王潔,王薔,劉俊紅,張新春,劉世舉

1.河南中醫(yī)藥大學(xué),河南 鄭州 450046; 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院,河南 鄭州 450008

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)臨床多見(jiàn)黏液膿血便和泄瀉,也常伴有腹痛、消瘦、焦慮抑郁等癥狀[1],部分患者并發(fā)骨關(guān)節(jié)、肝膽胰、口腔、聽(tīng)力及鼻腔等多種腸外病變,病變以侵犯結(jié)直腸黏膜層為主,屬于慢性免疫介導(dǎo)炎癥性腸病[2]。該疾病常表現(xiàn)為發(fā)作、緩解、復(fù)發(fā)交替出現(xiàn),腸道黏膜及黏膜下層反復(fù)損傷,病變范圍由直腸逐漸向回盲部蔓延,炎癥反復(fù)刺激形成潰瘍、膿血,更甚者發(fā)展為結(jié)直腸癌。調(diào)查顯示,約20%癥狀控制不佳的UC患者,30年內(nèi)發(fā)展為炎癥性結(jié)腸癌概率高達(dá)50%[3]。

治療方面,抑制腸道炎癥、調(diào)節(jié)免疫功能、加快黏膜修復(fù),以達(dá)到改善癥狀、降低復(fù)發(fā)率、防治并發(fā)癥的目標(biāo)。美沙拉秦制劑作為輕中度UC一線治療藥物,可以較好改善腸道炎癥反應(yīng),對(duì)減輕UC癥狀起一定作用,然而部分患者對(duì)美沙拉秦應(yīng)答不佳,長(zhǎng)期服用的患者可能存在如腹痛、肝腎損傷及血液疾病等嚴(yán)重的不良反應(yīng)[4]。中醫(yī)藥治療UC歷史悠久,中醫(yī)認(rèn)為UC活動(dòng)期初期正氣較盛,抵御邪氣的過(guò)程中易耗傷正氣,緩解期往往表現(xiàn)為正虛為重、邪伏漸深,結(jié)合活動(dòng)期與緩解期演變規(guī)律可見(jiàn)脾腎陽(yáng)虛為主要證型[5],宜采用健脾補(bǔ)腎,收斂止血之法。補(bǔ)脾益腎方為筆者臨床自擬方劑,具有健脾益腎、調(diào)氣化濕之功,與脾腎陽(yáng)虛型UC治則相符。炎癥因子與氧化應(yīng)激介導(dǎo)的腸上皮細(xì)胞間結(jié)構(gòu)連接異常是UC重要的發(fā)病機(jī)制,而中醫(yī)抗炎及抗氧化性逐步被重視。因此本研究旨在探究補(bǔ)脾益腎方聯(lián)合美沙拉秦對(duì)UC患者炎癥因子及氧化應(yīng)激水平的影響。

1 資料與方法

1.1 樣本量估算方法通過(guò)預(yù)試驗(yàn)得到補(bǔ)脾益腎方聯(lián)合美沙拉秦治療脾腎陽(yáng)虛型UC有效率為96%,美沙拉秦腸溶片(莎爾福)有效率為65%。兩獨(dú)立樣本率比較的樣本量估計(jì),n為每組所需樣本,p1、p2分別為已知的兩個(gè)樣本率,p為合計(jì)率,當(dāng)設(shè)兩組樣本相等時(shí),即p=(p1+p2)/2,q=1-p,計(jì)算出樣本量需70例,本試驗(yàn)最終納入72例。

樣本量估算公式:n=8pq/(p1-p2)2

1.2 一般資料研究納入2022年1月至2023年1月于河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院就診,符合本次研究條件的72例UC患者,采用隨機(jī)非雙盲對(duì)照方法分為聯(lián)合組及對(duì)照組,每組各36例。對(duì)照組與聯(lián)合組基本資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較 例)

