張旭,余嘉惠,王麗娜

中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué),上海 200433

在全球范圍內(nèi),每10萬人中有13.5～52.4人患有慢性胰腺炎[1]。該病病因復(fù)雜,涉及遺傳、毒性代謝、自身免疫等多種因素[2],其病因及臨床分期和嚴(yán)重程度評(píng)估主要有TIGAR-O分類系統(tǒng)和 M-ANNHEIM分類系統(tǒng)兩種[3-4]。中西醫(yī)結(jié)合治療能夠有效緩解慢性胰腺炎患者癥狀,減慢疾病進(jìn)程[5-7]。研究發(fā)現(xiàn),慢性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制為:各種損害使胰腺局部觸發(fā)促炎細(xì)胞因子,如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和白細(xì)胞介素-1(interleukin-1,IL-1)等,胰腺纖維組織替代實(shí)質(zhì)組織以修復(fù)損傷,而過度修復(fù)導(dǎo)致胰腺纖維化[6]。研究發(fā)現(xiàn),酒精可導(dǎo)致毒性代謝物升高,實(shí)質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榇俚蛲鰻顟B(tài)并激活胰腺星狀細(xì)胞(pancreatic stellate cells,PSCs),加快疾病進(jìn)程[7]。慢性胰腺炎免疫球蛋白和纖維蛋白原顯著上調(diào),蛋白水解活性增加[8],或與體液免疫應(yīng)答和傷口愈合及組織自溶相關(guān)。

本文整理了國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn),總結(jié)中醫(yī)藥防治慢性胰腺炎胰腺纖維化的機(jī)制,以期為中醫(yī)藥臨床研究提供參考。

1 慢性胰腺炎及胰腺纖維化的病因病機(jī)

中醫(yī)古籍中沒有胰腺器官名稱或慢性胰腺炎病名的記載,而《難經(jīng)》《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》所載“散膏”,《醫(yī)綱總樞》所載:“生于胃下……連脾肉邊,中有一管,斜入小腸?！薄拔痪又薪够鹑庵?藏精微物質(zhì)?！本枋隽祟愃埔认俚慕馄饰恢煤蜕砉δ?病名有“腹痛”“腹瀉”“脾心痛”等,與慢性胰腺炎的臨床表現(xiàn)相似。

胰腺纖維化為慢性胰腺炎的發(fā)展階段,致病因素雖各不相同,“有得之于食,有得之于水,有得之于憂思,有得之于風(fēng)寒……病可愈矣?！钡熬貌”仞?久病必虛”“血瘀為積之標(biāo),虛損為積之本。”故其中醫(yī)病機(jī)可概括為臟腑受損,實(shí)邪內(nèi)生而蘊(yùn)里不散。“諸臟受邪,初未能成積聚,留滯不去,乃成積聚”,疾病過程中“虛”與“瘀”互為因果,標(biāo)本虛實(shí)夾雜,致病遷延難愈。

2 慢性胰腺炎及胰腺纖維化的中醫(yī)治療

2.1 辨證論治中醫(yī)治療慢性胰腺炎多從疾病特點(diǎn)出發(fā),結(jié)合病因病機(jī)分期辨證論治:首辨緩解期和急性發(fā)作期,緩解期臟腑虛損,強(qiáng)調(diào)顧護(hù)脾胃,以益氣養(yǎng)陰、健脾利水、活血消癥為治本;發(fā)作期病位多涉及肝、膽、脾、胃,根據(jù)“氣滯”“濕熱”“血瘀”“痰凝”“腑實(shí)”辨證之不同,多采取疏肝理氣、活血止痛、清熱除濕、消食化積等治標(biāo)之法。“凡使血?dú)獬翜艚Y(jié)而為病者,治須漸磨潰消,使氣血流通,則病可愈矣?！笨稍诩膊〔煌A段采用“調(diào)少陽(yáng)、化痰濁、行氣血”不同治法[10],“立足中土,扶陽(yáng)抑陰”,兼補(bǔ)腎、活血、通絡(luò)、清瀉郁熱[11]。

