣系統(tǒng)，通過(guò)編碼刺激的情感屬性及對(duì)不同類(lèi)型的情感進(jìn)行評(píng)價(jià)加工，進(jìn)而產(chǎn)生情感反應(yīng)；另一方面是利用額葉功能來(lái)執(zhí)行對(duì)情感刺激的識(shí)別、評(píng)估及監(jiān)測(cè)的控制[40-41]。PFC-杏仁核連接被認(rèn)為是情感調(diào)節(jié)中重要的神經(jīng)回路，是月經(jīng)相關(guān)的情感障礙的神經(jīng)特征[42]，觀察PMS 患者與健康對(duì)照之間的功能連接（functional connectivity, FC）差異，發(fā)現(xiàn)PMS 患者具有更強(qiáng)的杏仁核-PFC 連接性，右側(cè)杏仁核與右側(cè)中央前回、左側(cè)ACC 和內(nèi)側(cè)PFC之間的連接性與患者的癥狀強(qiáng)度呈正相關(guān)。PETERSEN 等[15,43]通過(guò)比較PMDD 與健康對(duì)照組的執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)（executive control network, ECN）、默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network, DMN）和杏仁核的內(nèi)在連通性發(fā)現(xiàn)，與卵泡期相比，PMDD患者黃體晚期的雙側(cè)杏仁核與DMN 的FC 明顯較弱，杏仁核與左側(cè)ECN 的FC 明顯增強(qiáng)，提示黃體晚期PMDD 患者在經(jīng)前期調(diào)節(jié)負(fù)面情感的能力下降。由此可知，杏仁核相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)中的異常功能連接與PMDD 的情感障礙之間具有一定的聯(lián)系，但其腦區(qū)間對(duì)負(fù)性情感體驗(yàn)的互相作用機(jī)制尚未明確，仍需更進(jìn)一步研究探索。

由此可知，杏仁核是PMDD 患者情感功能調(diào)節(jié)的關(guān)鍵腦區(qū)，且由PFC-杏仁核構(gòu)成的情感回路功能受損可能是PMDD重要的發(fā)病機(jī)制。

4 海馬

海馬體是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，海馬接收來(lái)自海馬旁回、內(nèi)嗅皮層和嗅周皮層的傳出神經(jīng)，是情感控制邊緣回路的重要組成部分，其與杏仁核、PFC 緊密的相互聯(lián)系反映了其在情感過(guò)程中的重要性[29,44]。杏仁核專(zhuān)門(mén)負(fù)責(zé)情感的輸入和處理，而海馬體對(duì)于情感記憶至關(guān)重要，在情感反應(yīng)期間，這兩大腦區(qū)相互作用，將情感轉(zhuǎn)化為特定的結(jié)果[45-46]。由杏仁核、海馬、丘腦和腹側(cè)紋狀體組成的情感調(diào)控特定網(wǎng)絡(luò)與PMDD 負(fù)性情感的評(píng)價(jià)和表達(dá)密切相關(guān)[47]。PMDD 與海馬的腦結(jié)構(gòu)和功能改變密切相關(guān)，通過(guò)對(duì)PMDD 灰質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)PMDD 患者海馬皮質(zhì)中的灰質(zhì)密度顯著增加，這可能與PMDD 患者在黃體期對(duì)負(fù)性刺激的敏感識(shí)別和過(guò)激的情感反應(yīng)有關(guān)[48]。在基因轉(zhuǎn)錄水平上對(duì)白香丹膠囊和氟西汀治療后及空白對(duì)照組的PMDD 模型大鼠分析海馬體中的基因表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)白香丹給藥組與對(duì)照組間具有基因的差異表達(dá)，這提示了白香丹治療PMDD 的可能以及海馬可能為PMDD 的病變機(jī)制的重要靶點(diǎn)[49]。一項(xiàng)對(duì)共病雙相情感障礙和PMDD（bipolar disorder with comorbid PMDD, BDPMDD）神經(jīng)相關(guān)性的研究發(fā)現(xiàn)，BDPMDD 組的女性在月經(jīng)周期中表現(xiàn)出更大的生物節(jié)律紊亂和更嚴(yán)重的亞閾值抑郁和焦慮癥狀，并且左側(cè)海馬體和右額葉皮層之間的FC增加[50]。

海馬是邊緣系統(tǒng)中情感處理的重要腦區(qū)，目前對(duì)于PMDD 與海馬的相關(guān)研究相對(duì)較少且單一，但研究提示海馬與皮層區(qū)域之間的功能相互作用與負(fù)面情緒調(diào)節(jié)障礙有關(guān)，由此進(jìn)一步開(kāi)展以“PFC-杏仁核-海馬”為軸心的情感腦回路研究，將會(huì)為PMDD中樞病變機(jī)制研究提供潛在的神經(jīng)病理學(xué)依據(jù)。

5 總結(jié)及展望

大量研究證實(shí)，情感功能障礙是PMDD 最主要癥狀表現(xiàn)，確定了其與PFC、ACC、杏仁核、海馬等相關(guān)腦區(qū)的功能改變密切相關(guān)，涉及PMDD 核心發(fā)病機(jī)制。目前PMDD 在相關(guān)的腦功能網(wǎng)絡(luò)研究取得了初步進(jìn)展，尤其是fMRI 作為重要的神經(jīng)影像評(píng)估手段在其中發(fā)揮了重要作用，為PMDD 的病理生理機(jī)制、診斷和治療等研究提供了有效的影像學(xué)證據(jù)。在今后的研究中，以這些特定腦區(qū)為靶點(diǎn)，深入探索更細(xì)微的亞區(qū)結(jié)構(gòu)的功能、連接關(guān)系與神經(jīng)回路的綜合作用對(duì)情感障礙的調(diào)控機(jī)制，并在基于回路的神經(jīng)生理學(xué)基礎(chǔ)上，為未來(lái)的治療策略提供新證據(jù)。

綜上所述，PMDD 的中樞機(jī)制尚未有明確定論，而本文僅對(duì)情感調(diào)節(jié)障礙的相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)功能進(jìn)行分析，但PMDD 的病變機(jī)制不僅涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能方面，還與其結(jié)構(gòu)、激素、遞質(zhì)以及基因等異常相關(guān)。因此在未來(lái)的研究中還須充分利用多種神經(jīng)功能成像學(xué)技術(shù)、多模態(tài)影像等技術(shù)，對(duì)大腦分區(qū)進(jìn)行更詳細(xì)的分析研究，建立更強(qiáng)大的神經(jīng)功能模型，進(jìn)而在PMDD 發(fā)病機(jī)制、精準(zhǔn)診斷、治療和隨訪(fǎng)觀察等方面發(fā)揮更重要的作用。通過(guò)整合大規(guī)模腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)、功能和分子神經(jīng)影像學(xué)以及治療數(shù)據(jù)的研究，明確其神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制，為臨床診治提供更精確有效的依據(jù)基礎(chǔ)，提高PMDD患者的生活質(zhì)量。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：廖海設(shè)計(jì)本綜述的框架，對(duì)稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改，獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目的資助；陳思睿起草和撰寫(xiě)稿件，獲取、分析本研究的綜述文獻(xiàn)；徐小雯、趙陽(yáng)、肖磊、陳振宇獲取、分析本研究的數(shù)據(jù)，對(duì)稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改；全體作者都同意最后的修改稿發(fā)表，都同意對(duì)本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠(chéng)信。