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]:參照2018年《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)》UC診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]:參照2017年制定的《潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)診療共識(shí)意見(jiàn)》中脾腎陽(yáng)虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 病例納入標(biāo)準(zhǔn)(1)符合西醫(yī)活動(dòng)期UC診斷標(biāo)準(zhǔn)的輕中度患者,病變范圍蒙特利爾分型是E1、E2或E3,即腸鏡可見(jiàn)炎癥部位在直腸、直腸乙狀結(jié)腸、左半結(jié)腸或廣泛結(jié)腸;(2)年齡18～65歲,性別不限;(3)符合上述中醫(yī)、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)(由兩名以上副高級(jí)醫(yī)師確認(rèn));(4)未在納入試驗(yàn)前4周內(nèi)使用影響免疫系統(tǒng)的藥物、益生菌、抗生素或合并服用其他藥物;(5)簽署知情同意書(shū)。

1.5 病例排除標(biāo)準(zhǔn)(1)患有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病;(2)有嚴(yán)重并發(fā)癥例如消化道出血、中毒性巨結(jié)腸、腸梗阻等;(3)妊娠或哺乳期婦女;(4)易過(guò)敏體質(zhì)或?qū)ρa(bǔ)脾益腎方相關(guān)成分過(guò)敏者;(5)不配合醫(yī)生治療,依從性差的患者;(6)研究者認(rèn)為不宜進(jìn)行臨床試驗(yàn)者。

1.6 治療方法對(duì)照組給予美沙拉秦腸溶片(莎爾福,規(guī)格0.5 g,40片),每次1 g,每日4次,口服。聯(lián)合組給予美沙拉秦腸溶片聯(lián)合補(bǔ)脾益腎方口服,方劑組成:馬齒莧、山藥、炙黃芪各30 g,白及10 g,茯苓、黨參、龍眼肉、補(bǔ)骨脂各15 g,白術(shù)、陳皮各 12 g,砂仁9 g,五味子、肉豆蔻、炙甘草、干姜各6 g,吳茱萸3 g。由本醫(yī)院煎藥房統(tǒng)一煎制,每劑煎出兩袋,200 mL一袋,早晚飯后溫服,每次1袋。兩組均服用12周。

兩組患者禁止辛辣油膩或生冷刺激類飲食。根據(jù)受試者個(gè)人耐受度選擇如快走、健身操、慢跑等運(yùn)動(dòng)方式,提高自身的抵抗力。同時(shí)囑受試者要盡量減少食用奶制品、水果等促進(jìn)排便的食物。

1.7 觀察指標(biāo)(1)中醫(yī)證候積分:觀察中醫(yī)藥治療對(duì)患者中醫(yī)證候包括腹痛綿綿、饑不欲食、里急后重、腰膝酸軟、畏寒肢冷、下利稀薄等改善情況,依據(jù)《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)》[8]及《脾虛證中醫(yī)診療專家共識(shí)意見(jiàn)》[9]制定。(2)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):取空腹外周靜脈血,運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)測(cè)定 C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、過(guò)氧化脂(lipid peroxidation,LPO)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)的含量。紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)使用全自動(dòng)紅細(xì)胞沉降檢測(cè)儀測(cè)定;降鈣素原(procalcitonin,PCT)使用全自動(dòng)免疫分析儀測(cè)定。(3)改良Mayo指數(shù)[9]:總積分小于2分且單項(xiàng)積分均未大于1分即可診斷為緩解期;3～5分、6～10分、11～12分表示輕、中、重度。(4)Geboes評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):依據(jù)Geboes指數(shù)評(píng)定系統(tǒng)[10],總計(jì)22分,積分與疾病嚴(yán)重程度正相關(guān)。(5)不良反應(yīng):記錄治療期間受試者發(fā)熱、嘔吐、皮膚紅疹瘙癢等異常情況。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn)顯效:治療后,臨床癥狀基本消失,結(jié)腸鏡檢查顯示黏膜基本正常;有效:治療后,臨床癥狀較治療前改善,結(jié)腸鏡提示黏膜充血水腫等現(xiàn)象減輕,部分假性息肉形成;無(wú)效:未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。

