喬雪,李靜蔚,屈佳樂,陳翰翰,陳宏志

1.山東中醫(yī)藥大學(xué),山東 濟(jì)南 250355; 2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,山東 濟(jì)南 250014

橋本甲狀腺炎(Hashimoto′s thyroiditis,HT)是一種以甲狀腺彌漫性淋巴細(xì)胞浸潤和濾泡破壞為特征,常以甲狀腺無痛性腫大,成纖維細(xì)胞增殖、鈣化和血管增殖為表現(xiàn)的器官特異性自身免疫性疾病[1]。近年來,HT的發(fā)病率呈上升趨勢[2]。我國有4 000余萬甲狀腺功能減退癥患者,其中約80%由HT引起[3]?！吨袊谞钕偌膊≡\治指南——甲狀腺炎》[4]推薦根據(jù)甲狀腺功能、癥狀、體征及超聲情況對不同時期的HT患者采取甲狀腺激素、手術(shù)及中藥等不同方式的治療。隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)被稱為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域臨床試驗療效評價的金標(biāo)準(zhǔn)[5],而每一項RCT必然對應(yīng)某些結(jié)局指標(biāo)。隨著HT臨床試驗數(shù)量增多,結(jié)局指標(biāo)數(shù)量正在進(jìn)一步擴大。結(jié)局指標(biāo)的不合理選擇可能造成科研浪費,影響數(shù)據(jù)的可信度與再利用價值[6],進(jìn)一步造成臨床試驗結(jié)果整合、干預(yù)措施療效評價等工作的實施困難。系統(tǒng)梳理HT臨床試驗結(jié)局指標(biāo),對明晰其結(jié)局指標(biāo)應(yīng)用現(xiàn)狀及規(guī)范判定標(biāo)準(zhǔn)具有重要意義。本研究通過分析HT臨床RCT結(jié)局指標(biāo)應(yīng)用情況,為HT臨床研究結(jié)局指標(biāo)的合理選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)(1)研究對象:西醫(yī)[4]及中醫(yī)[7-8]診斷明確的HT成年患者,對患者性別、種族、國籍、病程、疾病分期及其中醫(yī)證型不作限定;(2)研究類型:RCT;(3)研究語種:限定為中文、英文。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)(1)研究對象診斷不明確者;(2)合并其他疾病者;(3)語種非中、英文者;(4)研究類型為非隨機對照試驗(non-randomized controlled trial,non-RCT)、動物實驗或其他基礎(chǔ)研究;(5)綜述、評論、書籍、會議摘要、系統(tǒng)評價、無法獲取全文、重復(fù)文獻(xiàn)、學(xué)位論文,非中文核心、科技核心期刊或科學(xué)引文索引(science citation index,SCI)發(fā)表的文章,未完成、數(shù)據(jù)不完整或有誤的研究,重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)相同者納入結(jié)局指標(biāo)較完整的1篇。

1.3 檢索策略以主題詞結(jié)合自由詞的方式,對中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方(WANFANG DATA)、維普(VIP)、讀秀、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、Ovid、Scopus、ProQuest 12個數(shù)據(jù)庫,以及中國臨床試驗注冊中心(ChiCTR)、ClinicalTrials 2個臨床試驗注冊中心進(jìn)行檢索。檢索時間限定為各數(shù)據(jù)庫/臨床試驗注冊中心建立至2022年3月。英文檢索詞:“Hashimoto Disease”“Hashimoto Struma”“Hashimoto Thyroiditides”“Hashimoto′s Syndrome”“Hashimoto′s Struma”“RCT”等;中文檢索詞“橋本甲狀腺炎”“橋本氏甲狀腺炎”“橋本病”“橋本氏病”“慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎”“隨機對照試驗”及“隨機”。中、英文檢索詞根據(jù)數(shù)據(jù)庫的特點進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。如CNKI檢索式:主題=橋本甲狀腺炎OR主題=橋本氏甲狀腺炎OR主題=橋本病OR主題=橋本氏病OR主題=慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎AND主題=隨機對照試驗OR主題=隨機OR主題=中英文擴展(RCT)OR(題名=橋本甲狀腺炎OR題名=橋本氏甲狀腺炎OR題名=橋本病OR題名=橋本氏病OR題名=慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎OR題名=隨機對照試驗OR題名=隨機OR題名=中英文擴展(RCT)(模糊匹配)。