胰腺纖維化的中醫(yī)藥治療基于“臟腑受損,實(shí)邪內(nèi)生”的病機(jī)特點(diǎn)及“久病入絡(luò)”“久病必虛”的病證特點(diǎn),以“通補(bǔ)兼施”為治則[12],重視臟與腑的整體辨治,靈活運(yùn)用六經(jīng)八綱辨證[13]等理論,重視“未病先防,既病防變,愈后防復(fù)?！笨傄越∑⑹韪窝a(bǔ)腎、益氣養(yǎng)血,輔以活血通絡(luò)、養(yǎng)陰生津、消食化積、宣化脾濕等[14]。

消化系統(tǒng)常見病急性胰腺炎中醫(yī)診療指南(基層醫(yī)生版)建議中醫(yī)藥聯(lián)合西藥使用,以中醫(yī)治療為主,逐步用中醫(yī)替代西藥,在保證療效的同時(shí)充分發(fā)揮中醫(yī)藥治療慢性胰腺炎的優(yōu)勢(shì)和特色[15]。見圖1。

圖1 中西醫(yī)治療慢性胰腺炎示意圖

2.2 具體方藥根據(jù)不同的辨證分型,慢性胰腺炎急性期可用柴胡疏肝散合清胰湯、龍膽瀉肝湯合茵陳蒿湯、大柴胡湯合茵陳蒿湯、膈下逐瘀湯、大承氣湯合保和丸等(表1);恢復(fù)期可選參苓白術(shù)散合理中丸、小建中湯、桂枝茯苓丸合膈下逐瘀湯、腎氣丸或二仙湯等(表2)[8]。此外,大柴胡湯聯(lián)合桂枝茯苓丸可和解少陽(yáng)、清瀉陽(yáng)明,治療辨病為少陽(yáng)陽(yáng)明合病[16];自擬清胰化積湯可清利濕熱、活血解毒,治療慢性胰腺炎濕熱型[17];和血逐邪湯調(diào)和肝脾[18],膈下逐瘀湯活血止痛,配伍不同方藥可理氣通絡(luò)或養(yǎng)陰生津以治肝脾不和、氣滯血瘀等癥[19];或有用柴芍六君子湯、補(bǔ)中益氣湯、柴胡桂枝湯及升陽(yáng)益胃湯等以氣、水、血共治,調(diào)和營(yíng)衛(wèi)兼顧標(biāo)本虛實(shí)[20]。

表1 治療慢性胰腺炎急性期方劑及其抗胰腺纖維化機(jī)理

表2 治療慢性胰腺炎緩解期方劑及其抗胰腺纖維化機(jī)制

中成藥指南中推薦實(shí)證用胰膽舒顆粒利膽護(hù)胰,行氣活血止痛;血府逐瘀口服液活血化瘀;虛證用復(fù)方谷氨酰胺膠囊健脾益氣。其他治療慢性胰腺炎屬實(shí)證的有逍遙丸,虛證的有參麥顆粒、四君子丸、六君子丸、小建中片、人參健脾丸、柴芍六君子丸(表3)及四君子湯加減化裁的胰泰復(fù)方[21]。

表3 治療慢性胰腺炎相關(guān)中成藥及功效

3 中醫(yī)藥抗慢性胰腺炎胰腺纖維化的機(jī)制

胰腺纖維化是一個(gè)高度動(dòng)態(tài)變化的過程,PSCs的激活被認(rèn)為是胰腺纖維化的開始[22]。對(duì)胰腺中不同細(xì)胞群的早期研究表明,PSCs是胰腺散布在腺泡間和小葉間隙之間的靜止成纖維細(xì)胞群,儲(chǔ)存富含類視黃醇的細(xì)胞質(zhì)脂滴。PSCs失去細(xì)胞質(zhì)脂質(zhì)時(shí),則開始表達(dá)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)以及細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)蛋白,包括膠原蛋白Ⅰ和Ⅲ、纖連蛋白和層粘連蛋白。因此,各種理化因素可導(dǎo)致胰腺組織受損,PSC激活,ECM生成和降解失調(diào),受損細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子,通過多種信號(hào)通路參與胰腺纖維化的過程。

目前,中醫(yī)藥抗纖維化研究多與抑制PSC活化、調(diào)節(jié)ECM過度產(chǎn)生和降解、減少巨噬細(xì)胞極化及抑制炎性因子釋放、干擾氧化還原反應(yīng)、調(diào)節(jié)胰腺微環(huán)境等相關(guān)。