有效率=(顯效+有效)/n×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較治療后,聯(lián)合組有效率為94.44%,對(duì)照組有效率為77.77%。兩組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較治療后,兩組中醫(yī)證候總積分均降低,且聯(lián)合組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 分)

2.3 兩組患者治療前后中醫(yī)次要癥狀積分比較治療后,兩組腹痛綿綿、饑不欲食、畏寒肢冷、下利稀薄積分均降低,且聯(lián)合組在畏寒肢冷、腹痛綿綿積分方面明顯低于同期對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后中醫(yī)次要癥狀積分比較 [M(Q25,Q75),分]

2.4 兩組患者治療前后Mayo評(píng)分比較兩組治療前后Mayo評(píng)分比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。治療后,聯(lián)合組與同期對(duì)照組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后Mayo評(píng)分比較 [M(Q25,Q75),分]

2.5 兩組患者治療前后炎癥指標(biāo)比較治療后,兩組ESR、CRP、PCT炎癥指標(biāo)含量低于本組治療前(P<0.001),其中聯(lián)合組CRP水平較對(duì)照組顯著降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見(jiàn)表6。

表6 兩組患者治療前后ESR及血清CRP、PCT比較

2.6 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較治療后,兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)水平均降低,且聯(lián)合組氧化應(yīng)激指標(biāo)水平低于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表7。

表7 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較 分)

2.7 兩組患者治療前后黏膜Geboes組織學(xué)指數(shù)比較治療后,聯(lián)合組與對(duì)照組Geboes組織學(xué)指數(shù)比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表8。

表8 兩組患者治療前后黏膜Geboes組織學(xué)指數(shù)比較 [M(Q25,Q75),分]

2.8 兩組患者不良反應(yīng)比較治療前,兩組患者行肝腎功能檢查,結(jié)果無(wú)明顯異常。試驗(yàn)周期結(jié)束后,再次行肝腎功能檢查仍無(wú)明顯異常,亦未發(fā)生不良事件。在治療過(guò)程中聯(lián)合組1例女性患者在晚上口服中藥后出現(xiàn)輕度腹脹,但適當(dāng)步行活動(dòng)后腹脹消退;對(duì)照組2例患者(1男1女)偶發(fā)飯后惡心,自行緩解后無(wú)不適,未加干預(yù),不影響研究觀察。其他患者均未見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

中醫(yī)藥治療UC歷史悠久,依據(jù)UC癥狀特點(diǎn)可歸屬于中醫(yī)“久痢”“飧泄”“痢疾”“泄瀉”“腸澼”等[11]。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中出現(xiàn)“腸澼”“赤沃”等描述。“痢疾”則首見(jiàn)于《太平惠民和劑局方》,原文記載“凡痢下赤白,或純膿,或溏,若先臍腹撮痛,遇痛即下利。”又見(jiàn)“病患登廁……或赤或白,或如魚(yú)腦者,此皆痢疾證也”。文中描述的“痢疾”指下利膿血有關(guān)病癥,符合UC主要臨床癥狀。根據(jù)患者癥狀差異,UC以瘀阻腸絡(luò)、脾腎陽(yáng)虛、大腸濕熱、陰血虧虛、脾虛濕阻等證型多見(jiàn),其中脾腎陽(yáng)虛證是主要研究對(duì)象。彭卓崳等[12]基于數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)頻次最高的6個(gè)證型分別為大腸濕熱型(25.93%)、脾腎陽(yáng)虛型(14.81%)、肝郁脾虛型(8.23%)、脾虛濕困型(7.41%)、脾氣虛型(7.00%)、寒熱錯(cuò)雜型(5.76%),其中大腸濕熱型占比最高,這與潰瘍性結(jié)腸炎脾虛的基本病機(jī)是密切相關(guān)的[13],脾腎陽(yáng)虛為臨床第二大主要證型,約占UC患者的14.81%,UC病情復(fù)雜,多為兼夾致病,因此認(rèn)為臨床大多患者可按“健脾補(bǔ)腎、調(diào)氣化濕”進(jìn)行治療。張景岳主張泄瀉之本,不無(wú)有脾,而腎為先天之本,任何一種疾病日久便會(huì)傷及腎臟,導(dǎo)致脾腎陽(yáng)虛,因此筆者認(rèn)為該病病機(jī)多因脾腎先天之精不足,后因飲食不節(jié)、外感六淫或情志失常,加重脾腎功能失常,使升降納運(yùn)功能失司,水濕運(yùn)化不利,壅滯腸間,久而助濕生熱化腐,損傷氣血之絡(luò),而成本病?？偨Y(jié)其標(biāo)在濕熱,但究其本在于脾腎先天不足,后天失于濡養(yǎng)繼而發(fā)病,根據(jù)治病必求其本的原則予以自擬補(bǔ)脾益腎方進(jìn)行治療。

