羅成,葉遠(yuǎn)航,柯佳

1.湖北中醫(yī)藥大學(xué),湖北 武漢 430060; 2.湖北省中醫(yī)院,湖北 武漢 430074

肺癌是具有高發(fā)病率、高病死率的惡性腫瘤,嚴(yán)重危害著人類的生命健康[1]。大多數(shù)國家中肺癌5年生存率為10%～20%,部分國家(如中國、美國、加拿大等)為20%～30%[2]。據(jù)2020年相關(guān)報告顯示,我國新發(fā)肺癌病例約82萬,死亡病例約71萬,占癌癥病死率的23.8%[3]。目前臨床上多采用手術(shù)、化療、放療、靶向療法、免疫治療等手段,雖然患者5年生存率得到提高,但存在明顯的毒副作用[4]。因此,探索肺癌的發(fā)病機制及高效、低毒的抗癌藥物成為急需解決的問題。

《張氏醫(yī)通》曰:“蓋積之為義,日積月累,匪朝伊芳夕?！蹦[瘤的形成不是一蹴而就,而是經(jīng)過“可控性炎癥-非可控性炎癥-腫瘤微環(huán)境形成-腫瘤細(xì)胞增殖”這一系列漫長的過程[5],故炎癥在腫瘤形成和發(fā)展中起重要作用。炎癥是指機體對于組織細(xì)胞損傷及各種病原體感染所產(chǎn)生的一種保護性防御反應(yīng),炎癥反應(yīng)過強和/或慢性持續(xù)性炎癥能夠引起炎性組織損傷、腫瘤等疾病。研究表明,慢性持續(xù)性炎癥與包括肺癌在內(nèi)的多種腫瘤密切相關(guān),易導(dǎo)致腫瘤的發(fā)展,并對腫瘤的發(fā)生具有促進作用[6-7]。炎癥是肺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵,減輕炎癥的浸潤,改善炎性腫瘤微環(huán)境,可以有效延緩甚至阻斷肺“炎-癌轉(zhuǎn)化”這一進程。

“壯火食氣”理論最早來源于《素問·陰陽應(yīng)象大論》[8]。結(jié)合古代醫(yī)家及現(xiàn)代臨床對于“壯火食氣”的認(rèn)識,本課題組認(rèn)為,“壯火食氣”是肺“炎-癌轉(zhuǎn)化”病機的高度概括,可以從整體上闡明肺“炎-癌”鏈的病機演變規(guī)律,對肺癌的認(rèn)識及治療具有一定的促進作用。因此,從“壯火食氣”理論著手,結(jié)合炎癥,從中西醫(yī)角度闡述炎癥到肺癌的病理變化過程,可為肺癌的認(rèn)識及治療提供思路。

1 肺癌“壯火食氣”病機特點

中醫(yī)古籍中暫無肺癌病名的記載,根據(jù)其臨床癥狀及發(fā)病規(guī)律,將其歸屬于“肺積”“肺癰”“積聚”等范疇,病性總屬本虛標(biāo)實?，F(xiàn)代醫(yī)家大多認(rèn)為,肺癌主要是由于機體正氣虧虛,氣血津液運行受阻,導(dǎo)致痰濕瘀血內(nèi)聚,阻于肺絡(luò),日久化生癌毒,形成肺部惡性腫瘤[9-11]。正如《醫(yī)宗必讀》所說:“積之成者,正氣不足,而后邪氣踞之”。《靈樞·百病始生》曰:“此必因虛邪之風(fēng),與其身形,兩虛相得,乃客其形?！币虼?在肺癌發(fā)病過程中,以正氣虧虛為本,以痰瘀聚集,郁而化熱,化生癌毒為標(biāo)。壯火是肺“炎-癌”鏈的重要因素,“食氣”是其根本因素,“壯火”與“食氣”具有相互膠著、互相積損的病機特點,火“由少至壯再至毒”,氣“由虛至損再至勞”,火加虛增,虛加火增,惡性循環(huán),共同推動著炎癥向肺癌的進展。

