夏莉,婁志霞,陳茉莉,黃祥,周德偉,胡宗濤

(中國科學院合肥腫瘤醫(yī)院,1.內(nèi)科;2.肺部腫瘤中心;3.腫瘤綜合治療中心,安徽 合肥 230031)

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是危害人類健康的主要惡性腫瘤之一,約占肺癌的85%[1-2]。NSCLC的治療方法包括手術、放射療法、化學藥物治療,晚期NSCLC患者往往無法滿足手術指征,通常采用以鉑類藥物為基礎的化療方案來延長生命。但調(diào)查[3]顯示,患者治療后5年生存率未超過30%。隨著驅(qū)動基因突變的發(fā)現(xiàn),NSCLC個性化靶向治療取得了一定成果。對于表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突變型NSCLC患者,EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)已成為其重要的治療方法。奧希替尼是EGFR-TKIs類第三代藥物,其可阻斷EGFR活化突變,有利于延長患者生命周期[4]。有資料[5]顯示,對于可以抗腫瘤血管生成的靶向治療,其存在脫靶反應,能夠引起血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)抑制,繼而影響心血管功能。目前已有研究探討奧希替尼對EGFR基因突變型NSCLC患者的治療效果,但關于其對腫瘤血管新生和患者心功能的影響尚不明確。同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)為心血管疾病高危因素,是反映心血管功能的重要指標[6-7]。本研究欲探討奧希替尼治療對EGFR基因突變型NSCLC患者血管新生及外周血Hcy水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月至2023年3月中國科學院合肥腫瘤醫(yī)院收治的104例EGFR基因突變型NSCLC患者為研究對象。納入標準:(1)病理檢查診斷為NSCLC,二代測序(next-generation sequencing,NGS)方法行基因檢測證實為EGFR基因經(jīng)典突變?nèi)?9 delete突變或21 L858R突變,并且不合并其他基因突變;(2)TNM分期為Ⅲb期～Ⅳ期;(3)無靶向治療史;(4)預計生存周期>3個月。排除標準:(1)繼發(fā)性肺癌;(2)血液循環(huán)系統(tǒng)存在功能失調(diào);(3)嚴重內(nèi)科疾病;(4)在研究開始前1個月內(nèi)接受過放療或化療;(5)對化療產(chǎn)生不良反應或不能耐受;(6)合并其他惡性腫瘤;(7)處于孕期或哺乳期的婦女;(8)患有影響身體代謝或自身免疫系統(tǒng)的疾病。按照不同的治療方案將研究對象分為對照組和觀察組,每組各52例。對照組中,男性29例,女性23例;年齡(61.73±7.41)歲;病理類型:鱗狀上皮細胞癌35例,腺癌12例,大細胞癌3例,腺鱗癌2例;TNM分期:Ⅲb期18例,Ⅳ期34例;KPS評分(75.53±4.88)分;EGFR基因突變類型:19外顯子26例,21外顯子26例。觀察組中,男性32例,女性20例;年齡(61.28±7.05)歲;病理類型:鱗狀上皮細胞癌31例,腺癌15例,大細胞癌3例,腺鱗癌3例;TNM分期:Ⅲb期15例,Ⅳ期37例;KPS評分(76.12±5.04)分;EGFR基因突變類型:19外顯子23例,21外顯子29例。兩組患者一般資料比較,均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。見表1。本研究符合赫爾辛基宣言要求。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

對照組:予以培美曲塞和順鉑治療,兩種藥物的使用劑量分別為500、75 mg/m2,執(zhí)行方式為從第1天開始以靜脈滴注形式進行,每21 d為1個治療周期,并確保療程總計不超過6個周期。觀察組:在對照組化療基礎上輔以奧希替尼治療,80 mg,口服,1次/d,治療21 d。

1.3 觀察指標

分別于治療前及治療后抽取患者清晨空腹靜脈血5 mL,制備血清樣本待測。(1)血管新生指標:采用酶聯(lián)免疫吸附法,檢測血清VEGF、血管生成素2(angiopoietin-2,Ang-2)水平。(2)外周血Hcy和腦鈉肽(brain-natriuretic peptide,BNP):采用酶循環(huán)法檢測外周血Hcy水平,酶聯(lián)免疫法檢測BNP水平。(3)心血管相關不良反應:記錄兩組治療過程中發(fā)生的心血管相關不良反應,包括心律失常、房顫、心力衰竭、高血壓等。

1.4 臨床療效評估

兩組患者均在治療結(jié)束后1個月進行臨床療效評估。完全緩解(CR):腫瘤病灶完全消失,維持時間超過1個月;部分緩解(PR):腫瘤病灶較治療前縮小>30%,維持時間超過1個月;疾病穩(wěn)定(SD):腫瘤病灶較治療前縮小<30%或增大<20%,維持時間超過1個月;疾病進展(PD):腫瘤病灶增大>20%或有新病灶[8]?？陀^有效率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%,疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組ORR與對照組比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),DCR高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者血管新生指標比較

