林麗麗,周怡,劉紅濤,仝李丹,柳聰艷,史攀博,郝義彬

1.河南中醫(yī)藥大學(xué),河南 鄭州 450046; 2.鄭州大學(xué),河南 鄭州 450001; 3.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院,河南 新鄉(xiāng) 453003; 4.河南省疾病預(yù)防控制中心,河南 鄭州 450016

惡性腫瘤嚴(yán)重危及人類生命健康。目前,手術(shù)切除、化療、放療等傳統(tǒng)治療方式的抗癌療效并不理想,尋找新的診療模式迫在眉睫。免疫治療已經(jīng)成為繼傳統(tǒng)治療方式之后的一種新型抗腫瘤手段,其機(jī)理主要是在免疫學(xué)理論的指導(dǎo)下,采取重定向、基因編程等手段,激活人體自身免疫系統(tǒng),靶向腫瘤細(xì)胞進(jìn)而治療腫瘤[1-2]。

中醫(yī)學(xué)為人類的生命健康作出了巨大的貢獻(xiàn),其獨(dú)特的理論體系與良好的治療效果逐漸被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所認(rèn)可[3]。近年來,臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn),中醫(yī)藥在改善腫瘤癥狀、減輕放化療后的不適、提高患者生存質(zhì)量、延長生存時(shí)間等方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。隨著研究的深入,已發(fā)現(xiàn)中藥能夠通過干預(yù)炎癥因子的表達(dá)、免疫細(xì)胞的增殖與自噬等雙向調(diào)控免疫系統(tǒng)從而治療腫瘤[4-5]。本文就中醫(yī)藥雙向調(diào)控腫瘤免疫機(jī)制及臨床應(yīng)用進(jìn)行系統(tǒng)綜述,旨在為腫瘤的免疫療法提供新研究思路。

1 中藥調(diào)控免疫的中醫(yī)理論淵源

中醫(yī)學(xué)對(duì)于癌病的論治有著獨(dú)特的理論和經(jīng)驗(yàn),在人類抗腫瘤的過程中發(fā)揮了重要作用。從中醫(yī)角度論述中藥的免疫調(diào)控作用對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制的研究及治療具有重大意義。

1.1 正邪理論下的免疫調(diào)控

1.1.1 正氣虧虛為腫瘤發(fā)病之本中醫(yī)學(xué)在分析疾病發(fā)病時(shí)尤其強(qiáng)調(diào)正氣的重要性。正氣存內(nèi),則氣血津液運(yùn)化正常,臟腑功能恒常,人體達(dá)到“陰平陽秘”的狀態(tài),機(jī)體就有足夠的抗邪能力及恢復(fù)能力;若正氣虧損,則臟腑功能失調(diào),氣血紊亂,陰陽顛倒,機(jī)體抗邪能力不足,百病乃生。腫瘤的發(fā)生亦是如此。李士材在《醫(yī)宗必讀》談道:“積之成者,正氣不足而后邪氣踞之[6]?！敝赋稣龤獠蛔銥榘┎“l(fā)病之根本。汪宏《望診遵經(jīng)》言:“五臟有所阻,則為巖也[7]?！睆?qiáng)調(diào)正氣虧虛,臟腑功能失調(diào),癌病既成。上述醫(yī)家均認(rèn)為正氣虧損、臟腑功能紊亂是腫瘤發(fā)生的根本原因。

1.1.2 毒邪為腫瘤發(fā)病之關(guān)鍵人體長期處于臟腑紊亂、氣血失調(diào)、津液失運(yùn)的狀態(tài),易發(fā)生痰阻、水停、血瘀、毒聚等病理變化,病邪相互交織,久聚成積,進(jìn)而發(fā)為腫瘤,因而毒邪為腫瘤發(fā)病、疾病加重、預(yù)后不良的關(guān)鍵要素。機(jī)體功能異常時(shí)所產(chǎn)生的病理產(chǎn)物久聚均可成為毒邪,此類病邪嚴(yán)重影響人體的正常功能活動(dòng),造成腫瘤等各種嚴(yán)重疾病。國醫(yī)大師周仲瑛、中醫(yī)大家王笑民等均認(rèn)為毒邪是腫瘤發(fā)病及惡化的關(guān)鍵因素[8-10]。