1.1 “壯火”是肺“炎-癌”鏈的重要因素“壯火”本意是指藥食氣味純陽者[12]。后世醫(yī)家各抒己見,陳麗娟等[13]認(rèn)為,損傷心之氣陰的實熱之邪為“壯火”;姜彧等[14]通過“壯火”探討癌毒屬性,認(rèn)為“壯火”與癌毒暴戾損正的特性相似;王追越等[15]認(rèn)為,亢烈的、影響人體健康的、非正常的“火”或“氣”為“壯火”;還有學(xué)者認(rèn)為,陰火過亢也為“壯火”,常常表現(xiàn)為濕熱、痰火、郁熱、熱毒等[16-17]?？梢?“壯火”是指對機體正氣產(chǎn)生傷害,并附帶“陽”特性的邪氣,如實熱、濕熱、痰熱、熱毒、瘀熱、癌毒等都屬于“壯火”范疇。

《靈樞·百病始生》曰:“卒然逢疾風(fēng)暴雨而不病者,蓋無虛,故邪不能獨傷人。”正氣與邪氣是疾病發(fā)生不可或缺的兩方面。在外界因素影響下,邪氣侵入機體,產(chǎn)生一些系列病理變化,導(dǎo)致痰熱、濕熱等病理產(chǎn)物不斷蓄積,使火“由少至壯”開始進展[18]。病原體入侵肺部,機體內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變,誘導(dǎo)炎癥發(fā)生,使炎癥細(xì)胞聚集,大量炎性因子釋放。若“壯火”持續(xù)存在,逐漸損傷人體正氣,促進炎癥對肺部的損傷,使慢性炎癥持續(xù)存在,難以消除,轉(zhuǎn)化為非可控性炎癥,構(gòu)建復(fù)雜的炎性腫瘤微環(huán)境,火“由壯再至毒”,從量變到質(zhì)變,化生癌毒,導(dǎo)致肺部腫瘤的形成,二者相輔相成,共同促進肺“炎-癌”鏈的發(fā)生發(fā)展[19-20]。炎癥所產(chǎn)生的炎癥細(xì)胞和炎性因子是肺“炎-癌”鏈中“壯火”的微觀表現(xiàn)。故“壯火”是肺“炎-癌”鏈的重要因素,貫穿疾病始終。

1.2 “食氣”是肺“炎-癌”鏈的根本因素“食”為消耗之意,“氣”是指人體正氣。正氣籠統(tǒng)指人體正常功能活動,包括自我調(diào)節(jié)能力、適應(yīng)環(huán)境能力、抗邪防病能力和康復(fù)自愈能力等。《素問·靈蘭秘典論》曰:“肺者,相傅之官,治節(jié)出焉。”治節(jié)主要體現(xiàn)在三個方面:一為肺主氣司呼吸,具有吸入清氣,排出濁氣的生理功能,隨著一呼一吸的呼吸運動,從而調(diào)節(jié)全身氣機的升降出入;二為肺朝百脈,隨著呼吸運動,全身的血液都會通過經(jīng)脈匯聚于肺,從而進行氣體交換,將氧氣輸布全身;三為肺主通調(diào)水道,通過肺氣宣發(fā)肅降的運動協(xié)調(diào),使機體內(nèi)水液的輸布代謝得以正常進行。這三者功能的正常進行均與肺氣密切相關(guān),若肺氣充足,氣血津液輸布代謝正常,機體得以濡養(yǎng),人體免受六淫、煙草毒物等邪氣侵襲;若肺氣虛弱,邪氣乘虛而入,不僅會導(dǎo)致病原體侵襲,誘導(dǎo)炎癥發(fā)生,損傷肺臟,亦會導(dǎo)致機體氣血失和,津液運化失常,痰、濕、瘀血等病理產(chǎn)物聚集,促進“壯火”的形成,而“壯火”形成后又會加重正氣的虧虛,最終出現(xiàn)“因虛生火、由火致虛”的惡性循環(huán),促進肺“炎-癌轉(zhuǎn)化”。

