陳艷東 李俊玉 趙煥煥 石寧寧 李 利

卵巢顆粒細(xì)胞瘤(ovarian granulosa cell tumor,OGCT)通常早期確診,80%為Ⅰ期,復(fù)發(fā)率低,預(yù)后良好,總生存期長(zhǎng)[1]。但OGCT復(fù)發(fā)時(shí)表現(xiàn)出較強(qiáng)的侵襲性,較原發(fā)性O(shè)GCT多顯示預(yù)后不良[2]。復(fù)發(fā)后的治療方式多樣,如手術(shù)、化療、輔助放療及內(nèi)分泌等治療,目前還沒有形成標(biāo)準(zhǔn)治療方案,往往需要根據(jù)患者病情制定個(gè)體化方案。研究表明積極手術(shù)治療仍是復(fù)發(fā)性O(shè)GCT的重要治療方案[3]?；煻嘧鳛椴荒苁中g(shù)的姑息方案或術(shù)后鞏固治療,輔助放療用于無法手術(shù)、反復(fù)減瘤手術(shù)后及化療不能控制的,為緩解局部癥狀的復(fù)發(fā)性O(shè)GCT患者[4]。另外激素治療,包括孕激素、芳香化酶抑制劑等,主要用于ER(雌激素受體)/PR(孕激素受體)過度表達(dá)的OGCT患者[5]。作為首例激素類治療的前瞻性實(shí)驗(yàn),Susana等[6]報(bào)道了80%的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性O(shè)GCT患者在阿那曲唑治療12周后有臨床獲益,并且約60%的患者在6個(gè)月內(nèi)無疾病進(jìn)展。這表明激素治療可以作為復(fù)發(fā)性患者術(shù)后輔助治療及難治性患者的治療方案之一。

目前關(guān)于復(fù)發(fā)性O(shè)GCT的報(bào)道較原發(fā)性O(shè)GCT少見,并且在復(fù)發(fā)性O(shè)GCT的腫瘤生物學(xué)行為和預(yù)后的相關(guān)文獻(xiàn)中可獲得的結(jié)果有限且相互矛盾,因此,本研究的主要目的是回顧總結(jié)復(fù)發(fā)性卵巢顆粒細(xì)胞瘤的臨床特征及治療方案,并評(píng)估其預(yù)后相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2005年1月至2021年10月在河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院接受診治的38例復(fù)發(fā)性卵巢顆粒細(xì)胞瘤患者,其中20例在我院接受初步治療,18例在其他醫(yī)院接受治療。通過查閱病例,回顧患者初次發(fā)病年齡、生育史、月經(jīng)情況、腫瘤分期、初次治療情況、復(fù)發(fā)年齡、復(fù)發(fā)部位、復(fù)發(fā)時(shí)臨床表現(xiàn)、復(fù)發(fā)后治療方法及術(shù)后病理。臨床分期采用2014年國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)(FIGO)卵巢癌分期標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 病例選取標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):①具有完整臨床及隨訪資料;②病理組織切片由我院病理科高年資病理醫(yī)生審查確診為卵巢顆粒細(xì)胞瘤;③首次復(fù)發(fā)的患者。排除標(biāo)準(zhǔn):①初次發(fā)現(xiàn)為卵巢顆粒細(xì)胞瘤;②二次及以上復(fù)發(fā)的卵巢顆粒細(xì)胞瘤;③合并其他惡性腫瘤的患者。

1.3 隨訪

通過通信、電話隨訪和門診隨訪獲得全部患者的生存情況、有無再次復(fù)發(fā)及復(fù)發(fā)時(shí)間、死亡時(shí)間及原因。隨訪至2022年1月31日截止。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用IBM SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用Kaplan-Meier生存分析法計(jì)算生存率及生存曲線,采用Log-rank單因素分析比較生存曲線。采用Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型單因素分析患者術(shù)后再次復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素,若上述單因素分析結(jié)果得出多個(gè)影響因素,則采用Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型行多因素分析。其余計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 初診OGCT的臨床特征和治療情況

