袁昌芬 許穎 郭韞凡 吳云濤 王秀艷 張景義

摘要：目的 探討中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）與白塞?。˙D）疾病活動(dòng)性的相關(guān)性。方法 103例BD患者依據(jù)電子病歷疾病活動(dòng)性指數(shù)（EMRAI）評(píng)分分為低活動(dòng)性組（0～4分，61例）和高活動(dòng)性組（5～11分，42例）。檢測(cè)患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NEU）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（LY）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）、血紅蛋白（Hb）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、IgG、IgA、IgM及補(bǔ)體C3、C4，計(jì)算NLR和血小板/淋巴細(xì)胞比值（PLR）；分析NLR、PLR與全體患者ESR、CRP、EMRAI的相關(guān)性；采用Logistic回歸分析BD疾病活動(dòng)性的影響因素；繪制受試者工作特征（ROC）曲線，評(píng)估NLR對(duì)BD疾病活動(dòng)性的判斷效能。結(jié)果 高活動(dòng)性組患者WBC、NEU、PLT、ESR、CRP、NLR、PLR及補(bǔ)體C3、C4均高于低活動(dòng)性組（P＜0.05），余指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。NLR與全體患者ESR、CRP、EMRAI呈正相關(guān)，PLR與全體患者ESR、CRP、EMRAI呈正相關(guān)（P＜0.05）。Logistic回歸分析顯示，高NLR是BD疾病活動(dòng)性的危險(xiǎn)因素（OR=1.511，95%CI：1.080～2.113，P＜0.05）。ROC曲線分析結(jié)果顯示，NLR評(píng)估BD疾病活動(dòng)性的曲線下面積（AUC）為0.706（95%CI：0.603～0.809）。結(jié)論 NLR對(duì)BD患者疾病活動(dòng)性有一定的判斷效能，可作為BD疾病活動(dòng)性評(píng)估的生物學(xué)指標(biāo)。

關(guān)鍵詞：貝赫切特綜合征；電子病歷疾病活動(dòng)性指數(shù)；中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值；血小板/淋巴細(xì)胞比值；疾病活動(dòng)性

中圖分類號(hào)：R593.9文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.11958/20230872

Correlation between neutrophil-to-lymphocyte ratio and disease activity in Behcets disease

YUAN Changfen1， XU Ying2， GUO Yunfan3， WU Yuntao3， WANG Xiuyan1， ZHANG Jingyi2△

1 Department of General Medicine， 2 Department of Endocrinology， 3 Department of Cardiovascular Medicine， Kailuan General Hospital Affiliated to North China University of Science and Technology， Tangshan 063000， China

△Corresponding Author E-mail： zhangjingyi63@sina.com

Abstract： Objective To explore the correlation between neutrophil-to-lymphocyte ratio （NLR） and Behcets disease （BD） activity. Methods A total of 103 BD patients were divided into the low activity group （0-4， 61 cases） and the high activity group （5-11， 42 cases） according to electronic medical record-based disease activity index （EMRAI） score. The white blood cell （WBC）， neutrophil （NEU）， lymphocyte （LY）， platelet （PLT）， red blood cell （RBC）， hemoglobin （Hb）， erythrocyte sedimentation rate （ESR）， C-reactive protein （CRP）， IgG， IgA， IgM， complement C3 and C4 were detected. NLR and platelet-to-lymphocyte ratio （PLR） were calculated. The correlation between NLR， PLR and ESR， CRP， EMRAI were analyzed. Logistic regression was used to analyze the influencing factors of BD disease activity. Receiver operating characteristic （ROC） curve was drawn to evaluate the effectiveness of NLR in judging BD disease activity. Results WBC， NEU， PLT， ESR， CRP， NLR， PLR， complement C3 and C4 in patients were higher in the high activity group than those in the low activity group （P＜0.05）， and there were no significant differences in other indexes （P＞0.05）. NLR was positively correlated with ESR， CRP and EMRAI in the whole group， while PLR was positively correlated with ESR， CRP and EMRAI in the whole group （P＜0.05）. Logistic regression analysis showed that high NLR was a risk factor for BD disease activity （OR=1.511， 95%CI： 1.080-2.113， P＜0.05）. ROC curve analysis showed that the area under the curve （AUC） of NLR in evaluating BD disease activity was 0.706 （95%CI： 0.603-0.809）. Conclusion NLR is effective in judging the disease activity of BD patients， and can be used as a biological index to evaluate the disease activity of BD.