1.1.3 扶正解毒法調(diào)控免疫治療腫瘤從功能來看,因現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的免疫系統(tǒng)具有抵御外邪的作用,可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)中的正氣范疇[11]?！鹅`樞·百病始生》言:“風(fēng)雨寒熱不得虛,邪不能獨(dú)傷人[12]?！敝赋稣龤獬渥阍诩膊》乐闻c健康保持方面意義重大[13]。由于毒邪最易傷正,而正傷更無力抗毒,毒邪愈加亢盛,兩者相互為病,互為因果。因此,運(yùn)用扶正解毒療法既可固護(hù)正氣,使免疫系統(tǒng)奮力抗邪,又能解毒清邪,祛除癌病之標(biāo),兩者相輔相成,共同調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)治療腫瘤[14]。

1.2 補(bǔ)脾胃益營衛(wèi)調(diào)控腫瘤免疫脾胃居中央而主土,生化氣血,灌溉四方,濡養(yǎng)五臟,調(diào)節(jié)氣機(jī),通達(dá)上下,為后天之根本。隨著現(xiàn)代科學(xué)研究的深入,中醫(yī)脾胃的概念與內(nèi)涵已經(jīng)映射到了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的免疫系統(tǒng),如脾臟、淋巴器官等。這與中醫(yī)脾胃衛(wèi)外而為固的功能暗合,谷氣入胃,化生營衛(wèi)二氣,衛(wèi)氣外可充皮膚,肥腠理,內(nèi)可充臟腑,布全身,抵御病邪,與免疫系統(tǒng)功能息息相關(guān)[15]。正向免疫應(yīng)答可抵御病邪入侵,監(jiān)視、清除內(nèi)部細(xì)胞病變,維護(hù)機(jī)體平衡。有研究發(fā)現(xiàn),脾臟抵御外邪的作用與機(jī)體特異性免疫、非特異性免疫密切相關(guān)[16]。同時(shí),脾為后天,腎為先天,兩者相互促進(jìn),共為先天固有免疫與后天獲得免疫的基礎(chǔ)[17]。

脾胃虧虛,氣血生成不足,正氣虧虛,氣機(jī)升降失調(diào),痰瘀阻滯,日久化毒,機(jī)體免疫功能失調(diào)。特異性免疫表現(xiàn)為T淋巴細(xì)胞百分比降低,CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞比值下降,IL-1β等細(xì)胞因子表達(dá)降低,細(xì)胞免疫異常[18];免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)、IgG、IgM等免疫球蛋白及C3、C4補(bǔ)體下降,體液免疫紊亂[19]。非特異性免疫表現(xiàn)為巨噬細(xì)胞的M2型極化,分泌相關(guān)抑制性細(xì)胞因子,抗邪能力下降,腫瘤細(xì)胞不能清除,從而發(fā)生腫瘤[20-21],可用湯藥補(bǔ)益脾胃,以復(fù)正氣之本,提高機(jī)體免疫,干預(yù)免疫相關(guān)細(xì)胞因子釋放,調(diào)節(jié)免疫,治療腫瘤[22-24]。

2 中藥雙向調(diào)控腫瘤免疫機(jī)制

中藥及其活性成分可通過作用于相關(guān)免疫細(xì)胞,產(chǎn)生相應(yīng)細(xì)胞因子,激活補(bǔ)體系統(tǒng),參與特異性免疫和非特異性免疫,進(jìn)而抑制腫瘤的發(fā)展。許多中藥在增強(qiáng)免疫的同時(shí),又能改善免疫系統(tǒng)的過度激活狀態(tài),從而雙向調(diào)節(jié)免疫,達(dá)到抗腫瘤的作用[25-28]。