3.1 抑制PSC活化PSC活化作為胰腺纖維化的關(guān)鍵過程,涉及的信號(hào)通路有轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β/Smad信號(hào)通路(transforming growth factor-β,TGF-β/Smad)、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)途徑、哺乳動(dòng)物雷帕霉素蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)靶點(diǎn)、核因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)途徑等[23]。

柴胡皂苷[24]、苦參堿[25]可通過抑制TGF-β1/Smads途徑下調(diào)TGF-β1、Smad2的表達(dá),抑制PSC的活化;葛根素[26]、柚皮素[27]可抑制PSC的MAPK磷酸化;柴胡桂枝干姜湯[28]、大黃丹參水煎液[29]可通過JNK/mTOR信號(hào)通路誘導(dǎo)抑制PSCs激活,阻止胰腺纖維化;雷公藤甲素可抑制NF-κB/p65及IL-6蛋白的表達(dá),減弱PSCs的活化,降低細(xì)胞增殖、遷移能力[30]。

3.2 減輕炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),減少巨噬細(xì)胞極化巨噬細(xì)胞在免疫調(diào)節(jié)、穩(wěn)態(tài)維持以及組織損傷修復(fù)等方面發(fā)揮重要作用[31],主要有參與啟動(dòng)和維持炎癥反應(yīng)的M1(典型活化型)和參與炎癥消退的M2(選擇活化型)兩種極化表型[32],誘導(dǎo)M1型極化會(huì)促進(jìn)肝組織纖維化-炎性微環(huán)境改變[33]。

大柴胡湯、吳茱萸湯、小建中湯[34]及甘草活性成分甘草查爾酮A[35]可誘導(dǎo)減少巨噬細(xì)胞相關(guān)趨化因子的釋放,以減弱胰腺中巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)和 IL-6 表達(dá),抑制胰腺纖維化。紫草寧[36]、甘草查爾酮A[34]可抑制MAPK信號(hào)通路活化(p38/JNK通路/NF-κB),減輕內(nèi)皮細(xì)胞炎性損傷,下調(diào)參與炎癥反應(yīng)的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)翻譯,參與介導(dǎo)抗纖維化。蒲公英葉中提取的總類黃酮可通過預(yù)防 NLRP3 炎癥小體活化減輕炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及胰腺纖維化[37]。

3.3 調(diào)節(jié)ECM降解和生成細(xì)胞外基質(zhì)是指多細(xì)胞有機(jī)體中,細(xì)胞周圍由多種大分子組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò),在損傷、感染等情況下其化學(xué)成分和功能會(huì)發(fā)生改變。TGF-β、IL-13等細(xì)胞因子可促進(jìn)ECM的產(chǎn)生,或調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶,巨噬細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞等免疫及炎癥細(xì)胞也可通過多種方式調(diào)節(jié)ECM[38]。

大黃素治療組大鼠血清MMP-2、MMP-9升高,TIMP-1降低,提示大黃素可促進(jìn)胰腺細(xì)胞外基質(zhì)的降解[39]。柚皮素可干擾PSCs活化以及FN、COL1A1等重要胞外基質(zhì)蛋白的合成[38]。黃芩素可降低多種細(xì)胞因子水平及I型膠原,一定程度上減少膠原沉積,抑制胰腺纖維化[40]。大承氣湯可抑制大鼠胰腺組織Wnt/β-catenin通路的激活,降低胰腺組織Wnt和蛋白表達(dá)[41]。大柴胡湯[42]、大柴胡湯合桂枝茯苓丸[16]、加味小柴胡湯[43]、柴胡皂苷[34]可抑制TGF-β/Samd信號(hào)通路活化,調(diào)節(jié)MMP-1/TIMP-1的平衡,促進(jìn)膠原降解,減少ECM的形成和胰腺損傷。加味小柴胡或可通過上調(diào)MMP-13表達(dá)減緩和逆轉(zhuǎn)胰腺纖維化。