1.4 數(shù)據(jù)提取參照選擇標(biāo)準(zhǔn),由2位研究者獨立篩選、提取數(shù)據(jù),并交叉核對。采用NoteExpress v3.6.0.9155文獻(xiàn)管理軟件進(jìn)行原始研究管理,建立HT臨床RCT數(shù)據(jù)庫。剔重、瀏覽文獻(xiàn)相關(guān)內(nèi)容后,最終納入具有代表性的原始研究進(jìn)行分析。若遇見分歧,通過協(xié)商解決,存在差異時由第三方?jīng)Q定。2名研究者采用Excel 2021軟件建立標(biāo)準(zhǔn)化表格并進(jìn)行資料提取。提取信息包括:(1)基本信息:標(biāo)題、作者、發(fā)表年份、收錄期刊等;(2)結(jié)局指標(biāo):指標(biāo)具體名稱;(3)干預(yù)措施:具體名稱及療程;(4)方法學(xué):隨機方法、盲法;(5)其他:樣本量、疾病分期、中醫(yī)證型、診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)、偏倚風(fēng)險評估等。

1.5 偏倚風(fēng)險評價依據(jù)改良Jadad評分量表[9],由2名研究者實施研究偏倚風(fēng)險的評價。具體包括隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、撤出與退出等4個維度,總分4～7分為高質(zhì)量研究,1～3分為低質(zhì)量研究。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法描述性分析治療HT臨床RCT的基本特征、偏倚風(fēng)險評估,以及結(jié)局指標(biāo)報道情況,采用GraphPad Prism 9軟件進(jìn)行圖形繪制。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果檢索12個中、英文數(shù)據(jù)庫及2個臨床試驗注冊中心自建立至2022年3月有關(guān)研究,初次檢索共獲得原始研究3 632篇,將其導(dǎo)入NoteExpress v3.6.0.9155文獻(xiàn)管理軟件,嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選,經(jīng)過剔重、閱讀題目、摘要及全文,最終納入158篇文獻(xiàn),其中中文141篇,英文17篇。

2.2 基本特征

2.2.1 文獻(xiàn)發(fā)表年份158篇文獻(xiàn)發(fā)表年份1998—2022年,近5年發(fā)表文獻(xiàn)約占文獻(xiàn)納入總量的43.04%,說明HT臨床研究逐漸受到重視。文獻(xiàn)發(fā)表年份情況見圖1。

圖1 文獻(xiàn)發(fā)表年份情況

2.2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用情況納入的158篇文獻(xiàn)中,133篇報道了HT的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn),排名前3位的有:68篇采用《中國甲狀腺疾病診治指南》[4],13篇采用森田陸標(biāo)準(zhǔn)[10],6篇采用《內(nèi)科學(xué)》[11]。61篇報道了中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn),排名前3位的有:43篇采用《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8],11篇采用《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[12],5篇采用《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[13]。24篇文獻(xiàn)中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)均未報道。

2.2.3 樣本量158篇文獻(xiàn)研究共納入15 220例患者。樣本量29～356例,平均樣本量96例。

2.2.4 干預(yù)措施158篇文獻(xiàn)中,運用中西醫(yī)結(jié)合治療者94篇,單純西醫(yī)治療者44篇,單純中醫(yī)治療者20篇。中、西醫(yī)類干預(yù)措施頻次排名前15者見表1、表2。

表1 中醫(yī)類干預(yù)措施應(yīng)用情況 (次)

表2 西醫(yī)類干預(yù)措施應(yīng)用情況 (次)

2.2.5 療程158篇文獻(xiàn)中,療程范圍2周～18個月,其中療程≤1個月者7篇,1～3個月者103篇,3～6個月者41篇,>6個月者6篇,療程不明確者1篇。

2.2.6 疾病分期92篇文獻(xiàn)報道了HT疾病分期[14],其中甲狀腺功能正常期39篇,甲狀腺功能亢進(jìn)期12篇,亞臨床甲狀腺功能減退期15篇,甲狀腺功能減退期61篇。

2.2.7 中醫(yī)證型48篇文獻(xiàn)報道了中醫(yī)證型,全部證型共22種,具體證型及頻次見表3。

表3 HT中醫(yī)證型 (次)