38例OGCT患者初次發(fā)病年齡為 22～71歲,中位年齡為 46歲。 所有患者中36例(94.7%)有生育史,2 例(5.3%)無生育史。14例(36.8)患者已絕經(jīng)。所有患者均接受手術(shù)治療,其中10例(26.3%)患者接受保留生育功能的手術(shù),均為患側(cè)附件切除術(shù);28例(73.7%)接受全面分期手術(shù),其中7例(18.4%)患者接受了淋巴結(jié)切除術(shù)。27例(71.1%)接受術(shù)后化療,有8 例 BEP 方案,5例 TC/TP方案以及14例其他方案。38例患者初次治療后均證實(shí)無腫瘤殘留。所有患者治療后定期隨訪。

2.2 OGCT患者復(fù)發(fā)時(shí)的臨床特征及治療選擇

38例復(fù)發(fā)性O(shè)GCT患者的復(fù)發(fā)年齡為24～72歲,中位數(shù)為52.5歲。距初次治療的PFS為12～308個(gè)月,中位數(shù)為62.5個(gè)月?；颊逨IGO腫瘤分期:Ⅰ期 26例(68.4%),Ⅱ期 6例(15.8%),Ⅲ期6 例(15.8%)。20例(52.6%)患者有臨床表現(xiàn),最常見的癥狀為腹痛(11例),其次為腹脹(8例),閉經(jīng)(2例),腹瀉(1例),陰道異常排液(1例)。18例(47.4%)患者無臨床表現(xiàn),而是門診隨訪時(shí)經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)。

11例(28.9%)患者為單發(fā)病灶復(fù)發(fā),27例(71.1%)為多發(fā)病灶復(fù)發(fā);15例(39.5%)患者復(fù)發(fā)器官受累>3個(gè)。復(fù)發(fā)部位包括盆腔復(fù)發(fā)7例,腹腔復(fù)發(fā)3例,盆腹腔復(fù)發(fā)26例,腹膜后腫物2例。其中13例累及腸道,11例累及肝臟,9例累及腹膜,5例累及大網(wǎng)膜,5例累及腹壁,3例累及膈肌,2例累及脾周區(qū)。3例患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。在初診時(shí)接受保留生育功能手術(shù)的10例患者中,4例復(fù)發(fā)時(shí)累及所剩卵巢。

在復(fù)發(fā)性O(shè)GCT患者中,共27例(71.1%)患者接受手術(shù)治療,其中17例患者接受腫瘤細(xì)胞減滅術(shù),10例患者接受二次分期手術(shù)。7例(25.9%)患者手術(shù)有殘留病灶。22例(81.5%)患者接受術(shù)后輔助化療。余11例(28.9%)患者僅接受化療治療。具體見表1。

表1 卵巢顆粒細(xì)胞瘤患者復(fù)發(fā)時(shí)臨床特征及治療情況(n=38)

2.3 復(fù)發(fā)性O(shè)GCT患者治療后的生存情況

截止到隨訪時(shí)間,38例患者復(fù)發(fā)治療后的OS為9～106個(gè)月,中位OS為33個(gè)月。11例復(fù)發(fā)后僅接受化療的患者中8例因本病死亡,中位生存時(shí)間為18.5個(gè)月(9～32個(gè)月);1例患者疾病出現(xiàn)進(jìn)展,2例患者疾病得到控制。27例接受手術(shù)的患者中,11例出現(xiàn)二次復(fù)發(fā),二次復(fù)發(fā)的中位時(shí)間為23個(gè)月(4～69個(gè)月),5例患者出現(xiàn)多次復(fù)發(fā),7例患者因本病死亡,中位生存時(shí)間為60個(gè)月(27～85個(gè)月)。

截止到隨訪時(shí)間,38例患者總OS為24～327個(gè)月,中位OS為117.5個(gè)月。治療后,復(fù)發(fā)性卵巢顆粒細(xì)胞瘤患者的1年生存率92.1%(35/38),3年生存率76.3%(29/38),5年生存率68.4%(26/38)。

2.4 復(fù)發(fā)性O(shè)GCT患者生存率的影響因素分析

2.4.1 單因素分析 不同復(fù)發(fā)年齡、臨床分期、初治后PFS、復(fù)發(fā)部位、化療方案、化療周期的患者生存曲線比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 影響復(fù)發(fā)性卵巢顆粒細(xì)胞瘤患者生存率的單因素分析

