史鑫鑫,符德玉,謝君,周訓(xùn)杰

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院心病科,上海 200437; 2.上海虹口區(qū)符德玉名醫(yī)工作室,上海 200437;3.上海市中醫(yī)醫(yī)院心病科,上海 200071

抑郁癥是一種由多種因素引起的情感障礙類疾病,臨床表現(xiàn)為食欲減退、情緒低落、缺乏活力、活動(dòng)遲緩、無(wú)助感、易怒、失眠等癥狀,可與多種疾病同時(shí)發(fā)病,且互相影響,如冠心病、心功能不全、卒中等[1-3]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為抑郁癥可歸屬于神志病的范疇,具體癥狀與中醫(yī)“郁證”“百合病”“癲狂”“臟躁”“失眠”等病有共通之處[4]?！额愖C治裁》對(duì)于郁證、癲狂等神志病有較多論述,皆與抑郁癥臨床表現(xiàn)相類似,認(rèn)為神志病的中醫(yī)病機(jī)多與“痰”相關(guān)[5-6]。抑郁癥的具體病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確,治療藥物種類頗多,不同藥物的療效、不良反應(yīng)、耐藥性亦不同,治愈方式抑或最佳治療方案等仍有待探索[7]。

近年來(lái),抑郁癥的發(fā)病率逐年上升,已成為全球疾病負(fù)擔(dān)的第二大疾病,其發(fā)病年齡趨于年輕化,且具有高自殺率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率及低治療率的特點(diǎn),因此對(duì)其早期干預(yù)顯得尤其重要[8]。抑郁癥可能與自身免疫、炎癥反應(yīng)及細(xì)胞的凋亡與增殖相關(guān)[9]。核因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)在許多炎癥反應(yīng)相關(guān)的生理病理過(guò)程中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。研究顯示,NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是相關(guān)炎癥發(fā)生發(fā)展的主要通路[10-11],通過(guò)多種機(jī)制參與抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展,目前已成為醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。近年來(lái),大量的研究表明,中醫(yī)藥可以通過(guò)干預(yù)NF-κB信號(hào)通路有效治療抑郁癥。本文就NF-κB信號(hào)通路與抑郁癥的發(fā)展關(guān)系及中醫(yī)藥的干預(yù)作用進(jìn)行綜述。

1 NF-κB信號(hào)通路與抑郁癥的關(guān)系

1.1 NF-κB信號(hào)通路相關(guān)蛋白NF-κB最早由David Baltimore及其同事發(fā)現(xiàn),作為核因子與成熟B細(xì)胞免疫球蛋白輕鏈基因增強(qiáng)子區(qū)相結(jié)合,參與調(diào)控多種基因的表達(dá),在人體參與細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞分化、免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)等生理病理反應(yīng)[12-13]。NF-κB蛋白家族中有5種蛋白,分別為RelA(P65)、RelB、c-Rel、NF-κB1(P50,前體P105)及NF-κB2(P52,前體P100),各蛋白成員間可形成不同形式的同源或異源二聚體復(fù)合物[14],最常見(jiàn)的NF-κB二聚體是RelA(P65)與P50組成的異二聚體[15]。NF-κB蛋白因其抑制蛋白(inhibitory-κB,IκB)的存在,常處于失活狀態(tài)[16],IκB蛋白則受IκB激酶(inhibitor of NF-κB kinase,IKK)復(fù)合物的調(diào)控[17]。

1.2 NF-κB信號(hào)通路的激活及其震蕩現(xiàn)象NF-κB信號(hào)通路常由外界刺激介導(dǎo),如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(interleukin-1,IL-1)等刺激細(xì)胞后,作為配體與細(xì)胞膜上相關(guān)的受體蛋白結(jié)合,形成配體-受體復(fù)合物,使其泛素化,并使轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子激活激酶-1(TGF-activated kinase-1,TAK1)、受體相互作用蛋白-1(receptor interacting protein-1,RIP-1)活化,促使IKK活化成為IκB激酶復(fù)合體[18],將細(xì)胞內(nèi)NF-κB·IκB復(fù)合物的IκB磷酸化,進(jìn)而被蛋白酶降解,釋放NF-κB二聚體,NF-κB會(huì)進(jìn)入細(xì)胞核與相應(yīng)結(jié)合位點(diǎn)的基因結(jié)合,啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄進(jìn)程。NF-κB也會(huì)激活I(lǐng)κB基因的表達(dá),新合成的IκB重新抑制NF-κB的活性,形成自發(fā)負(fù)反饋環(huán),即NF-κB振蕩現(xiàn)象[19],見(jiàn)圖1。NF-κB信號(hào)通路因其特有的振蕩現(xiàn)象得到學(xué)界更多的關(guān)注,其自發(fā)的負(fù)反饋機(jī)制亦值得深入探討。