本研究所用補(bǔ)脾益腎方與理中丸、四神丸多有重疊,在此基礎(chǔ)上加以茯苓、龍眼肉、山藥、馬齒莧、砂仁、陳皮、炙黃芪、白及,更助其健脾調(diào)氣化濕之效。健脾益腎方中黨參、白術(shù)、茯苓補(bǔ)氣調(diào)中化濕,炙甘草和中緩急,四者補(bǔ)中宮土氣,外達(dá)于周身,內(nèi)養(yǎng)于五臟,故虧虛之證皆以此方為主;山藥、龍眼肉加強(qiáng)補(bǔ)氣血,潤(rùn)五臟之功;干姜、吳茱萸振奮中陽(yáng),升發(fā)運(yùn)轉(zhuǎn),推動(dòng)清升濁降,恢復(fù)腸胃功能;陳皮、砂仁醒脾導(dǎo)氣,使補(bǔ)而不滯;補(bǔ)骨脂、肉豆蔻、吳茱萸、五味子取四神丸之意,益命門之火,助火暖脾;炙黃芪溫三焦,壯脾胃,實(shí)腠理,生肌排膿,治內(nèi)傷勞倦,脾虛泄瀉甚佳。白及苦甘、涼、入肺經(jīng),具有補(bǔ)肺、止血、消腫、生肌、斂瘡之功,主治癰腫惡瘡敗疽,潰瘍疼痛,腸風(fēng)血痢。馬齒莧(亦名長(zhǎng)壽菜)清利濕熱,散血消腫,治熱痢膿血,癰腫惡瘡。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)骨脂、肉豆蔻藥對(duì)有效降低血清中胃泌素、MDA含量,并提高SOD活性,改善腹痛腹瀉癥狀,增強(qiáng)機(jī)體免疫力和抗氧化能力[14-15]。茯苓中三萜及多糖類成分具有維持抑炎因子與促炎因子動(dòng)態(tài)平衡、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫功能、抗氧化等作用[16]。黨參多糖能增加胃腸黏膜厚度,促進(jìn)腸蠕動(dòng),提高消化能力,其中菊粉型果聚糖能通過(guò)改變腸道微生物多樣性、豐度、結(jié)構(gòu)以及代謝,改善炎癥性腸病、急性胰腺炎、結(jié)腸癌、幽門螺桿菌感染等胃腸道疾病癥狀[17]。陳皮揮發(fā)油表現(xiàn)出優(yōu)秀的抗氧化能力,提取物多氧甲基黃酮具有清除自由基的能力和抗氧化活性[18]。砂仁中多種潛在活性成分β-谷甾醇、α-松油醇可作用于氨基丁酸受體,增加氨基丁酸神經(jīng)元的傳遞作用,從而產(chǎn)生抗焦慮、抗炎、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、催眠等作用[19]。白術(shù)可顯著降低炎性因子的表達(dá),具有強(qiáng)抗氧化能力,改變腸道菌群整體結(jié)構(gòu)[20]。白及通過(guò)激活A(yù)DP受體信號(hào)通路,影響血小板分布和形態(tài),進(jìn)而發(fā)揮止血作用,與此同時(shí)具有抗菌、抗氧化、抗?jié)?、加速?chuàng)面愈合的作用[21]。馬齒莧改善腸上皮細(xì)胞SIgA含量,降低外周血內(nèi)毒素含量,調(diào)節(jié)腸道菌群多樣性及結(jié)構(gòu),提高免疫力,促進(jìn)黏膜的生理功能趨于正常,修復(fù)潰瘍[22]。可見(jiàn)補(bǔ)脾益腎方具有降低炎癥水平、強(qiáng)抗氧化性以及調(diào)節(jié)免疫等作用。

