嚴(yán)清霜 湯萬(wàn)權(quán) 常 淼 李町希

卵巢癌為一種嚴(yán)重的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤,病死率及發(fā)病率均處于婦科癌癥首位[1]。卵巢組織較為復(fù)雜,因卵巢癌早期癥狀較為隱匿,確診時(shí)多為晚期,臨床多采用手術(shù)與化療聯(lián)合的方式治療,其中紫杉醇聯(lián)合鉑類用于卵巢癌化療效果較好[2-3]。但是,卵巢癌經(jīng)過(guò)化療及手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)治療后,五年存活率仍較低。化療藥物能夠在癌細(xì)胞增殖周期中發(fā)揮作用,通過(guò)抑制癌細(xì)胞增殖及分裂進(jìn)而使腫瘤生長(zhǎng)得到抑制,但是也可損傷骨髓造血細(xì)胞,降低外周血細(xì)胞,常引發(fā)白細(xì)胞減少癥[4-5]。白細(xì)胞減少指白細(xì)胞數(shù)量持續(xù)在4.0×109/L,多表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)熱、免疫功能降低,進(jìn)而引發(fā)倦怠乏力、易感染等癥狀,影響治療進(jìn)程及效果[6]。重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液(rhG-CSF)為臨床治療白細(xì)胞減少的常用藥物,但升白效果較短,且為時(shí)間依賴性,還需提高療效[7-8]。中醫(yī)中,化療后白細(xì)胞減少屬“虛勞”、“血虛”范疇,臨床治療應(yīng)以益氣健脾為主[9]。而四君子湯為益氣健脾代表方,能夠益氣健脾補(bǔ)中。但是目前其在卵巢癌術(shù)后化療所致的白細(xì)胞減少癥中的應(yīng)用效果尚不清楚,因此本研究使用四君子湯聯(lián)合rhG-CSF治療卵巢癌術(shù)后化療導(dǎo)致白細(xì)胞降低患者并分析其臨床效果。

1 資料與方法

1.1 資料

選取2016年1月至2022年9月收治的80例卵巢癌術(shù)后化療導(dǎo)致白細(xì)胞降低患者,隨機(jī)分為對(duì)照組(40例)和聯(lián)合組(40例)。其中對(duì)照組年齡30～65歲,平均(45.31±4.57)歲;病程6～35個(gè)月,平均(12.57±1.31)個(gè)月;白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)2.3～3.8×109/L,平均(3.02±0.31)×109/L;病理類型:黏液性腺癌18例,漿液性腺癌22例;FIGO分級(jí):Ⅰ期15例,Ⅱ期12例,Ⅲ期13例。聯(lián)合組年齡32～68歲,平均(45.79±4.62)歲;病程5～35個(gè)月,平均(12.85±1.35)個(gè)月;WAB為2.5～3.9×109/L,平均(3.07±0.34)×109/L;病理類型:黏液性腺癌16例,漿液性腺癌24例;FIGO分級(jí):Ⅰ期10例,Ⅱ期15例,Ⅲ期15例。2組基本資料比較無(wú)明顯差異(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)病理學(xué)檢查確診為卵巢癌并接受手術(shù)治療及3次以上化療患者;②符合《現(xiàn)代血液病治療學(xué)》[10]白細(xì)胞減少相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)患者;③符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]中脾腎兩虛證相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)患者;④自愿簽署知情同意書(shū)患者。排除標(biāo)準(zhǔn):①術(shù)后血小板(PLT)超過(guò)50×109/L,血紅蛋白超過(guò)80 g/L患者;②過(guò)敏體質(zhì)患者;③合并嚴(yán)重感染患者;④近1個(gè)月內(nèi)使用可能影響療效的藥物進(jìn)行治療患者。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

對(duì)照組于術(shù)后給予rhG-CSF[協(xié)和發(fā)酵麒麟(中國(guó))制藥有限公司]皮下注射,150 μg/次,6 h一次。WBC≥4.0×109/L時(shí)停用。聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予四君子湯(茯苓、白術(shù)各15 g,生曬參20 g,甘草6 g)加水煎煮至300 ml,分早晚兩次服用。2組均治療3個(gè)月。