2.1 中藥雙向調(diào)節(jié)固有免疫應(yīng)答固有免疫應(yīng)答是人體對(duì)抗外來病原體和腫瘤細(xì)胞的第一道屏障,發(fā)揮著防御作用[29-30]。固有免疫細(xì)胞,如巨噬細(xì)胞(macrophage,M),可通過產(chǎn)生效應(yīng)分子、發(fā)揮吞噬作用進(jìn)而殺死腫瘤細(xì)胞;自然殺傷(natural killer,NK)細(xì)胞能夠直接識(shí)別并殺死腫瘤細(xì)胞[31];樹突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)可以處理腫瘤細(xì)胞表面抗原,并將抗原信息呈遞給T淋巴細(xì)胞,激活特異性免疫,起到抗腫瘤作用;髓源性抑制細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)是一群來源于骨髓的異質(zhì)細(xì)胞,能夠?qū)ζ渌庖呒?xì)胞產(chǎn)生抑制作用[32]。中藥能夠調(diào)節(jié)固有免疫細(xì)胞,激活固有免疫應(yīng)答,從而調(diào)控腫瘤免疫,治療腫瘤。

2.1.1 巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞主要有M1型和M2型兩種亞型。M1型巨噬細(xì)胞能分泌相關(guān)炎性細(xì)胞因子,如活性氧(reactive oxygen species,ROS)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素-12(interleukin-12,IL-12)等,吞噬腫瘤細(xì)胞,呈遞腫瘤表面相關(guān)抗原信息,調(diào)節(jié)免疫刺激因子水平,增強(qiáng)T細(xì)胞與NK細(xì)胞活性,發(fā)揮抗腫瘤作用;M2型巨噬細(xì)胞的功能與M1型巨噬細(xì)胞的功能相反,M2型巨噬細(xì)胞有利于腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移,抑制腫瘤免疫微環(huán)境,促進(jìn)腫瘤組織血管生長[33-34]。

研究表明,中藥能夠雙向調(diào)節(jié)M1型、M2型巨噬細(xì)胞,產(chǎn)生抗腫瘤作用。胡琦等[35]建立H22荷瘤小鼠模型,發(fā)現(xiàn)喂養(yǎng)低劑量生附片多糖可以抑制巨噬細(xì)胞吞噬功能,減少M(fèi)1型巨噬細(xì)胞的極化,改善細(xì)胞形態(tài),減輕炎癥反應(yīng),增強(qiáng)化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用;此外,黃芪多糖能夠增加肺癌患者外周血中CD8+、CD45+T細(xì)胞數(shù)量,提高M(jìn)1/M2巨噬細(xì)胞比例,協(xié)同增強(qiáng)化療藥物的抗腫瘤效應(yīng)[36]。李燦濤等[37]分別向荷瘤鼠灌喂巴戟天生藥及乙醇提取物后,發(fā)現(xiàn)兩組小鼠血清中iNOS表達(dá)水平上調(diào),CD206表達(dá)降低,iNOS/CD206比值升高,M1型巨噬細(xì)胞分化增加,腫瘤組織血管形成速度減緩,表明中藥巴戟天與小鼠血清中環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2,Cox-2)、低氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxiainducible factor-1α,HIF-1α)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表達(dá)水平下調(diào)有關(guān)。