Key words： Behcet syndrome; electronic medical record-based disease activity index; neutrophil to lymphocyte ratio; platelet to lymphocyte ratio; disesse activity

白塞?。˙ehcets Disease，BD）是一種病因不明的慢性全身性血管炎性疾病，涉及大小血管，累及靜脈和動(dòng)脈［1-2］。其特征是反復(fù)發(fā)作的口腔潰瘍、生殖器潰瘍、皮膚病變、眼部病變以及其他多系統(tǒng)受累表現(xiàn)［3-4］。BD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，診斷主要依靠患者癥狀，尚無(wú)特異性指標(biāo)［5-6］。判斷BD的疾病活動(dòng)性是治療的關(guān)鍵，現(xiàn)多采用電子病歷疾病活動(dòng)性指數(shù)（electronic medical recordbased activity index，EMRAI）進(jìn)行評(píng)估，評(píng)分越高代表疾病活動(dòng)性越高［7］。近年來(lái)，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）和血小板/淋巴細(xì)胞比值（PLR）作為新的炎性標(biāo)志物［8-9］，常用于評(píng)估多種自身免疫性疾病的活動(dòng)程度，但其對(duì)BD疾病活動(dòng)性的評(píng)估能力尚需進(jìn)一步研究。目前NLR、PLR可否作為評(píng)估BD患者系統(tǒng)炎癥反應(yīng)的指標(biāo)成為研究熱點(diǎn)。本研究旨在探討NLR、PLR與BD疾病活動(dòng)性的相關(guān)性，以期為臨床BD患者的病情評(píng)估提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2015年1月—2022年1月于華北理工大學(xué)附屬開灤總醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院的初治BD患者103例，均為河北籍常住居民，其中男37例，女66例，平均發(fā)病年齡（39.47±15.50）歲，平均診斷年齡（45.52±14.97）歲，病程5（1，10）年，住院天數(shù)10（7，14）d。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合1990年國(guó)際白塞病研究組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)（ISG）［10］或2014年白塞病國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)（ICBD）［11］，存在口腔潰瘍及復(fù)發(fā)性生殖器潰瘍、典型眼部病變、典型皮膚病變或皮膚病理試驗(yàn)陽(yáng)性中的任意2項(xiàng)；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并結(jié)核、梅毒、艾滋病等感染性疾病；合并實(shí)體惡性腫瘤、血液惡性腫瘤等可以表現(xiàn)為多臟器受累的其他疾??；合并內(nèi)分泌疾病和其他自身免疫疾?。蝗焉锘虿溉槠趮D女。

1.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)及NLR、PLR計(jì)算 患者空腹抽取肘靜脈血5 mL，抗凝管采集全血后檢測(cè)血常規(guī)和紅細(xì)胞沉降率（ESR），促凝管采集全血后3 000 r/min離心10 min，取血清置于-80 ℃冰箱內(nèi)保存待測(cè)。希森美康XN1000全自動(dòng)血常規(guī)分析儀檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NEU）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（LY）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）、血紅蛋白（Hb）。采用北京賽科希德科技發(fā)展有限公司SD-1000動(dòng)態(tài)血沉壓積測(cè)試儀測(cè)定ESR。日立008AS全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)C反應(yīng)蛋白（CRP）、IgG、IgA、IgM及補(bǔ)體C3、C4，檢測(cè)方法為免疫比濁法。CRP檢測(cè)試劑盒購(gòu)自河北艾馳和日本株式會(huì)社，血清IgG、IgA、IgM及補(bǔ)體C3、C4檢測(cè)試劑盒購(gòu)自成都邁克生物股份有限公司。計(jì)算NLR=NEU/LY，PLR=PLT/LY。