《靈樞·口問》曰:“故邪之所在,皆為不足。”一項中醫(yī)體質(zhì)和肺癌的相關(guān)研究顯示,氣虛質(zhì)占28%,陽虛質(zhì)占14%,陰虛質(zhì)占14%,氣郁質(zhì)占11%,痰濕質(zhì)占9%,平和質(zhì)占8%,血瘀質(zhì)占6%,濕熱質(zhì)占5%,特稟質(zhì)占1%[21]。說明氣虛體質(zhì)是肺癌患者的主要體質(zhì),也是導(dǎo)致肺癌發(fā)病的重要危險因素,這項臨床數(shù)據(jù)佐證了“食氣”是其根本因素。李建生團隊通過文獻(xiàn)挖掘發(fā)現(xiàn),非小細(xì)胞肺癌病性證素分為虛實,虛性證素以氣虛為主,實性證素分為痰、濕、血瘀和熱[22-23]。故肺癌之為病,是以正氣虧虛為基礎(chǔ),濕、熱、痰、瘀等病理因素相互膠結(jié),積久不散而為瘤。王絢璇等[24]收集3 234例肺癌患者的中藥使用情況,通過數(shù)據(jù)挖掘和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn),主要以黃芪、茯苓、白術(shù)、紅景天等補益肺脾的藥物為主,認(rèn)為肺癌“元氣虧虛”的病機貫穿始終,治療始終堅持“培元固本”。吳孝政等[25]通過動物實驗發(fā)現(xiàn),肺氣虛模型大鼠會出現(xiàn)免疫功能下降以及炎性細(xì)胞浸潤、肺大皰形成、支氣管黏膜上皮脫落等病理特征?！鹅`樞·百病始生》曰:“風(fēng)雨寒熱不得虛,邪不能獨傷人?！狈螝馓摃?dǎo)致機體免疫力下降,外邪侵入人體,病原體、炎癥細(xì)胞等增多,導(dǎo)致肺部炎癥發(fā)生,損傷肺臟,同時正虛無力祛邪外出,隨著疾病的進展,慢性炎癥持續(xù)存在,使可控性炎癥轉(zhuǎn)化為非可控炎癥。而長期的慢性炎癥和免疫力下降,會營造出適合腫瘤生長的微環(huán)境,進而促進肺“炎-癌”鏈的發(fā)展[20]。故“食氣”是肺“炎-癌”鏈的根本因素。

2 炎癥對肺癌的影響

2.1 炎癥反應(yīng)參與肺癌的發(fā)生發(fā)展炎癥是一種機體防御反應(yīng),具有減輕感染、清除損傷細(xì)胞、啟動組織修復(fù)等作用。炎癥通過釋放炎性因子影響微環(huán)境,調(diào)控機體多種生理與病理信號網(wǎng)絡(luò)的平衡走向,表現(xiàn)出高度的“兩面性”,即可控性炎癥和非可控性炎癥。在正常狀態(tài)下,當(dāng)損傷因素如感染或組織損傷消除后,炎癥反應(yīng)隨之結(jié)束,機體恢復(fù)到平衡狀態(tài),炎性細(xì)胞能夠通過復(fù)雜機制遏制細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化,抑制癌癥發(fā)生,這種被稱為“可控性炎癥”。但是在持續(xù)或低強度的刺激下,組織處于長期或過度反應(yīng)時,機體無法從感染、組織損傷模式轉(zhuǎn)變?yōu)槠胶夥€(wěn)定的狀態(tài),導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的持續(xù)進行或處于潛伏狀態(tài),表現(xiàn)為“非可控性炎癥”狀態(tài)[26]。非可控性炎癥可通過改變腫瘤細(xì)胞生存的微環(huán)境、激活由多種蛋白及炎性介質(zhì)參與的內(nèi)源性或外源性信號通路等途徑促進癌癥的發(fā)生與發(fā)展。當(dāng)持續(xù)性刺激時,會使炎癥從可控性轉(zhuǎn)化為非可控性,炎性介質(zhì)大量釋放,炎性腫瘤微環(huán)境形成,使正常細(xì)胞的原癌基因活化,抑癌基因失活,進而轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞[27]。研究發(fā)現(xiàn),慢性持續(xù)性炎癥會導(dǎo)致支氣管肺泡干細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)肺上皮細(xì)胞癌變,導(dǎo)致肺癌的發(fā)生[28]。還有研究發(fā)現(xiàn),炎癥可導(dǎo)致非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生發(fā)展[29]。故炎癥與肺癌息息相關(guān),它調(diào)節(jié)著肺癌的發(fā)生和發(fā)展,可作為肺癌的治療靶點。