2.1.2 NK細(xì)胞NK細(xì)胞為常見的固有免疫細(xì)胞,可快速識(shí)別及清除感染細(xì)胞,為抗病毒感染和抗腫瘤的基礎(chǔ)[38]。NK細(xì)胞能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞產(chǎn)生抗原非依賴性免疫應(yīng)答。研究表明,調(diào)節(jié)NK細(xì)胞從而治療腫瘤前景廣闊[39]。例如,四君子湯可通過調(diào)控STAT3信號(hào)通路、調(diào)節(jié)IFN-γ分泌、下調(diào)PD-1/PD-L1表達(dá)等提高NK細(xì)胞活性,抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖[40]。蘭紅云等[41]建立小鼠肺腫瘤轉(zhuǎn)移模型,探究IL-17D調(diào)節(jié)肺臟NK細(xì)胞的募集機(jī)制及黃芪的促進(jìn)作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)IL-17D處理后的小鼠體內(nèi)NK細(xì)胞含量增加,IL-15、CXCL9等細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào),經(jīng)中藥黃芪處理后的模型小鼠IL-17D表達(dá)上調(diào),NK細(xì)胞含量增多,腫瘤細(xì)胞受到抑制。胥孜杭等[42]研究發(fā)現(xiàn),澤漆湯能夠通過上調(diào)肺癌模型小鼠體內(nèi)NK細(xì)胞含量,增強(qiáng)NK細(xì)胞的脫顆粒能力,從而抑制腫瘤細(xì)胞生長,延長模型小鼠生存期。

2.1.3 DCDC是專業(yè)的抗原呈遞細(xì)胞,在固有和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中都發(fā)揮著重要作用。DC的功能狀態(tài)在很大程度上決定了抗腫瘤免疫作用的強(qiáng)弱。增強(qiáng)腫瘤患者DC的功能以促進(jìn)T細(xì)胞活化是抗腫瘤免疫治療的有效手段[43-44]。張雪偉等[45]通過一項(xiàng)小鼠實(shí)驗(yàn)證明,紅景天苷(salidroside,SAL)能夠調(diào)控TLR4水平進(jìn)而促進(jìn)DC的成熟,激活DC相關(guān)靶點(diǎn),提高DC的抗原呈遞作用,同時(shí)增強(qiáng)T細(xì)胞的殺傷能力。中藥提取物人參皂苷能夠明顯促進(jìn)細(xì)胞因子誘導(dǎo)人單核白血病細(xì)胞向DC分化,增強(qiáng)白血病來源DC抗原提呈能力及活化適應(yīng)性免疫應(yīng)答能力[46]。這些研究表明,中藥可通過增強(qiáng)DC的功能狀態(tài)從而提高腫瘤患者的免疫力。

2.1.4 MDSCMDSCs是來源于髓系的異質(zhì)性細(xì)胞群體,為不成熟的免疫抑制細(xì)胞,常抑制免疫反應(yīng),并損害機(jī)體固有免疫應(yīng)答及適應(yīng)性免疫應(yīng)答[47-48]。按照相關(guān)形態(tài)學(xué)特征及其表型可將MDSCs分為2種主要亞型:單核細(xì)胞型(Mo-MDSCs)與多形核細(xì)胞型(PMN-MDSCs)或粒細(xì)胞型(G-MDSC)[49]。在外周,MDSCs抑制免疫的主要機(jī)制為生成相關(guān)免疫抑制代謝產(chǎn)物,包括ROS、NO及消耗T細(xì)胞相關(guān)營養(yǎng)物質(zhì)產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物等;誘導(dǎo)與募集其他免疫抑制細(xì)胞,如相關(guān)腫瘤誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等[50-52]。

在腫瘤組織中,MDSCs對(duì)T細(xì)胞有直接抑制作用,然而肝臟和脾臟分離的MDSCs在沒有相關(guān)抑制因子的作用時(shí)不具備免疫抑制作用[53]。研究發(fā)現(xiàn),腫瘤浸潤骨髓源性抑制細(xì)胞(TI-MDSCs)將會(huì)隨著脂肪酸的攝取與活化脂肪酸氧化(fatty acid oxidation,FAO)的增加而影響浸潤免疫細(xì)胞的功能。研究同時(shí)證明,脾臟分離的MDSCs相較于腫瘤組織分離的MDSCs,并不能影響抗原非特異性T細(xì)胞水平[54]。