復(fù)發(fā)病灶≤3組的3年生存率、5年生存率分別為83.6%、68.1%,均高于復(fù)發(fā)病灶>3組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2、圖1。復(fù)發(fā)后的治療方式不同的患者3年、5年生存率也不同,進(jìn)一步采用配對(duì)Log-rank檢驗(yàn),手術(shù)+化療組與手術(shù)組生存分析曲線比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);手術(shù)+化療組與化療組生存分析曲線比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000);手術(shù)組與化療組生存分析曲線比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.010),見圖2。

圖1 不同復(fù)發(fā)病灶數(shù)目組患者生存曲線

圖2 不同治療方式組患者生存曲線

2.4.2 復(fù)發(fā)性O(shè)GCT的多因素生存分析 采用Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對(duì)單因素分析中的具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的兩項(xiàng)臨床特征進(jìn)行多因素分析,結(jié)果顯示,復(fù)發(fā)后治療方式是影響復(fù)發(fā)性O(shè)GCT患者生存預(yù)后的獨(dú)立因素(P<0.05)。見表3。

表3 多因素分析復(fù)發(fā)性卵巢顆粒細(xì)胞瘤患者生存率的影響因素(n=38)

2.5 接受手術(shù)治療的復(fù)發(fā)性O(shè)GCT患者再次復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分析

進(jìn)一步分析各臨床因素,尤其是復(fù)發(fā)部位、復(fù)發(fā)病灶、手術(shù)殘留病灶、術(shù)后化療對(duì)手術(shù)患者預(yù)后影響。采用Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型單因素分析結(jié)果顯示,手術(shù)殘留病灶是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性O(shè)GCT患者術(shù)后再次復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.019),見表4。

表4 接受手術(shù)治療的復(fù)發(fā)性顆粒細(xì)胞瘤患者再次復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分析(n=27)

有手術(shù)殘留病灶組7例,3年生存率、5年生存率分別為80%、40%;無手術(shù)殘留病灶組20例,3年生存率、5年生存率分別為100%、88.9%。2組生存曲線比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。見圖3。

圖3 不同手術(shù)殘留組患者的生存曲線

3 討論

同卵巢上皮性腫瘤不同,卵巢顆粒細(xì)胞瘤是低度惡性潛能的腫瘤,OGCT可在初次手術(shù)多年后復(fù)發(fā)[2]。20%～25%的OGCT患者會(huì)復(fù)發(fā)并需要再次治療,綜合目前各文獻(xiàn)報(bào)道的中位復(fù)發(fā)時(shí)間為4～6年[3]。

38例OGCT患者復(fù)發(fā)時(shí)中位年齡為52.5歲,中位復(fù)發(fā)時(shí)間為62.5月,復(fù)發(fā)后中位生存時(shí)間為33個(gè)月,總中位生存時(shí)間為117.5個(gè)月。Zhao等對(duì)40例復(fù)發(fā)性O(shè)GCT病例研究發(fā)現(xiàn),患者中位復(fù)發(fā)時(shí)間為61個(gè)月,中位生存時(shí)間為134個(gè)月[7]。本研究結(jié)果與以前報(bào)道一致。另外,本研究中最長(zhǎng)復(fù)發(fā)時(shí)間為308個(gè)月(25年),這也說明了OGCT是遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的腫瘤。

復(fù)發(fā)性卵巢顆粒細(xì)胞瘤的最常見臨床表現(xiàn)為腹痛、腹脹,但約47.4%患者無臨床表現(xiàn),而是通過影像學(xué)檢查提示,這再次強(qiáng)調(diào)了對(duì)于OGCT患者長(zhǎng)期隨訪的重要性。本研究中以多發(fā)病灶常見,約占71.1%。復(fù)發(fā)部位可涉及盆腹腔內(nèi)各器官,以盆腔內(nèi)復(fù)發(fā)多見,占86.8%,其次腸道占34%,肝臟占28.9%。復(fù)發(fā)部位多器官受累(>3個(gè))約占39.5%。Lee等的研究報(bào)道了復(fù)發(fā)性O(shè)GCT最常發(fā)生在盆腔內(nèi),其次為肝臟、小腸[8]。另外,Dridi的研究也表明了復(fù)發(fā)性O(shè)GCT多發(fā)于盆腔和肝臟[2]。