1.3 疾病活動(dòng)性判斷 依據(jù)EMRAI評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)［7］對(duì)患者進(jìn)行疾病活動(dòng)性評(píng)分，該評(píng)分系統(tǒng)包括9個(gè)癥狀和2個(gè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。9個(gè)癥狀分別為口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼部癥狀、皮膚損害、附睪炎、關(guān)節(jié)癥狀、胃腸道癥狀、血管病變、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，2個(gè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)分別為ESR和CRP。根據(jù)每種癥狀存在與否分別記為1或0；根據(jù)ESR和CRP正常與否分別記為0或1；EMRAI總分為0～11分。其中，0～4分為低疾病活動(dòng)性（低活動(dòng)性組，61例），5～11分為高疾病活動(dòng)性（高活動(dòng)性組，42例）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用Shapiro-Wilk法對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以[x] ±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。NLR、PLR與ESR、CRP、EMRAI的相關(guān)分析采用Spearman相關(guān)。采用Logistic回歸分析BD疾病活動(dòng)性的影響因素。繪制受試者工作特征（ROC）曲線，評(píng)估NLR對(duì)BD疾病活動(dòng)性的判斷效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組間一般資料比較 2組患者性別比例、年齡比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.2 2組間血常規(guī)指標(biāo)比較 高活動(dòng)性組患者的WBC、NEU、PLT、ESR、CRP均高于低活動(dòng)性組（P＜0.05）；2組患者LY、RBC、Hb比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

2.3 2組間NLR、PLR比較 高活動(dòng)性組患者的NLR、PLR均高于低活動(dòng)性組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.4 2組間體液免疫指標(biāo)比較 高活動(dòng)性組患者的補(bǔ)體C3、C4均高于低活動(dòng)性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；2組患者IgA、IgG、IgM比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

2.5 NLR、PLR與全體患者ESR、CRP、EMRAI的相關(guān)性分析 NLR與全體患者ESR、CRP、EMRAI呈正相關(guān)（rs分別為0.258、0.361、0.412，P＜0.05）；PLR與全體患者ESR、CRP、EMRAI呈正相關(guān)（rs分別為0.409、0.293、0.286，P＜0.05）。

2.6 BD疾病活動(dòng)性的多因素Logistic回歸分析 以NLR、PLR為自變量，BD患者疾病活動(dòng)性高低（低活動(dòng)性＝0，高活動(dòng)性＝1）為因變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，高NLR是BD患者疾病活動(dòng)性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見(jiàn)表5。

2.7 NLR對(duì)BD疾病活動(dòng)性的判斷效能 ROC曲線分析結(jié)果顯示，NLR評(píng)估BD疾病活動(dòng)性的曲線下面積（AUC）為0.706（95%CI：0.603～0.809），最佳臨界值為2.56，敏感度為54.8%，特異度為78.7%，約登指數(shù)為0.335，見(jiàn)圖1。

3 討論

BD是一種累及全身血管的慢性自身免疫性炎癥性疾病。以中性粒細(xì)胞功能亢進(jìn)、血管炎、自身免疫和炎性反應(yīng)為主要病理特征［12］。BD的活動(dòng)性越高，其預(yù)后越差，因此早期明確BD的活動(dòng)程度具有重要意義。臨床中可采用白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等來(lái)監(jiān)測(cè)BD的活動(dòng)性，但是均缺乏特異性。研究發(fā)現(xiàn)BD患者體內(nèi)中性粒細(xì)胞和血小板數(shù)量保持較高水平，而淋巴細(xì)胞數(shù)量則偏低［13］。因此，NLR和PLR在反映BD疾病活動(dòng)性及炎癥程度方面受到廣泛關(guān)注。