中藥能夠調(diào)節(jié)MDSCs,抑制其作用,改善免疫系統(tǒng)抑制狀態(tài),對(duì)惡性腫瘤的治療有重要意義。Hao等[55]使用淫羊藿苷干預(yù)MC38直結(jié)腸癌小鼠后發(fā)現(xiàn),小鼠體內(nèi)Gr1、CD11b、MDSCs活性下降,PD-L1 水平顯著下降。朱楊壯壯等[56]通過建立小鼠肺癌原位模型發(fā)現(xiàn),芩麻方能夠調(diào)節(jié)STAT3信號(hào)通路,降低STAT3 mRNA、Arg1表達(dá)水平,影響MDSCs的增殖及活性,從而延長肺癌荷瘤小鼠生存期。Zheng等[57]對(duì)鹿茸水溶性多肽(PAWPs)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn),PAWPs可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡,降低基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)與基質(zhì)金屬蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2,MMP-2)的水平,抑制MDSCs的增殖與活化。

2.2 中藥雙向調(diào)適應(yīng)性免疫應(yīng)答適應(yīng)性免疫系統(tǒng)是對(duì)特定抗原的高度特異性免疫應(yīng)答,參與病原體和腫瘤細(xì)胞的清除[58],是腫瘤免疫的主要形式。參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的主要群體為T淋巴細(xì)胞亞群及B淋巴細(xì)胞,兩者分別參與細(xì)胞免疫及體液免疫,T淋巴細(xì)胞亞群水平和腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[59]。相關(guān)研究表明,中藥活性成分能夠雙向調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群分化和細(xì)胞因子分泌,發(fā)揮抗腫瘤作用[60]。

2.2.1 CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞外周T淋巴細(xì)胞主要包含CD4+和CD8+T細(xì)胞,兩者均在抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。CD8+T細(xì)胞的重要功能亞群為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL),而CD4+T細(xì)胞可通過促進(jìn)CD8+T細(xì)胞的增殖,與由IFN-γ產(chǎn)生的相關(guān)趨化因子及IL-2進(jìn)一步增強(qiáng)其效應(yīng)[61]。王晨宇等[62]使用環(huán)巴胺及毛鉤藤堿(HS)對(duì)CRC荷瘤鼠進(jìn)行干預(yù)后發(fā)現(xiàn),HS和環(huán)巴胺可能通過抑制Shh信號(hào)通路,提高CD4+及CD8+T細(xì)胞水平,增強(qiáng)結(jié)腸癌裸鼠免疫功能,改善其自主活動(dòng)狀態(tài),延長其生存時(shí)間。此外,結(jié)腸癌小鼠模型經(jīng)牡荊苷處理后可改善腫瘤微環(huán)境,加速iNOS+TAMs極化,促進(jìn)CD8+T細(xì)胞增殖,發(fā)揮抑制腫瘤的作用[63]。

吳姍姍等[64]在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),非小細(xì)胞肺癌晚期患者在連續(xù)服用扶正抗癌方數(shù)月后,體內(nèi)CD8+T細(xì)胞數(shù)量、IFN-γ水平、NKG2D含量增加,生存質(zhì)量明顯改善。有研究表明,在使用青蒿琥酯對(duì)肺癌患者外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)處理后,T淋巴細(xì)胞高表達(dá)CD279,CD4、CD8、CD279、CD39及GrzB水平上調(diào),提示青蒿琥酯具有調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群的作用[65]。