2.2 炎癥指標(biāo)對肺癌發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的影響隨著炎癥與肺癌關(guān)系的深入探索可以發(fā)現(xiàn),炎性腫瘤微環(huán)境是肺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素,炎性細(xì)胞及其相關(guān)炎性因子是炎性腫瘤微環(huán)境的重要組成部分,對肺癌的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后具有重要作用[30]。石夢瑤等[31]通過觀察外周血細(xì)胞因子及炎性細(xì)胞在肺癌患者中的表達(dá),發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-2、IL-5、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、單核細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)與淋巴細(xì)胞計數(shù)比值和單核細(xì)胞計數(shù)與淋巴細(xì)胞計數(shù)比值均不同程度參與了肺癌的發(fā)生發(fā)展,對于療效評估也有一定的參考價值。李德濤等收集肺癌患者血清TNF-α,發(fā)現(xiàn)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移肺癌患者TNF-α水平明顯高于未轉(zhuǎn)移患者,且與腫瘤體積大小也有一定的關(guān)系[32],故TNF-α在肺癌的發(fā)展與轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用。Cury等[33]發(fā)現(xiàn),非小細(xì)胞肺癌患者IL-8水平與預(yù)后有關(guān),IL-8越高,預(yù)后越差。由此可見,肺部致炎因子的持續(xù)刺激會使炎癥從可控向非可控發(fā)展,大量炎癥細(xì)胞及炎性因子的聚集,使炎性微環(huán)境形成,導(dǎo)致正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化,形成肺癌。因此,控制肺部炎癥的浸潤,減少炎性因子釋放,改善炎性微環(huán)境,可以有效預(yù)防肺“炎-癌轉(zhuǎn)化”。

3 “壯火食氣”與炎癥的關(guān)系

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為,炎癥實質(zhì)上就是致炎因子所造成的機體損傷與抗損傷相互斗爭的過程,與李東垣所言:“火與元氣不兩立,一勝則一負(fù)”相一致。炎癥的局部表現(xiàn)主要為紅、腫、熱、痛及功能障礙,而全身表現(xiàn)可為發(fā)熱等,這與火熱之邪侵襲人體所表現(xiàn)出的癥狀相似?！墩f文解字》曰:“炎,火光上也。從重火?！毖鬃钟蓛苫鹕舷聵?gòu)成,符合火性炎上的特點,結(jié)合“取類比象”“推演絡(luò)繹”的中醫(yī)哲學(xué)思維,由此推斷炎癥與火關(guān)系密切,可將其歸屬于“火證”等范疇[34]。研究發(fā)現(xiàn),瀉火類中藥可以抑制炎性因子釋放,改變炎癥微環(huán)境,從而減輕炎癥反應(yīng)[35-37]。王留晏[38]運用復(fù)方苦參注射液治療非小細(xì)胞肺癌患者,發(fā)現(xiàn)治療組TNF-α、IL-6水平均低于對照組?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的炎性因子與中醫(yī)所認(rèn)為的“火”息息相關(guān),因此炎癥與“壯火”有一定的相似性和關(guān)聯(lián)性,可從“壯火”入手探討炎癥。