2.3 偏倚風(fēng)險評估依據(jù)改良Jadad量表[9]對納入的158篇文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估,其中高質(zhì)量研究95篇,低質(zhì)量研究63篇。各研究不同項目得分頻次情況及不同年份的分布情況見表4、圖2。

表4 改良Jadad量表得分頻次 (次)

圖2 方法學(xué)質(zhì)量評價情況

2.4 結(jié)局指標(biāo)

2.4.1 指標(biāo)域158篇文獻(xiàn)累計報道結(jié)局指標(biāo) 1 379 次,單個研究平均報道結(jié)局指標(biāo)9項。經(jīng)去重、標(biāo)準(zhǔn)化及歸類后,最終得到有效結(jié)局指標(biāo)165種。由于各結(jié)局指標(biāo)差異較大,故將其進(jìn)一步劃分為6個指標(biāo)域[15]:(1)中醫(yī)癥狀/證候;(2)癥狀/體征;(3)安全性事件;(4)遠(yuǎn)期預(yù)后;(5)理化檢測;(6)生活質(zhì)量。見圖3。

注:TCMSSS評分:中醫(yī)證候評分量表;HAMA量表:漢密爾頓焦慮量表;HAMD量表:漢密爾頓抑郁量表;HADS評分:醫(yī)院焦慮抑郁量表;SAS量表:焦慮自評量表;SDS量表:抑郁自評量表;Se:血硒;TGAb:抗甲狀腺球蛋白抗體;TPOAb:抗甲狀腺過氧化物酶抗體;FT3:血清游離三碘甲腺原氨酸;FT4:血清游離甲狀腺素;TSH:促甲狀腺激素;TMAb:甲狀腺微粒體抗體;TRAb:促甲狀腺素受體抗體;Th17:輔助性T細(xì)胞17;25(OH)D3、25(OH)D、25(OH)D2:維生素D;BMI:體質(zhì)量指數(shù);sTSH:超敏促甲狀腺素;TNF-α:腫瘤壞死因子-α;IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17、IL-23、IL-4、IL-17A、IL-2、IL-2R、IL-1β:白細(xì)胞介素;IFN-γ:γ干擾素;TT4:血清總甲狀腺素;TT3:總?cè)饧谞钕僭彼?hsCRP:超敏C-反應(yīng)蛋白;SePP1:硒蛋白P1;GE:總能量;CHO:碳水化合物;Pr:蛋白質(zhì);Fat:脂肪;FSH:促卵泡激素;LH:促黃體生成激素;E2:雌二醇;P:孕酮;T:睪酮;PRL:泌乳素;WBC:白細(xì)胞;VE:維生素E;VC:維生素C;MUI:尿碘中位數(shù);TC:血清總膽固醇;TG:三酰甘油;LDL-C:低密度脂蛋白;HDL-C:高密度脂蛋白;SOD:超氧化物歧化酶;MDA:丙二醛;HbA1c:糖化血紅蛋白;CRP:C反應(yīng)蛋白;Ca:血鈣;Treg:調(diào)節(jié)性T細(xì)胞;ALT:谷丙轉(zhuǎn)氨酶;AST:谷草轉(zhuǎn)氨酶;ROI圖像及值:甲狀腺超聲感興趣區(qū)域圖像及值;TH1、TH2:輔助性T細(xì)胞;GPx3、GPx1:人谷胱甘肽過氧化物酶;PTH:甲狀旁腺激素;HOMA-IR:胰島素抵抗的穩(wěn)態(tài)模型評估;CXCL 10:干擾素伽瑪誘導(dǎo)的10千道爾頓蛋白;FSG:空腹血糖;PBG:餐后2小時血糖;MCP-1:單核細(xì)胞趨化蛋白-1;Scr:血肌酐;IgG4:免疫球蛋白G4;APN:脂聯(lián)素;C3、C4:補體;galactin-3:半乳糖凝集素 3;TGF-β:轉(zhuǎn)化生長因子-β;F:皮質(zhì)醇;INS:胰島素;VEGF:血管內(nèi)皮生長因子;NK細(xì)胞:自然殺傷細(xì)胞;ACTH:促腎上腺皮質(zhì)激素;PTR:凝血酶原時間比值;APTT:活化部分凝血活酶時間;Fbg:血漿纖維蛋白原;VWF:血管性血友病因子;PAI-1:纖溶酶原激活物抑制物-1;Nesfatin-1:人新飽食分子蛋白1;AIP:血漿致動脈硬化指數(shù);aTregs:激活的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞;rTreg:靜息調(diào)節(jié)性T細(xì)胞;sTreg:分泌調(diào)節(jié)性T細(xì)胞;Helios:Helios基因;PD-1:程序性死亡受體1。