圖1 NF-κB信號(hào)通路振蕩現(xiàn)象示意圖

1.3 NF-κB信號(hào)通路與抑郁癥病變機(jī)制的關(guān)系中樞神經(jīng)炎癥被認(rèn)為是抑郁癥發(fā)病的重要假說(shuō)之一,其核心在于中樞神經(jīng)炎性細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子合成及釋放的失調(diào),致使中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞、神經(jīng)元相互作用,使其結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生改變[20]。研究表明,在抑郁癥嚙齒動(dòng)物模型中,其炎性因子水平明顯升高,如IL-1β、TNF-α、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)[21-23]等。NF-κB信號(hào)通路作為常見(jiàn)的炎性反應(yīng)通路,在炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)的抑郁癥中發(fā)揮著重要作用,使其不斷活化,從而放大炎癥反應(yīng)[24-25]。NF-κB通過(guò)轉(zhuǎn)錄P53、c-Myc等基因促使神經(jīng)細(xì)胞凋亡,抑制神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)、功能發(fā)生改變,促使抑郁的發(fā)生[26]。

2 中醫(yī)藥基于NF-κB信號(hào)通路治療抑郁癥

2.1 中藥單體中藥單體基于NF-κB信號(hào)通路治療抑郁癥應(yīng)用廣泛,近期研究較為深入的有藏紅花素(西紅花苷)、異甘草黃苷、槲皮苷、黃芩苷、厚樸酚、5-O-甲基維斯阿米醇苷、虎杖苷、柴胡皂苷D、豆腐果苷、異銀杏雙黃酮、白藜蘆醇、柚皮素、百里醌、川芎嗪、人參炔醇、遠(yuǎn)志皂苷元、姜黃素、丹皮酚等中藥單體,以黃酮類、酚類及三萜類等化合物單體居多。研究表明,黃酮類化合物通過(guò)對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激、HPA軸、腸道菌群等多種途徑的調(diào)控發(fā)揮抗抑郁作用[27-28],酚類及三萜類化合物亦能圍繞神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、神經(jīng)可塑性與發(fā)生、HPA軸、免疫系統(tǒng)等新靶點(diǎn),基于相關(guān)通路抗抑郁[29]。相關(guān)中藥單體主要依靠以下途徑發(fā)揮抗抑郁作用:(1)NF-κB蛋白協(xié)同其他信號(hào)通路蛋白調(diào)控中樞神經(jīng)炎癥,如HMGB1、TLR4、NLRP3、SIRT1、BDNF、PI3K、AKT、IκB及IKK蛋白等介導(dǎo)相關(guān)信號(hào)通路,降低膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)或外周血的炎性細(xì)胞因子水平,如IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α、Caspase-1、INF-γ及COX-2等;(2)基于NF-κB信號(hào)通路抗氧化應(yīng)激,調(diào)控SOD、MDA、ROS及IDO水平;(3)基于 NF-κB信號(hào)通路調(diào)控色氨酸代謝,包括5-HT、NE、TRP及KYN等的濃度;(4)基于NF-κB信號(hào)通路改善神經(jīng)元活性,上調(diào)神經(jīng)元NeuN蛋白水平,改善神經(jīng)元狀態(tài)。相關(guān)中藥單體基于NF-κB信號(hào)通路具體治療抑郁癥的作用機(jī)制見(jiàn)表1。