肺“炎-癌”鏈?zhǔn)且粋€慢性發(fā)展的過程,其病程長,遷延不愈,病勢較緩,發(fā)病緩慢,符合臨床慢性病的特征,故肺“炎-癌轉(zhuǎn)化”是在正氣虧虛的基礎(chǔ)上發(fā)展變化的一個疾病過程;其次,這是一個從量變到質(zhì)變的過程,火“由少至壯再至毒”,長期慢性炎癥的刺激會逐漸損傷人體正氣,正氣“由虛至損再至勞”,機體處于失平衡狀態(tài),腫瘤微環(huán)境形成,使正常細(xì)胞突變?yōu)榉伟┘?xì)胞。這與中醫(yī)“壯火食氣”理論高度吻合,“壯火食氣”清楚地闡述了肺“炎-癌轉(zhuǎn)化”這一過程?；▽毥鸬萚39]臨床觀察發(fā)現(xiàn),熱毒與慢性炎癥在肺癌發(fā)展中起關(guān)鍵作用,“陰火”與“炎-癌轉(zhuǎn)化”“炎癥微環(huán)境”有一定的內(nèi)在聯(lián)系。因此,精準(zhǔn)認(rèn)識炎癥以及炎性微環(huán)境在肺癌發(fā)生發(fā)展的作用,厘清正氣與火、熱、毒在肺癌發(fā)病過程中的關(guān)系,對于認(rèn)識肺“炎-癌轉(zhuǎn)化”非常重要。此外,馮桂貞等[40]認(rèn)為,慢性炎癥以氣虛為基礎(chǔ),熱毒是其發(fā)展的重要因素。

4 中醫(yī)藥基于“壯火食氣”干預(yù)肺癌

肺“炎-癌轉(zhuǎn)化”通常進展緩慢,這為中醫(yī)藥及早干預(yù)治療提供了寶貴的介入時間。故基于“壯火食氣”理論,應(yīng)以清“壯火”、補“虛氣”為法。清“壯火”包括清實熱、濕熱、痰熱、瘀熱、癌毒等,補“虛氣”包括補肺氣、培土生金、金水相生等,但“虛氣”不可獨補,“壯火”不可孤清,應(yīng)扶正與祛邪并用,補“虛氣”兼以清“壯火”乃其總治則。有研究表明,中藥復(fù)方通過遣方用藥調(diào)控肺部炎癥,對于延緩甚至阻斷肺“炎-癌轉(zhuǎn)化”具有重要意義。

張傳龍等[41]觀察芪連扶正膠囊聯(lián)合化療對非小細(xì)胞肺癌患者復(fù)合炎癥指標(biāo)物的影響,發(fā)現(xiàn)治療后患者NLR、C-反應(yīng)蛋白/白蛋白比率和全身免疫炎癥指數(shù)水平較前下降,而晚期肺癌炎癥指數(shù)水平較前升高,表明芪連扶正膠囊可以通過抑制炎癥反應(yīng)發(fā)揮抗非小細(xì)胞肺癌的作用。石東峰等[42]發(fā)現(xiàn),補肺活血湯能顯著改善肺癌術(shù)后患者降鈣素原、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、IL-6和TNF-α炎癥水平,減輕炎癥反應(yīng),降低炎性滲出,促進患者術(shù)后康復(fù)。夏平等[43]通過觀察益氣化痰活血湯對肺癌術(shù)后患者的影響發(fā)現(xiàn),該方能減少CRP、IL-6等炎性因子釋放,減輕機體炎癥反應(yīng),從而改善患者生活質(zhì)量。張潔等[44]認(rèn)為,老年肺癌血瘀證癌性發(fā)熱是以“瘀”“熱”“毒”“虛”為病機,清熱涼血、化瘀解毒、補肺益氣為其治則,并通過臨床研究發(fā)現(xiàn),清熱化瘀解毒方能有效控制發(fā)熱,顯著降低TNF-α、IL-6、IL-8等炎性因子,提高患者免疫功能和生活質(zhì)量。林維進等[45]發(fā)現(xiàn),清肺消積方加減輔助治療非小細(xì)胞肺癌能降低患者CRP、TNF-α等炎性因子。費鴻翔等[46]通過扶正運化方聯(lián)合消融治療肺部多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié),發(fā)現(xiàn)該法能夠有效降低患者IL-6、IL-17A水平,抑制慢性炎癥,調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)環(huán)境,有效抑制高危結(jié)節(jié)的增大和惡變,防治肺“炎-癌”轉(zhuǎn)化。