本研究中單因素和多因素分析結(jié)果均顯示復(fù)發(fā)后治療方式是復(fù)發(fā)性O(shè)GCT患者生存率影響因素,手術(shù)殘留病灶是患者二次手術(shù)后再次復(fù)發(fā)和生存率的影響因素。手術(shù)能顯著提高患者的生存率,無手術(shù)殘留病灶患者術(shù)后生存率高于有殘留病灶患者的生存率。另外,在手術(shù)患者再次復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分析結(jié)果顯示,手術(shù)殘留病灶是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性O(shè)GCT患者術(shù)后再次復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此,盡可能減輕瘤負(fù)荷可以改善復(fù)發(fā)性O(shè)GCT患者的生存。因?yàn)镺GCT復(fù)發(fā)部位的多灶、多部位性,復(fù)發(fā)性O(shè)GCT的手術(shù)治療是困難的,手術(shù)往往涉及多臟器、多學(xué)科參與。在本研究中復(fù)發(fā)后接受二次手術(shù)的患者約71.1%,無手術(shù)殘留病灶達(dá)74.1%。Fotopoulou等[9]的研究表明,多數(shù)復(fù)發(fā)性O(shè)GCT表現(xiàn)出類似于卵巢上皮癌復(fù)發(fā)的多灶性模式,但盆腹腔多部位復(fù)發(fā)性患者的手術(shù)完全切除率達(dá)85.2%,遠(yuǎn)高于卵巢上皮癌。Crew等[10]認(rèn)為即使復(fù)發(fā)性O(shè)GCT患者發(fā)生腎盂轉(zhuǎn)移,完全切除的腫瘤減滅術(shù)也是可行的。在一份小病例研究中,為了實(shí)現(xiàn)無殘留病灶,有些患者可能需要更大的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)甚至重復(fù)手術(shù),但在行最大程度腫瘤減滅術(shù)后,患者能從延長(zhǎng)的生存時(shí)間中獲益。Mangili等[3]的研究中28例接受腫瘤減滅術(shù)并完全切除的復(fù)發(fā)性O(shè)GCT患者中有11例出現(xiàn)再次復(fù)發(fā),而6例有殘留病灶的患者均出現(xiàn)再次復(fù)發(fā),表明二次手術(shù)中殘留病灶的存在增加患者的再次復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。與本研究結(jié)果一致。因此,復(fù)發(fā)性O(shè)GCT患者二次手術(shù)仍是治療的基石,是最重要的治療方案,手術(shù)完整切除能提高患者的生存率,改善生存結(jié)局。

本研究發(fā)現(xiàn)不論化療方案、化療周期如何,化療不能提高患者的生存率,也不能降低患者的二次復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。與具有化療敏感性的卵巢上皮癌不同,卵巢顆粒細(xì)胞瘤對(duì)化療的總體反應(yīng)性較低。Wang等[11]的研究也表明了不同化療方案和化療周期均沒有改善患者預(yù)后。Mangili等[3]對(duì)35例復(fù)發(fā)性O(shè)GCT患者的回顧性研究表明,化療不能改善接受減瘤手術(shù)患者的再次復(fù)發(fā)和生存率。另外,在Zhao等[7]研究中,接受術(shù)后化療的復(fù)發(fā)性O(shè)GCT患者再次復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)低于單純手術(shù)的患者,但是術(shù)后化療不能延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。

本研究中接受放療、內(nèi)分泌治療的患者例數(shù)少,無法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,未納入研究中。目前的文獻(xiàn)報(bào)道中極少考慮與復(fù)發(fā)性O(shè)GCT預(yù)后相關(guān)的病理學(xué)因素。但隨著FOXL2基因的研究,未來的臨床試驗(yàn)可能會(huì)在其信號(hào)通路中找到與復(fù)發(fā)性O(shè)GCT預(yù)后相關(guān)的基因表達(dá)蛋白[12]。本研究是一項(xiàng)回顧性研究,隨訪的時(shí)間較短,存在固有的選擇偏差。但卵巢顆粒細(xì)胞瘤具有病程緩慢、遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的特點(diǎn),因此關(guān)于OGCT的前瞻性臨床研究極少且困難。因此OGCT的研究多采用回顧性分析,一般盡可能多的納入病例數(shù)以及盡可能長(zhǎng)時(shí)間的隨訪,目前報(bào)道的最大病例數(shù)來自臺(tái)灣的44例多中心回顧研究[11]。