表1 中藥單體基于NF-κB信號(hào)通路治療抑郁癥

2.2 中藥復(fù)方中藥復(fù)方治療抑郁癥不僅是對(duì)中醫(yī)方劑學(xué)的靈活應(yīng)用,更是基于現(xiàn)代藥理學(xué)、生理病理學(xué)、分子生物學(xué)等多學(xué)科對(duì)方劑的療效及機(jī)制進(jìn)行客觀闡述。抑郁癥在中醫(yī)學(xué)中可歸屬于神志病范疇,多以情志不遂為主癥特點(diǎn)?；谠擃愔靼Y的特點(diǎn),治療上以疏肝解郁為主。柴胡類中藥復(fù)方能通過(guò)疏肝解郁治療抑郁癥,如逍遙散、小柴胡湯、柴胡疏肝散等[59-60]。相關(guān)中藥復(fù)方主要依靠以下途徑實(shí)現(xiàn)抗抑郁作用:(1)NF-κB蛋白協(xié)同其他信號(hào)通路蛋白調(diào)控中樞神經(jīng)炎癥,如HMGB1、TLR4、NLRP3、SIRT1、MyD88及BDNF蛋白相關(guān)信號(hào)通路,降低膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)或外周血的炎性細(xì)胞因子水平,如IL-1β、IL-4、IL-6、IL-10、IL-13、TNF-α、Caspase-1等;(2)基于NF-κB信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)抗氧化應(yīng)激,調(diào)控SOD、IDO水平;(3)基于NF-κB信號(hào)通路調(diào)控腸道炎癥及腸道菌群,改善體內(nèi)環(huán)境;(4)基于NF-κB信號(hào)通路改善神經(jīng)元活性,促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞由M1型向M2型轉(zhuǎn)化,實(shí)現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)。中藥復(fù)方基于NF-κB信號(hào)通路治療抑郁癥的作用機(jī)制見(jiàn)表2。

表2 中藥復(fù)方基于NF-κB信號(hào)通路治療抑郁癥

2.3 其他中醫(yī)療法除中藥單體及復(fù)方外,針灸、耳穴、功法、五音等中醫(yī)療法亦能夠有效治療抑郁癥[69-73],且這些中醫(yī)療法不良反應(yīng)少,患者依從性較好,療效確切。就針刺而言,在辨證論治的基礎(chǔ)上配合特定穴對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化治療,可使療效更加顯著。同時(shí)研究表明,針刺治療抑郁癥能在神經(jīng)生物學(xué)層面多靶點(diǎn)、多層次地調(diào)節(jié)抑郁狀態(tài),緩解精神軀體癥狀[74]。其他中醫(yī)療法主要依靠NF-κB蛋白協(xié)同其他信號(hào)通路蛋白調(diào)控中樞神經(jīng)炎癥,如 iNOS、NO、NLRP3蛋白等介導(dǎo)相關(guān)信號(hào)通路,調(diào)控膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)或外周血的炎性細(xì)胞因子水平,如 IL-1β、IL-4、IL-6、IL-10、IL-18、TNF-α、Caspase-1、COX-2、PGE2等,實(shí)現(xiàn)抗炎癥、抗抑郁作用。中醫(yī)療法基于NF-κB信號(hào)通路治療抑郁癥的作用機(jī)制見(jiàn)表3。

表3 其他中醫(yī)療法基于NF-κB信號(hào)通路治療抑郁癥

3 總結(jié)與展望

抑郁癥作為發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜的慢性疾病,明確其發(fā)病機(jī)制及相關(guān)藥物的作用機(jī)制尤為重要。NF-κB信號(hào)通路與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),在抑郁癥所致炎癥、應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞分化和增殖以及細(xì)胞凋亡過(guò)程中都發(fā)揮著重要作用。中醫(yī)藥治療抑郁癥較現(xiàn)代醫(yī)學(xué)療法有其優(yōu)勢(shì)一面[82]。目前中醫(yī)藥基于NF-κB信號(hào)通路治療抑郁癥的研究已得到了廣泛的認(rèn)可,包括常見(jiàn)的黃酮類、酚類及三萜類等化合物單體,經(jīng)典中醫(yī)方劑及針灸、功法、耳穴等中醫(yī)特色療法。

但目前研究仍具有一定的局限性,如同一單體、復(fù)方或中醫(yī)藥治療方法能通過(guò)不同信號(hào)通路治療抑郁癥,且可能基于不同的學(xué)術(shù)假說(shuō),無(wú)法明確 NF-κB 信號(hào)通路與其他信號(hào)通路之間的相關(guān)性,需要進(jìn)一步加強(qiáng)多角度的試驗(yàn)設(shè)計(jì),并豐富試驗(yàn)結(jié)果,闡釋其機(jī)理。中藥復(fù)方的具體作用成分研究不夠深入,需借助生物信息學(xué)、代謝組學(xué)和高通量質(zhì)譜等新型生物技術(shù)進(jìn)一步探究。中醫(yī)藥基于NF-κB信號(hào)通路在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵性作用證據(jù)明確,有望成為防治抑郁癥的新思路、新方向,通過(guò)調(diào)控NF-κB信號(hào)通路防治抑郁癥具有廣闊的發(fā)展前景。