BD的病理生理變化是以中性粒細(xì)胞過(guò)度激活致使羥自由基產(chǎn)生增加、趨化作用增強(qiáng)以及溶酶體酶產(chǎn)生增加為主，在炎癥過(guò)程中產(chǎn)生的炎性細(xì)胞和分子又會(huì)引起外周血細(xì)胞數(shù)量的變化，導(dǎo)致NLR、PLR水平升高［14-16］。Tezcan等［13］研究發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)期BD患者的NLR和PLR明顯高于非活動(dòng)期患者，NLR與白塞病當(dāng)前活動(dòng)量表（Behcets Disease Current Activity Form，BDCAF）評(píng)分呈正相關(guān)，而PLR與BDCAF評(píng)分則無(wú)相關(guān)性；繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，NLR是BD最有價(jià)值的預(yù)測(cè)因子，其AUC為0.584（95%CI：0.522～0.644），臨界值為2.59，敏感度為29.5%，特異度為90.0%。Shadmanfar等［17］亦發(fā)現(xiàn)活動(dòng)期BD患者的NLR和PLR顯著高于非活動(dòng)期患者，其中有眼部受累的患者NLR和PLR更高；NLR與伊朗白塞病動(dòng)態(tài)活動(dòng)測(cè)量（Iranian Beh?ets Disease Dynamic Activity Measurement，IBDDAM）評(píng)分、眼部IBDDAM評(píng)分均呈正相關(guān)（rs分別為0.162、0.159，均P＜0.05），而PLR與IBDDAM評(píng)分、眼部IBDDAM評(píng)分均無(wú)相關(guān)性；ROC曲線結(jié)果顯示，NLR判斷BD總體疾病活動(dòng)度的AUC為0.657，臨界值為2.58，敏感度為38.51%，特異度為87.34%；NLR判斷BD眼部活動(dòng)度的AUC為0.690，臨界值為2.58，敏感度為46.79%，特異度為85.24%。

本研究結(jié)果顯示，高活動(dòng)性組患者的WBC、NEU、PLT、ESR、CRP、NLR、PLR、補(bǔ)體C3及C4均高于低活動(dòng)性組，提示W(wǎng)BC、NEU、PLT參與了機(jī)體免疫應(yīng)答；ESR、CRP作為反映疾病炎癥程度的傳統(tǒng)指標(biāo)，雖然可見(jiàn)二者升高，但是對(duì)判斷BD疾病活動(dòng)性的準(zhǔn)確度可能欠佳；NLR、PLR作為系統(tǒng)炎癥免疫指標(biāo)，其可能與BD的發(fā)生發(fā)展和疾病活動(dòng)性有關(guān)；C3、C4是補(bǔ)體系統(tǒng)的核心成員，補(bǔ)體系統(tǒng)主要通過(guò)介導(dǎo)免疫和炎癥反應(yīng)參與機(jī)體的防御和免疫調(diào)節(jié)［18］，二者升高提示活動(dòng)期BD患者體內(nèi)存在免疫系統(tǒng)功能亢進(jìn)。另外，本研究結(jié)果顯示，NLR、PLR與全體患者ESR、CRP、EMRAI均呈正相關(guān)，NLR、PLR水平越高，BD的疾病活動(dòng)性越高。Logistic回歸分析進(jìn)一步證實(shí)，高NLR是BD患者疾病活動(dòng)性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而PLR對(duì)BD疾病活動(dòng)性無(wú)明顯影響。ROC曲線結(jié)果顯示，NLR對(duì)BD疾病活動(dòng)性具有一定的判斷效能。

本研究中高活動(dòng)性組WBC、NEU、PLT、NLR、PLR與低活動(dòng)性組間均有差異，而Tezcan等［13］研究中BD組WBC、NEU與健康對(duì)照組間無(wú)明顯差異，提示單獨(dú)使用WBC、NEU、PLT評(píng)估BD疾病活動(dòng)程度并不可靠。本研究中NLR、PLR與EMRAI均呈正相關(guān)，而Tezcan等［13，17］研究中PLR與BD疾病活動(dòng)性評(píng)分無(wú)相關(guān)關(guān)系，分析原因可能是采用的BD活動(dòng)性評(píng)分方法不同所致，提示PLR與BDCAF評(píng)分、IBDDAM評(píng)分之間缺乏相關(guān)性。在NLR判斷BD疾病活動(dòng)性方面，本研究與Tezcan等［13，17］研究結(jié)果相似，提示NLR是評(píng)估BD疾病活動(dòng)性的潛在指標(biāo)之一。

綜上所述，高活動(dòng)性組BD患者的NLR、PLR明顯高于低活動(dòng)性組，其中高NLR是BD患者疾病活動(dòng)性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其可能作為BD疾病活動(dòng)性評(píng)估的生物學(xué)標(biāo)志物。但本研究為單中心、回顧性研究，且樣本量較少，觀察結(jié)果具有一定的局限性，未來(lái)還需擴(kuò)大樣本量及進(jìn)行前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證NLR與BD患者疾病活動(dòng)性的相關(guān)性。

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（2023-06-26收稿 2023-09-23修回）

（本文編輯 陳麗潔）