治療后,兩組血清VEGF、Ang-2水平均降低(P<0.05),且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者血管新生指標比較

2.3 兩組患者血清Hcy、BNP水平比較

治療后,兩組患者血清Hcy、BNP水平均升高(P<0.05),且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者外周血Hcy、BNP水平比較

2.4 兩組患者心血管相關不良反應比較

觀察組患者心血管相關不良反應總發(fā)生率高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組心血管相關不良反應比較[n(%)]

3 討論

靶向藥物在臨床的推廣應用使得NSCLC治療模式逐漸轉(zhuǎn)向以基因為導向的個性化靶向治療,EGFR基因突變型NSCLC在亞裔人群中相對常見,采用EGFR-TKIs類藥物治療在很大程度上可以使此類患者獲得更好的生存期[9]。奧希替尼屬于EGFR-TKIs類第三代藥物,已被用于多種惡性腫瘤的臨床治療[10]。本研究主要探討奧希替尼治療EGFR基因突變型NSCLC患者對其血管新生及外周血Hcy水平的影響。

血管新生是多數(shù)惡性腫瘤發(fā)展的重要過程,對癌細胞轉(zhuǎn)移具有促進作用[11]。VEGF是血管生成重要因子,能夠刺激細胞增殖和血管分化。研究[12]顯示,VEGF表達水平與NSCLC預后存在密切關系,VEGF高表達的NSCLC患者預后相對較差。Ang-2為促血管生成因子,在促進血管生成的同時還可以抑制抗腫瘤免疫反應[13]。資料[14]指出,Ang-2在NSCLC中可能作為致癌基因發(fā)揮重要作用。本研究顯示,兩組患者治療后血清VEGF、Ang-2水平均降低(P<0.05),且觀察組低于對照組(P<0.05),觀察組DCR高于對照組(P<0.05),提示奧希替尼治療可以更好地抑制EGFR基因突變型NSCLC患者血管新生,改善EGFR基因突變型NSCLC患者近期臨床療效。這可能是奧希替尼能夠作用于EGFR信號通路,抑制EGFR自身磷酸化過程,繼而干擾腫瘤血管生成信號相關通路,抑制血管新生,從而改善臨床效果。

盡管奧希替尼具有抗腫瘤血管新生作用,但其也可能會造成VEGF軸抑制,介導內(nèi)皮損傷和血管收縮及重塑等,增加心臟和血管不良反應發(fā)生風險。目前雖然關于奧希替尼在心血管系統(tǒng)方面的研究報道較少,但奧希替尼也存在一定心臟毒性,其對患者心血管系統(tǒng)的影響也需引起重視。Hcy是一種含巰基氨基酸,其在自身氧化過程中能夠產(chǎn)生一系列氧自由基,促使脂質(zhì)過氧化而引起細胞內(nèi)鈣離子超載,同時還會誘導白介素6(interleukin-6,IL-6)等炎性因子表達,激發(fā)炎癥反應[15]。研究[16]表明,高水平Hcy可造成心肌細胞損傷和促使心肌細胞凋亡,對心血管疾病發(fā)生具有重要影響。BNP為臨床常用心功能指標,其水平變化可反映患者心功能受損情況[17]。本研究顯示,兩組治療后外周血Hcy、BNP水平均升高(P<0.05),且觀察組外周血Hcy、BNP水平高于對照組(P<0.05)。提示奧希替尼治療會影響EGFR基因突變型NSCLC患者心血管功能。此外,觀察組心血管相關不良反應總發(fā)生率高于對照組(P<0.05),表明在化療基礎上輔以奧希替尼治療會增加心血管相關不良反應發(fā)生風險。分析其原因可能是,具有抗腫瘤血管生成的TKIs類藥物參與了Notch途徑,能夠限制血管生成和細胞自我更新,繼而誘導心肌細胞凋亡及心臟纖維化;并且其抑制血小板衍生生長因子及其受體能夠誘使間皮細胞損傷,從而使血管通透性增強,影響冠狀微血管功能[18]。另一方面,TKIs類藥物可作用于AMP活化蛋白激酶,促使能量代謝減弱及線粒體功能損傷,繼而造成心肌受損[19]。

綜上,在化療基礎上予以奧希替尼治療,可以更好地抑制EGFR基因突變型NSCLC患者血管新生,提高臨床療效,但也會引起外周血Hcy水平升高,影響心血管功能,因此在治療時,需密切關注患者心血管系統(tǒng)情況,對于存在心血管系統(tǒng)異常的患者,警惕使用奧希替尼。