本研究結(jié)果顯示,治療后,聯(lián)合組臨床有效率94.44%,高于對(duì)照組77.77%;兩組患者腹痛綿綿、饑不欲食、畏寒肢冷、下利稀薄等中醫(yī)證候緩解,其中腹痛綿綿、畏寒肢冷中醫(yī)證候較對(duì)照組改善明顯;治療后聯(lián)合組Mayo積分和黏膜組織學(xué)評(píng)分均低于對(duì)照組,提示補(bǔ)脾益腎方能明顯緩解癥狀及促進(jìn)腸黏膜恢復(fù);治療后兩組ESR、CRP、PCT均下降,且聯(lián)合組CRP水平低于同期對(duì)照組,MDA、LPO含量顯著降低,且聯(lián)合組均低于對(duì)照組,SOD含量升高,且聯(lián)合組高于對(duì)照組,表明補(bǔ)脾益腎方可有效調(diào)節(jié)炎性因子失衡,改善氧化應(yīng)激反應(yīng)。

ESR、CRP通常為UC患者的常規(guī)檢查,以檢測(cè)早期活動(dòng)狀態(tài)并進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委煛C發(fā)病時(shí),IL-6、TNF等炎性因子含量升高,刺激肝細(xì)胞產(chǎn)生CRP。另外,當(dāng)患者炎性指標(biāo)升高時(shí),紅細(xì)胞穩(wěn)定性下降,分布不均,導(dǎo)致ESR升高[23],CRP及ESR升高多提示腸上皮細(xì)胞受損、腸黏膜屏障完整性被破壞[24],可作為有效評(píng)估機(jī)體臨床療效及預(yù)后的關(guān)鍵指標(biāo)。PCT是反映個(gè)體自身免疫、炎癥水平及嚴(yán)重程度的指標(biāo),尤其是在反映疾病嚴(yán)重程度方面表現(xiàn)出較高的敏感度[25]。此外,UC患者炎癥因子刺激腸黏膜細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化損傷,破壞腸上皮細(xì)胞緊密連接,形成潰瘍。SOD作為機(jī)體內(nèi)的一種抗氧化酶,可有效清除體內(nèi)產(chǎn)生的活性氧[26]。LPO是腸上皮細(xì)胞膜被破壞后磷脂的相關(guān)代謝產(chǎn)物,LPO將與磷脂酰乙醇胺、蛋白質(zhì)協(xié)同影響UC的轉(zhuǎn)歸[27]。MDA是機(jī)體氧化過(guò)程中的代謝產(chǎn)物,可作為觀察氧化應(yīng)激水平和脂質(zhì)過(guò)氧化程度的有效指標(biāo)[28]。因此,通過(guò)檢測(cè)SOD、LPO、MDA含量可判斷UC患者脂質(zhì)過(guò)氧化水平及腸上皮細(xì)胞損傷程度。

綜上所述,補(bǔ)脾益腎方以補(bǔ)脾益腎為本,調(diào)氣化濕為標(biāo),標(biāo)本兼顧,聯(lián)合美沙拉秦可顯著改善UC患者中醫(yī)證候、炎癥水平及氧化應(yīng)激反應(yīng),加速黏膜愈合,降低不良反應(yīng),安全可靠。