2.2.2 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatory T cells,Treg)Treg是一組由Foxp3+、CD25+、CD4+等組成的免疫調(diào)節(jié)T細(xì)胞[66],是CD4+T細(xì)胞的一種,通常在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮負(fù)調(diào)節(jié)作用,進(jìn)而抑制免疫反應(yīng)。Treg細(xì)胞由誘導(dǎo)型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(iTreg)和天然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(nTreg)組成[67]。Treg細(xì)胞在腫瘤組織中大量存在,活化的Treg細(xì)胞能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸、腫瘤組織轉(zhuǎn)移和侵襲[68]。同時(shí),Treg細(xì)胞可抑制病理性免疫損傷,減少自身免疫反應(yīng)的發(fā)生,中藥能夠雙向調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞,發(fā)揮免疫調(diào)控作用,有效避免腫瘤相關(guān)炎癥反應(yīng)與過度免疫的發(fā)生。

研究發(fā)現(xiàn),中藥靈芝可調(diào)節(jié)Foxp3、TGF-β1、IL-10表達(dá),抑制腫瘤微環(huán)境中Treg細(xì)胞的增殖與活化,增加IL-2水平,增強(qiáng)抗腫瘤免疫[69]。大黃素能有效抑制結(jié)腸癌小鼠模型腫瘤組織Treg細(xì)胞的增殖與活性,降低遷移與侵襲相關(guān)蛋白的表達(dá),發(fā)揮抗腫瘤作用[70]。譚佳妮等[71]發(fā)現(xiàn),消癌解毒方能夠通過降低結(jié)腸癌荷瘤小鼠外周血中Treg細(xì)胞的數(shù)量,下調(diào)腫瘤組織中Foxp3蛋白水平,從而發(fā)揮抗腫瘤作用。中藥除了能下調(diào)Treg細(xì)胞,發(fā)揮抗腫瘤作用,還能減少腫瘤細(xì)胞所致免疫抑制細(xì)胞或因子的釋放,上調(diào)Treg細(xì)胞水平,改善免疫抑制狀態(tài),增強(qiáng)T細(xì)胞的腫瘤抑制作用,進(jìn)而治療腫瘤,改善患者生存質(zhì)量,延長生存時(shí)間[72-73]。

2.2.3 CTL細(xì)胞CTL可識(shí)別特定抗原從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖,發(fā)揮抗腫瘤作用。腫瘤細(xì)胞可通過免疫逃逸等機(jī)制對(duì)抗CTL的殺傷作用。郭焱等[74]研究發(fā)現(xiàn),中藥靈芝多糖能夠增加CD8+T淋巴細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞數(shù)量及活性,進(jìn)而起到抗腫瘤作用。此外,丹參多糖能夠促進(jìn)脾細(xì)胞增殖,促進(jìn)相關(guān)抗炎因子IL-10、IL-2、IL-4等的分泌,降低促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-6的生成,促進(jìn)NK細(xì)胞及CTL的增殖與活性,增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤作用[75]。

圖1 中藥作用于腫瘤免疫微環(huán)境

2.2.4 B細(xì)胞B細(xì)胞是介導(dǎo)體液免疫的主要細(xì)胞,但臨床及科研工作者對(duì)腫瘤免疫的研究大部分都集中在T細(xì)胞的抗腫瘤作用,而對(duì)B細(xì)胞在實(shí)體瘤中的作用研究較少。B細(xì)胞在實(shí)體瘤中的作用廣受爭議,許多研究已證實(shí)其促瘤作用,亦有研究表明B細(xì)胞可以產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答[76-77]。多種實(shí)體瘤中均發(fā)現(xiàn)了腫瘤浸潤B細(xì)胞,包括乳腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌等。

最近的研究揭示了IgG+和IgA+B細(xì)胞在抗腫瘤免疫中的不同作用。IgG+B細(xì)胞具有抗腫瘤作用,因?yàn)镮gG介導(dǎo)DC抗原呈遞并激活抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。同種異體IgG對(duì)DC和T細(xì)胞的刺激作用強(qiáng)于均質(zhì)IgG。然而,IgA+B細(xì)胞通過各種腫瘤促進(jìn)機(jī)制發(fā)揮著免疫抑制作用。來自腫瘤的TGF-β可以誘導(dǎo)IgA+B細(xì)胞亞群。腫瘤浸潤的IgA+B細(xì)胞在釋放免疫抑制細(xì)胞因子IL-10的同時(shí),也能表達(dá)PD-L1,導(dǎo)致T細(xì)胞衰竭[78-79]。Aghvami等[80]發(fā)現(xiàn)以苦參堿治療急性淋巴細(xì)胞白血病可增加B細(xì)胞中ROS的生成,進(jìn)而引起線粒體功能障礙,促使凋亡蛋白Bax表達(dá)水平升高,抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)水平降低,表明苦參堿可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡并抑制其增殖。