綜上所述,中醫(yī)藥在改善肺癌相關(guān)炎癥反應(yīng)方面效果顯著,能夠緩解患者臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、促進術(shù)后康復(fù)等?；凇皦鸦鹗硽狻崩碚?中醫(yī)遣方用藥可通過輔助手術(shù)、放化療等調(diào)控炎癥反應(yīng),改善炎癥微環(huán)境,達(dá)到干預(yù)肺癌的作用,詳見表1。

表1 中醫(yī)藥基于“壯火食氣”干預(yù)肺癌的作用機制

5 討論

目前,炎癥是腫瘤領(lǐng)域研究的熱點,不僅參與腫瘤的惡性轉(zhuǎn)化,還是腫瘤發(fā)生發(fā)展的高危因素?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),長期的慢性炎癥與肺癌關(guān)系密切,炎癥可以成為肺癌的治療靶點,因此,有效控制炎癥可以延緩甚至阻斷正常細(xì)胞癌變和惡化。通過以上討論,從中西醫(yī)角度探究肺“炎-癌轉(zhuǎn)化”可知,炎癥與“壯火”具有一定相關(guān)性,慢性炎癥的持續(xù)發(fā)生和肺癌都是以正虛為基礎(chǔ),“壯火食氣”從宏觀上高度概括了肺“炎-癌轉(zhuǎn)化”這一過程,“壯火”是肺“炎-癌”鏈的重要因素,“食氣”是其根本因素,火“由少至壯再至毒”,氣“由虛至損再至勞”,“壯火”與“食氣”具有相互膠著、互相積損的病機特點,出現(xiàn)“因虛生火,由火致虛”的惡性循環(huán),二者共同推動著炎癥向肺癌的進展。

手術(shù)、化療、放療、免疫療法等是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療肺癌的主要手段,但其均可誘發(fā)機體炎癥,影響臨床的療效及預(yù)后。目前,隨著中藥抗腫瘤的深入研究,中藥多成分、多靶點等優(yōu)勢已成為腫瘤領(lǐng)域研究的熱點,可通過調(diào)控包括炎癥在內(nèi)的多種途徑發(fā)揮抗肺癌的作用。臨床研究顯示,中醫(yī)藥基于“壯火食氣”理論,通過輔助手術(shù)、放化療等方式調(diào)節(jié)炎癥,從而發(fā)揮抗肺癌的作用,并具有提高患者生活質(zhì)量、促進患者術(shù)后恢復(fù)等臨床效果。應(yīng)以清“壯火”、補“虛氣”為治則,可為肺“炎-癌轉(zhuǎn)化”的新型藥物研究提供參考。

肺“炎-癌轉(zhuǎn)化”這一機制十分復(fù)雜,本文所述“壯火食氣”與肺“炎-癌轉(zhuǎn)化”之間仍存在一定的局限性,其科學(xué)內(nèi)涵仍須進一步詮釋,期待未來更多研究可以為肺“炎-癌轉(zhuǎn)化”的發(fā)病機制和治療手段提供豐富的理論基礎(chǔ),為中醫(yī)藥干預(yù)肺癌提供助力。