肖雨倩 孫可心 萬俊 陳淑穎 陳麗敏 王巖 白艷杰

摘要：卒中后認(rèn)知障礙（PSCI）主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)、記憶等方面的障礙。哺乳動物大腦中高度富集的RNA m6A甲基化修飾，參與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥。鑒于神經(jīng)炎癥是PSCI神經(jīng)損傷以及空間和記憶能力下降的主要機(jī)制，推測RNA m6A甲基化修飾可調(diào)節(jié)腦卒中后神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)，進(jìn)而改善PSCI。該文就RNA m6A甲基化修飾在PSCI發(fā)展中的作用及其調(diào)控神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥的詳細(xì)機(jī)制進(jìn)行總結(jié)分析，為該領(lǐng)域的研究者提供參考。

關(guān)鍵詞：卒中；認(rèn)知障礙；炎癥；小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞；星形細(xì)胞；m6A甲基化

中圖分類號：R743.3文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.11958/20230780

Research progress of RNA m6A methylation in post-stroke cognitive impairment

XIAO Yuqian1， SUN Kexin1， WAN Jun1， CHEN Shuying1， CHEN Limin1， WANG Yan1， BAI Yanjie2△

1 Henan University of Chinese Medicine， Zhengzhou 450000， China; 2 the First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine

△Correspongding Author E-mail： baiyj66@126.com

Abstract： Post-stroke cognitive impairment （PSCI） is mainly manifested as learning and memory disorders. Highly enriched RNA m6A methylation modification in mammalian brain is involved in glial cell-mediated neuroinflammation. Given that neuroinflammation is the main mechanism for neural damage and spatial and memory impairment of PSCI， it is speculated that RNA m6A methylation modification can regulate the inflammatory response of glial cells after stroke to improve PSCI. This review summarizes and analyzes the role of RNA m6A methylation modification in the development of PSCI and analyzes its detailed mechanism of regulating glial cell-mediated inflammation， which will provide reference for researchers in this field.

Key words： stroke; cognition disorders; inflammation; microglia; astrocytes; m6A methylation

腦卒中是全球第二大常見死因，通常會導(dǎo)致運動、認(rèn)知、語言和心理障礙。卒中后認(rèn)知障礙（post stroke cognitive impairment，PSCI）主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)、記憶力、執(zhí)行力等方面功能下降，包括運動和言語功能障礙等一系列癥狀。缺血缺氧引起的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、突觸損傷、血管破壞等是PSCI的主要誘因［1］。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在缺血性腦損傷的預(yù)后中起著至關(guān)重要的作用，其抗炎表型有助于減輕炎癥反應(yīng)。有研究報道，許多藥物通過調(diào)節(jié)缺血或灌注不足模型中的小膠質(zhì)細(xì)胞極化和炎癥反應(yīng)來減輕腦損傷［2］。RNA修飾是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞響應(yīng)細(xì)胞外刺激而激活的一個關(guān)鍵細(xì)胞內(nèi)機(jī)制，N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine，m6A）甲基化修飾是研究最廣泛的一種［3］。m6A于1974年首次在病毒RNA的內(nèi)部修飾中被報道，是指在腺嘌呤堿基的第6號氮處選擇性地添加甲基，通過調(diào)節(jié)RNA剪接、定位和翻譯，影響各種生物進(jìn)程［4］。最近研究發(fā)現(xiàn)，m6A修飾可以調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的促炎和抗炎反應(yīng)［5］。鑒于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)炎癥過程中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用，推測m6A修飾可以調(diào)節(jié)PSCI中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)。本文旨在闡明RNA m6A甲基化修飾調(diào)控PSCI的詳細(xì)機(jī)制及此修飾調(diào)控神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)參與PSCI的研究現(xiàn)狀和未來方向。

1 RNA m6A甲基化修飾及其調(diào)控蛋白

1.1 RNA m6A甲基轉(zhuǎn)移酶 RNA m6A甲基化修飾相關(guān)的酶和蛋白質(zhì)可分為3類：m6A甲基轉(zhuǎn)移酶、m6A去甲基轉(zhuǎn)移酶和m6A結(jié)合蛋白。甲基轉(zhuǎn)移酶和去甲基轉(zhuǎn)移酶以高度動態(tài)的方式平衡m6A甲基化修飾水平。甲基轉(zhuǎn)移酶負(fù)責(zé)在靶RNA上安裝甲基，典型的甲基添加由多功能亞基組成的編碼復(fù)合物催化。甲基轉(zhuǎn)移酶樣（METTL）3和METTL14形成異二聚體作為編碼復(fù)合物核心，前者具有催化能力，而METTL14變構(gòu)可激活METTL3并促進(jìn)RNA結(jié)合［6］。最近的一項研究提出，METTL16也是一種獨立的m6A甲基轉(zhuǎn)移酶，并且在RNA剪接調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用［7］。研究還發(fā)現(xiàn)了一些與m6A甲基化相關(guān)的其他成分，例如Wilms腫瘤蛋白1相關(guān)蛋白（WTAP）、腎母細(xì)胞瘤1相關(guān)蛋白（VIRMA）、RNA結(jié)合蛋白15（RBM15）及其旁系蛋白RBM15B和一種含有CCCH序列的鋅指蛋白13（ZC3H13）等［8］。