1.3 指標(biāo)

(1)Th1類細(xì)胞因子水平。抽取患者5 ml空腹清晨靜脈血(分別于治療前后),分離血清,置于EP管中待測(cè),檢測(cè)患者血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)、γ-干擾素(IFN-γ)、白細(xì)胞介素-2(IL-2)水平(采用酶聯(lián)免疫吸附法,試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司)。(2)Th2類細(xì)胞因子水平。取上述血清檢測(cè)患者白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-4(IL-4)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)水平,方法及試劑盒同上。(3)WBC、PLT、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NE)。取上述血液標(biāo)本檢測(cè)患者WBC、PLT、NE水平(應(yīng)用免疫計(jì)數(shù)器及全自動(dòng)流式細(xì)胞儀檢測(cè),Attune NxT型,賽默飛世爾科技公司)。(4)中醫(yī)證候積分。參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》分別于治療前后評(píng)估患者中醫(yī)證候積分,包括神疲乏力、自汗盜汗、食少納呆、腰膝酸軟等證候,按照無(wú)、輕、中、重度分別記0～3分。(5)臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):①完全緩解:腫瘤病灶治療后完全消失;②部分緩解:腫瘤病灶治療后縮小50%以上,且無(wú)新病灶出現(xiàn);③進(jìn)展:腫塊治療后增大25%以上且有病灶出現(xiàn);④無(wú)變化:腫瘤經(jīng)治療后縮小25%～50%,腫塊未出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)?？傆行?完全緩解+部分緩解。(6)記錄惡心嘔吐、白細(xì)胞下降及血小板下降等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 Th1類細(xì)胞因子水平

與治療前比較,2組治療后血清TNF-α水平均明顯降低(P<0.05),且與對(duì)照組比較,觀察組明顯降低(P<0.05);2組血清IFN-γ、IL-2水平明顯升高(P<0.05),且與對(duì)照組比較,觀察組明顯升高(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 Th1類細(xì)胞因子水平

2.2 Th2類細(xì)胞因子水平

與治療前比較,2組治療后血清IL-6、IL-4、IL-10水平明顯降低(P<0.05),且與對(duì)照組比較,觀察組明顯降低(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 Th2類細(xì)胞因子水平

2.3 WBC、PLT、NE

與治療前比較,2組治療后WBC、PLT、NE水平均明顯升高(P<0.05),且與對(duì)照組比較,觀察組明顯升高(P<0.05),見(jiàn)表3。

表

2.4 中醫(yī)證候積分

與治療前比較,2組治療后神疲乏力、自汗盜汗、食少納呆、腰膝酸軟等中醫(yī)證候積分均明顯降低(P<0.05),且與對(duì)照組比較,觀察組明顯降低(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 中醫(yī)證候積分分)

2.5 臨床療效

觀察組總有效率(52.50%)明顯高于對(duì)照組(30.00%)(P<0.05),見(jiàn)表5。

表5 臨床療效(例,%)

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率(2.50%)明顯低于對(duì)照組(20.00%)(P<0.05),見(jiàn)表6。

表6 不良反應(yīng)發(fā)生情況(例,%)