2.4.2 結(jié)局指標(biāo)頻次158篇文獻(xiàn)中,理化檢測頻次最高1 054次,其次為安全性事件142次,癥狀/體征128次,中醫(yī)癥狀/證候48次,遠(yuǎn)期預(yù)后6次,生活質(zhì)量1次。詳見表5。

表5 HT結(jié)局指標(biāo)分類情況 (次)

2.4.3 結(jié)局指標(biāo)使用情況將全部165種結(jié)局指標(biāo)匯總排名,使用頻次≥15次的結(jié)局指標(biāo)依次為:TGAb>TPOAb>TSH>FT4>FT3>臨床療效>不良反應(yīng)>中醫(yī)證候積分>甲狀腺大小>肝功能>腎功能>TT3>相關(guān)性分析>TT4>血常規(guī)>TMAb=TNF-α。見表6。

表6 HT結(jié)局指標(biāo)使用情況

2.4.4 中醫(yī)證候療效指標(biāo)報道情況納入的158篇文獻(xiàn)中,48篇報道了中醫(yī)證候療效結(jié)局指標(biāo),其中25篇以《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]為參考標(biāo)準(zhǔn),4篇以文獻(xiàn)為參考標(biāo)準(zhǔn),1篇以《中醫(yī)數(shù)學(xué)診斷學(xué)》[16]為參考標(biāo)準(zhǔn),13篇未標(biāo)明參考標(biāo)準(zhǔn)出處,5篇參考標(biāo)準(zhǔn)未報道。

2.4.5 安全性事件報道情況安全性事件包括安全性指標(biāo)和不良事件發(fā)生率。安全性指標(biāo)報道47次,其中英文文獻(xiàn)報道2次,中文文獻(xiàn)報道45次;不良事件發(fā)生率報道95次,其中英文文獻(xiàn)報道4次,中文文獻(xiàn)報道91次。

3 討論

本研究對HT臨床RCT進(jìn)行系統(tǒng)檢索,最終納入158篇文獻(xiàn),并分析其基本特征、偏倚風(fēng)險及165種結(jié)局指標(biāo)報道情況。現(xiàn)就當(dāng)前HT臨床RCT結(jié)局指標(biāo)的合理性與局限性做初步探討,并對HT臨床RCT結(jié)局指標(biāo)的選用提出個人見解,以求為高質(zhì)量的HT臨床研究提供思路。

3.1 結(jié)局指標(biāo)的合理性

3.1.1 理化檢測指標(biāo)應(yīng)用頻次較高納入的研究中,理化檢測結(jié)局指標(biāo)使用頻次最高,為76.43%。將其進(jìn)一步歸類后,又以血液指標(biāo)應(yīng)用最多,主要包含甲狀腺功能、甲狀腺相關(guān)自身抗體水平、免疫及代謝等。研究中應(yīng)用較多的TNF-α、IFN-γ、CD4+、CD8+等均為免疫相關(guān)指標(biāo)。HT臨床特征之一為實質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤[17],機體免疫功能異常等因素均可能引起疾病的發(fā)生[18],各種血清炎性因子參與HT的發(fā)病,使HLI-Ⅰ型抗原表達(dá)增加,進(jìn)一步加重免疫功能紊亂[19]。且HT進(jìn)展為臨床甲狀腺功能減退時進(jìn)一步出現(xiàn)血脂異常等代謝紊亂的表現(xiàn)[20]。筆者認(rèn)為,臨床RCT結(jié)局指標(biāo)的選擇應(yīng)將客觀指標(biāo)與主觀指標(biāo)相結(jié)合,構(gòu)建以客觀指標(biāo)為主,主觀指標(biāo)為輔的選取原則。因為客觀指標(biāo)能夠佐證主觀指標(biāo),而且能驗證其準(zhǔn)確性[21]。