3 總結(jié)與展望

免疫療法在腫瘤治療中有較大優(yōu)勢(shì),中藥因其雙向調(diào)節(jié)免疫的作用備受臨床工作者的關(guān)注。綜上所述,中藥及其活性成分具有廣泛的藥理學(xué)作用。中藥及其制劑不僅能夠增強(qiáng)機(jī)體免疫反應(yīng),發(fā)揮抗腫瘤作用,還能通過上調(diào)Treg等免疫抑制細(xì)胞及相關(guān)因子改善免疫系統(tǒng)的過度激活狀態(tài),發(fā)揮腫瘤免疫的雙向調(diào)節(jié)作用,從而治療腫瘤。但目前研究仍有下列不足:(1)中藥調(diào)節(jié)免疫治療癌癥已經(jīng)有大量的基礎(chǔ)和臨床研究成果,中藥抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)作用已經(jīng)被廣泛認(rèn)知,但尚未明確其具體的作用機(jī)制及免疫治療靶點(diǎn);(2)中醫(yī)基礎(chǔ)理論與現(xiàn)代藥理作用仍未很好地結(jié)合,一些藥理作用尚不能很好地用中醫(yī)理論解釋;(3)中藥調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞治療腫瘤的研究較為匱乏;(4)中藥雙向調(diào)控腫瘤免疫的研究多基于單個(gè)靶點(diǎn)或單個(gè)方向,并未將機(jī)制串聯(lián),有些可能涉及多靶點(diǎn)、多通路的情況尚有待闡明。因此,進(jìn)一步探索中藥調(diào)節(jié)免疫治療腫瘤相關(guān)機(jī)制,深化中醫(yī)藥免疫基礎(chǔ)研究,尚需運(yùn)用新的免疫學(xué)技術(shù),進(jìn)一步奠定腫瘤免疫療法的基礎(chǔ),協(xié)同化療藥物治療惡性腫瘤,發(fā)揮中藥減毒增效作用,改善患者癥狀,提高生存質(zhì)量。

在今后研究中,學(xué)者應(yīng)將中醫(yī)理論指導(dǎo)下的方劑及中藥抗腫瘤作用等與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合,從中找到兩者的相關(guān)性,進(jìn)而從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度解釋中醫(yī)相關(guān)理論,推進(jìn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化進(jìn)程。同時(shí)將研究成果應(yīng)用于臨床實(shí)踐中,以推動(dòng)中醫(yī)藥發(fā)展的進(jìn)程?；谀壳澳[瘤綜合治療的現(xiàn)狀,中醫(yī)藥聯(lián)合西藥治療腫瘤已有了一定的進(jìn)展,為今后的腫瘤中西結(jié)合、精準(zhǔn)治療提供了有利條件,為腫瘤免疫微環(huán)境的研究及其針對(duì)性治療奠定了基礎(chǔ)。相信通過深入研究,中藥作為高效的免疫調(diào)控及抗癌藥物必將成為今后的研究熱點(diǎn),并進(jìn)一步推動(dòng)其在腫瘤臨床治療中的應(yīng)用。中藥雙向調(diào)控腫瘤免疫治療癌癥的機(jī)制研究不僅能讓世界認(rèn)識(shí)到中藥的抗腫瘤效果,更能認(rèn)識(shí)到中藥的現(xiàn)代化和科學(xué)化基礎(chǔ)。