3.4 調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激過程氧化應(yīng)激的增加被認(rèn)為是慢性胰腺炎病因和病理學(xué)的潛在機(jī)制。氧化應(yīng)激可促進(jìn)PSCs激活并增強(qiáng)其增殖轉(zhuǎn)移能力,引起胰腺纖維化[44]。慢性胰腺炎患者的抗氧化狀態(tài)受損,胰腺腺泡細(xì)胞氧化應(yīng)激增加,導(dǎo)致大規(guī)模炎癥反應(yīng),最終導(dǎo)致組織和功能變化。儲(chǔ)存還原谷胱甘肽(glutathione,GSH)所需微量營(yíng)養(yǎng)素的缺乏會(huì)影響氧化應(yīng)激過程。隨著疾病的發(fā)展,胰腺腺泡細(xì)胞中的GSH和甲基逐漸耗盡,進(jìn)一步增強(qiáng)自由基活性,更易誘發(fā)炎癥反應(yīng),胰腺炎發(fā)作的頻率也會(huì)隨著GSH和甲基進(jìn)一步減少而增加,見圖2。聯(lián)合抗氧化劑(包含維生素E、維生素A、類胡蘿卜素和硒)較單一抗氧化劑補(bǔ)充劑治療可能更有效。

圖2 氧化應(yīng)激在慢性胰腺炎引起炎癥因素之一

目前已發(fā)表文獻(xiàn)中通過影響氧化應(yīng)激過程干預(yù)胰腺纖維化的中藥單體有大黃丹參[29]、人參皂苷[45]、甘草查爾酮A[34]等。胰泰復(fù)方[46]可以通過下調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)進(jìn)而減少胰腺腺泡細(xì)胞的凋亡。其他如肉桂粉[47]可通過調(diào)節(jié)葡萄糖代謝和肝糖異生等途徑降低空腹血糖,提高總抗氧化能力,降低白細(xì)胞介素,改善血漿氧化應(yīng)激標(biāo)志物,未來或許可以應(yīng)用于纖維化的治療中。

3.5 其他相關(guān)機(jī)制近年來,對(duì)胰腺纖維化的研究取得了較多新進(jìn)展,遺傳或外部胰腺時(shí)鐘破壞會(huì)加劇纖維生成和外分泌不足,長(zhǎng)期使用降血糖藥物如GLP-1R激動(dòng)劑,可能會(huì)引起PSC慢性激活或?qū)е翽SC增殖,但不會(huì)增加炎癥介質(zhì)的釋放[48]。葛根芩連湯可促進(jìn)慢性胰腺炎大鼠中GLP-1的釋放,改善胰島β細(xì)胞功能,增加血清胰島素含量,調(diào)節(jié)胰高血糖素釋放,調(diào)節(jié)血糖,改善胰腺內(nèi)分泌功能[49],也可以通過改變腸道微環(huán)境調(diào)節(jié)胰腺外分泌功能影響慢性胰腺炎預(yù)后[50]。

在促進(jìn)血管新生方面,血府逐瘀膠囊或許對(duì)纖維化有一定抑制作用,可通過調(diào)節(jié)VEGFA、VEGFR2等促血管新生信號(hào)分子提高血流速[51]。另有研究發(fā)現(xiàn),具有潛在抗纖維化作用的藥物還有綠茶兒茶素衍生物、青蒿提取物等[52-53]。

4 總結(jié)與展望

中醫(yī)通過對(duì)慢性胰腺炎臨床表現(xiàn)及病理特點(diǎn)的研究,形成對(duì)慢性胰腺炎治療的思路與原則,對(duì)該病的治療手段做了補(bǔ)充,能減輕患者痛苦,減緩甚至逆轉(zhuǎn)胰腺纖維化。但目前臨床上應(yīng)用的一些藥物和方劑循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足,抗纖維化具體機(jī)制不明確。慢性胰腺炎病因不明確,機(jī)制復(fù)雜,胰腺纖維化的研究也受到諸多限制,未來可從中醫(yī)藥分子機(jī)制、生物利用度、藥物組方等多方面考慮,將實(shí)驗(yàn)研究與臨床設(shè)計(jì)結(jié)合起來,為中醫(yī)治療慢性胰腺炎、抑制或逆轉(zhuǎn)胰腺纖維化提供更多支持。