3 討論

卵巢癌發(fā)病率僅次于子宮體癌及子宮頸癌,為生殖器官常見(jiàn)的一種惡性腫瘤,為女性五大癌癥死亡因素之一[12]。目前,尚不清楚卵巢癌的發(fā)病機(jī)制,多認(rèn)為與內(nèi)分泌因素及家族遺傳有關(guān)。大多患者對(duì)化療較為敏感,會(huì)產(chǎn)生一定毒副作用,其中骨髓抑制即為常見(jiàn)的一種,主要表現(xiàn)為白細(xì)胞降低,嚴(yán)重者還可引發(fā)紅細(xì)胞、血小板減少,使患者停止化療,影響治療效果[13-14]。化療后導(dǎo)致白細(xì)胞減少的因素復(fù)雜,多表現(xiàn)為成熟障礙或生成減少。因此,及時(shí)治療白細(xì)胞減少患者為保證患者治療效果及生活質(zhì)量的關(guān)鍵。rhG-CSF為西醫(yī)治療白細(xì)胞減少的常用藥物,可迅速提高白細(xì)胞水平,但不能促進(jìn)祖細(xì)胞、干細(xì)胞增殖,部分患者會(huì)出現(xiàn)骨髓抑制,進(jìn)而引發(fā)肺毒性、脾臟破裂等[15-16]。近年來(lái),中醫(yī)藥用于治療白細(xì)胞減少的相關(guān)研究逐漸增多且已取得較好效果?；熀蟀准?xì)胞減少屬“虛勞”,表現(xiàn)為精神萎靡、食欲減退、肢體酸軟、乏力等,影響氣血化生及臟腑功能[17]。白細(xì)胞減少由氣血不足及脾腎功能虧損導(dǎo)致,臨床應(yīng)以補(bǔ)腎陰陽(yáng)、健脾養(yǎng)血、補(bǔ)氣益氣為原則。而四君子湯能夠有效提高患者免疫力及白細(xì)胞水平。但是用于卵巢癌化療后白細(xì)胞減少患者的效果還需證實(shí)。

因此,本研究將四君子湯聯(lián)合rhG-CSF治療卵巢癌化療后白細(xì)胞減少患者,結(jié)果顯示,與治療前比較,2組治療后WBC、PLT、NE水平均明顯升高,且與對(duì)照組比較,觀察組明顯升高;2組治療后神疲乏力、自汗盜汗、食少納呆、腰膝酸軟等中醫(yī)證候積分均明顯降低,且與對(duì)照組比較,觀察組明顯降低;觀察組總有效率(52.50%)明顯高于對(duì)照組(30.00%)。提示,四君子湯聯(lián)合rhG-CSF可有效升高白細(xì)胞水平,改善臨床癥狀,效果顯著。rhG-CSF可通過(guò)催化粒細(xì)胞成熟,加速中性細(xì)胞分泌至血液中,用于白細(xì)胞減少癥效果較好。而四君子湯中茯苓可利水滲濕、健脾;白術(shù)可散濕除痹、補(bǔ)氣健脾;人參能夠補(bǔ)脾益肺、生津溢血;炙甘草可調(diào)和諸藥。諸藥合用可益氣健脾補(bǔ)中,且該方不燥不熱、不偏不盛,能夠健脾扶正固本。

Th細(xì)胞能夠分泌Th1、Th2等不同功能的細(xì)胞因子,其中Th1可分泌IFN-γ、IL-2、TNF-α,能夠提高細(xì)胞免疫功能[18]。而Th2能夠分泌IL-6、IL-4、IL-10等,可提高體液免疫功能。其中IL-2能夠刺激細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞或自然殺傷細(xì)胞的殺瘤活性,IFN-γ可調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤;TNF-α可促進(jìn)細(xì)胞凋亡,使其出現(xiàn)萎縮死亡[19]。正常情況,機(jī)體Th細(xì)胞處于平衡狀態(tài),卵巢癌發(fā)生后即會(huì)破壞該平衡狀態(tài),促進(jìn)疾病發(fā)生。因此,本研究對(duì)其進(jìn)行探究顯示,與治療前比較,2組治療后血清TNF-α、IL-6、IL-4、IL-10水平均明顯降低,且與對(duì)照組比較,觀察組明顯降低;2組血清IFN-γ、IL-2水平明顯升高,且與對(duì)照組比較,觀察組明顯升高。提示,四君子湯聯(lián)合rhG-CSF能夠有效提高機(jī)體免疫,進(jìn)而發(fā)揮作用。兩藥聯(lián)合可標(biāo)本兼治,進(jìn)而提高整體治療效果。本研究還發(fā)現(xiàn),觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組,說(shuō)明兩藥聯(lián)合使用較為安全。

綜上,四君子湯聯(lián)合rhG-CSF治療卵巢癌術(shù)后化療導(dǎo)致白細(xì)胞降低患者可有效改善臨床癥狀,升高白細(xì)胞水平,提高免疫功能,安全有效。但本研究為單中心研究,以后還需進(jìn)行多中心研究進(jìn)一步探究。