3.1.2 對HT共性問題的重視臨床治療HT的主要目的是控制甲狀腺功能減退[17],TSH是檢測甲狀腺功能障礙的最佳篩查工具[22]?！稑虮臼霞谞钕傺字形麽t(yī)結(jié)合質(zhì)量控制指標(biāo)體系北京專家共識(2021版)》[23]認(rèn)為,甲狀腺自身抗體,包括抗甲狀腺球蛋白抗體(anti-thyroglobulin antibody,TGAb)與抗甲狀腺過氧化物酶抗體(antithyroid peroxidase antibody,TPOAb),其明顯增高是診斷HT的重要依據(jù);而甲狀腺激素水平,包括游離三碘甲狀原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)、促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)、總?cè)饧谞钕僭彼?triiodothyronine,TT3)與血清總甲狀腺素(thyroxine,TT4)的變化是指導(dǎo)HT患者臨床用藥與調(diào)整劑量的關(guān)鍵。在本次納入的165種結(jié)局指標(biāo)中,TGAb、TPOAb、TSH、FT4及FT3也是使用頻次最高的5項(10.37%、9.93%、9.21%、8.34%、8.19%),TT3與TT4也進(jìn)入了結(jié)局指標(biāo)使用頻次前15名(1.60%、1.38%),表明甲狀腺功能及甲狀腺自身抗體水平仍是臨床治療HT的重點。

3.1.3 關(guān)注HT發(fā)病機制及預(yù)后HT的發(fā)病機制與甲狀腺自身抗體水平及相關(guān)淋巴細(xì)胞(包括甲狀腺組織中的B細(xì)胞與T細(xì)胞)的滲入密切相關(guān)[24-25]。研究發(fā)現(xiàn),HT患者血清Th1細(xì)胞[26]、IL-17、IL-22細(xì)胞因子水平[27]升高;約56%的HT患者IL-12細(xì)胞因子升高[28]。結(jié)局指標(biāo)中對于免疫指標(biāo)的應(yīng)用體現(xiàn)了臨床研究對于HT發(fā)病機制的關(guān)注,且對于判斷預(yù)后有一定的指導(dǎo)作用。

由此可見,HT臨床RCT部分結(jié)局指標(biāo)選擇較為合理,體現(xiàn)了臨床研究者對于HT發(fā)病機制、診斷、預(yù)后、臨床合理用藥評估及客觀指標(biāo)的重視。

3.2 結(jié)局指標(biāo)的局限性納入文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)的局限性如下:(1)研究偏倚風(fēng)險較大:本次納入的文獻(xiàn)中,高質(zhì)量研究95篇,低質(zhì)量研究63篇。部分文獻(xiàn)未見樣本量計算及臨床試驗注冊的情況。(2)結(jié)局指標(biāo)差異大、命名相對不規(guī)范、診斷及療效參考標(biāo)準(zhǔn)不一致:如中醫(yī)癥狀體征積分、中醫(yī)癥狀評分、中醫(yī)證候積分、中醫(yī)癥狀積分、臨床證候積分均為具有中醫(yī)藥特色的HT臨床研究的中醫(yī)證候療效指標(biāo)。133篇報道了HT的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn),61篇報道了中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn),24篇中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)均未報道;92篇文獻(xiàn)報道了HT疾病分期;48篇文獻(xiàn)報道了中醫(yī)證型。48篇報道了中醫(yī)證候療效結(jié)局指標(biāo),參考標(biāo)準(zhǔn)不完全一致;13篇研究未標(biāo)明參考標(biāo)準(zhǔn)出處,5篇參考標(biāo)準(zhǔn)未報道。(3)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)局指標(biāo)評價不足:本研究納入的原始研究均未進(jìn)行衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)局指標(biāo)的論述。

3.3 HT臨床結(jié)局指標(biāo)推薦通過對上述158篇文獻(xiàn)的分析,筆者認(rèn)為在實施HT臨床RCT時,應(yīng)首先考慮以下結(jié)局指標(biāo)。

3.3.1 甲狀腺激素及相關(guān)抗體檢測研究表明,約95%的患者存在TPOAb指標(biāo)的異常[29]。該項檢測有助于疾病診斷及臨床治療效果的評估。

3.3.2 甲狀腺彩色多普勒超聲檢查(以下簡稱甲狀腺彩超)《慢性甲狀腺炎(橋本氏甲狀腺炎)診斷指南》[30]認(rèn)為,HT的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、血清學(xué)指標(biāo)及甲狀腺彩超。甲狀腺細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查及常規(guī)石蠟切片非HT常規(guī)檢查,只有當(dāng)HT合并甲狀腺結(jié)節(jié)且懷疑/診斷惡變時被考慮。因此,甲狀腺彩超的必要性也在于評估HT是否合并甲狀腺結(jié)節(jié)及其良惡性的判定。

3.3.3 中醫(yī)特色證候指標(biāo)中醫(yī)學(xué)有系統(tǒng)的舌診、脈診、望聞問切及辨證論治體系。中醫(yī)特色證候指標(biāo)是中醫(yī)類臨床研究的一大特色,應(yīng)予以推廣。建議在初期制定研究方案階段,盡可能詳盡查閱最新、權(quán)威臨床診療指南、專家共識、相關(guān)高質(zhì)量臨床RCT及綜述等文獻(xiàn),了解疾病最近研究進(jìn)展與動態(tài),采用業(yè)界公認(rèn)的中醫(yī)證候療效評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究方案的制定。同時,建議選用具有國家標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)一制造的舌診、脈診儀進(jìn)行規(guī)范化評判,提高研究結(jié)果的客觀性與真實性。

3.3.4 安全性評價與隨訪安全性評價是評估臨床研究過程中受試者對干預(yù)措施可能造成的危害。安全性評價有助于評價干預(yù)措施的安全性,保護(hù)受試者的利益,且對于倫理學(xué)的發(fā)展有推動作用。建議臨床RCT在條件允許的情況下均進(jìn)行干預(yù)措施的安全性評價。同時,進(jìn)行適時隨訪,進(jìn)一步觀察干預(yù)措施的療效性與安全性。

3.3.5 經(jīng)濟(jì)學(xué)及生活質(zhì)量評估研究表明,HT是造成甲狀腺功能減退癥(以下簡稱“甲減”)的主要原因[31]。臨床甲減期的患者可表現(xiàn)為全身乏力、隱痛等不適,且對生活質(zhì)量造成一定影響[32-33]。甲減發(fā)生時臨床常采用LT4替代療法,部分患者終身應(yīng)用該療法可能對家庭經(jīng)濟(jì)造成一定影響。衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價是國家醫(yī)保改革政策的重要環(huán)節(jié)[34],將衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)局指標(biāo)納入HT臨床研究分析,對于臨床醫(yī)師診療,甚至是國家決策均有重要意義。因此,經(jīng)濟(jì)學(xué)評估及生活質(zhì)量評估是有必要的。

3.4 本研究的局限性本研究對CNKI、WANFANG DATA、VIP、讀秀、SinoMed、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、Ovid、Scopus、ProQuest、ChiCTR及ClinicalTrials等數(shù)據(jù)庫或臨床試驗注冊中心自建庫以來發(fā)表的HT臨床RCT進(jìn)行檢索,對經(jīng)過嚴(yán)格篩選并最終納入的文獻(xiàn)進(jìn)行基本特征、偏倚風(fēng)險以及結(jié)局指標(biāo)應(yīng)用情況的分析,并對其結(jié)局指標(biāo)應(yīng)用的合理性、局限性以及筆者推薦的HT臨床RCT結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行了論述,旨在為HT臨床研究結(jié)局指標(biāo)的合理選擇提供參考。不足的是,本研究僅對HT臨床RCT進(jìn)行納入,對于隊列研究、病例對照研究等其他研究類型未予以納入,可能造成結(jié)局指標(biāo)納入不全的問題。且未對中醫(yī)與西醫(yī)治療HT的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行對比分析,存在一定的局限性。下一步將加入其他研究類型的補充研究,如加強對醫(yī)師、患者等人群的問卷調(diào)查研究,為臨床治療HT結(jié)局指標(biāo)的合理選擇提供參考。

4 結(jié)語

綜上所述,當(dāng)前臨床治療HT結(jié)局指標(biāo)具有理化檢測指標(biāo)應(yīng)用頻次較高,對HT共性問題較為重視,關(guān)注HT發(fā)病機制及預(yù)后的合理性,尚且存在結(jié)局指標(biāo)差異大、命名相對不規(guī)范、診斷及療效參考標(biāo)準(zhǔn)不一致、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)局指標(biāo)評價不足等局限性。結(jié)局指標(biāo)是客觀反映干預(yù)措施實際價值的重要依據(jù)[35]。因此,建議研究者選擇具有臨床意義的、規(guī)范的HT結(jié)局指標(biāo),開展HT臨床核心指標(biāo)集的建立工作,提高臨床研究質(zhì)量。