1.2 RNA m6A去甲基轉(zhuǎn)移酶 目前，去甲基轉(zhuǎn)移酶僅占m6A調(diào)節(jié)器的一小部分，也被稱為“橡皮擦”。兩種公認(rèn)的去甲基轉(zhuǎn)移酶是肥胖相關(guān)蛋白（fat mass and obesity associated，F(xiàn)TO）和ALKB同系物5（ALKB homologue 5，ALKBH5）。FTO在神經(jīng)元中廣泛表達(dá)和高度富集，其通過改變選擇性剪接和翻譯的模式來調(diào)節(jié)基因表達(dá)。FTO的缺失會導(dǎo)致海馬體內(nèi)神經(jīng)元分化受損和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的表達(dá)減少，從而增加焦慮并損害工作記憶［9］。ALKBH5是一種定位在核斑點的核蛋白，其介導(dǎo)的去甲基化活性影響核RNA輸出和RNA代謝，從而調(diào)節(jié)基因表達(dá)。ALKBH5主要在神經(jīng)元中表達(dá)，并在神經(jīng)發(fā)育過程中動態(tài)增加，導(dǎo)致神經(jīng)干細(xì)胞的增殖和分化［10］。ALKBH5、FTO和其他未定義的去甲基化酶很可能在去甲基化活性上重疊，在正常情況下可以部分替代彼此的功能。

1.3 RNA m6A結(jié)合蛋白 RNA m6A結(jié)合蛋白也稱為“閱讀器”，在上述兩種酶修飾后，通過識別和翻譯不同轉(zhuǎn)錄物上的m6A位點來影響靶mRNA的剪接、核轉(zhuǎn)運、穩(wěn)定性、翻譯和RNA衰變。根據(jù)其與m6A特異性結(jié)合的能力分為直接和間接結(jié)合蛋白。直接結(jié)合蛋白包括5種含YTH結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)：YTHDF1/2/3和YTHDC1/2。YTHDF1主要影響修飾基因的翻譯，YTHDF2主要負(fù)責(zé)降解，YTHDF3可與前兩者合作，加速靶轉(zhuǎn)錄物的翻譯或降解［11］。間接結(jié)合蛋白主要是異質(zhì)核糖核蛋白（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein，HNRNPs），包括HNRNPC、HNRNPG和HNRNPA2/B1。此外，胰島素樣生長因子2 mRNA結(jié)合蛋白（insulin-like growth factor 2 mRNA-binding proteins，IGF2BPs）通過識別共有GGC序列靶向數(shù)千個mRNA轉(zhuǎn)錄物，在正常和應(yīng)激條件下以m6A依賴的方式參與轉(zhuǎn)錄后RNA修飾［12］。在胞質(zhì)中METTL3也可作為閱讀器，通過與真核翻譯起始因子3（eukaryotic initiation factor 3，eIF3）相互作用增強(qiáng)mRNA翻譯［13］。RNA m6A甲基化修飾分子機(jī)制如圖1所示。

2 RNA m6A甲基化修飾在PSCI中的作用

2.1 調(diào)控細(xì)胞凋亡 m6A修飾在人類、小鼠和大鼠的大腦皮質(zhì)中廣泛存在，與其他組織相比，m6A修飾對腦的組織特異性最強(qiáng)。磷酸酯酶與張力蛋白同源物（phosphatase and tension homologous protein，PTEN）是一種常見的腫瘤抑制因子，敲低YTHDF1可通過降低PTEN穩(wěn)定性阻止PTEN/蛋白激酶B（Akt）/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號傳導(dǎo)，抑制細(xì)胞凋亡，減輕腦缺血/再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）損傷誘導(dǎo)的腦梗死和神經(jīng)功能障礙，而YTHDF1過表達(dá)的結(jié)果相反［14］。

應(yīng)激顆粒是由RNA結(jié)合蛋白和mRNA組成的無膜細(xì)胞器，可以立即且短暫地阻止mRNA翻譯，以保護(hù)有價值的mRNA和蛋白質(zhì)免受有害環(huán)境的傷害，從而提高早期急性缺血性腦卒中患者腦細(xì)胞的存活率。Si等［15］證明在糖氧剝奪/復(fù)氧（oxygen-glucose deprivation/reoxygenation，OGD/R）處理后，METTL3介導(dǎo)的m6A甲基化含量在原代培養(yǎng)的大鼠海馬神經(jīng)元中明顯增多，通過增加產(chǎn)生成熟的miR-335促進(jìn)卒中早期的應(yīng)激顆粒生成，緩解神經(jīng)元損傷和細(xì)胞的凋亡。B淋巴細(xì)胞瘤因子2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）作為抗凋亡蛋白在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡中起重要作用，上調(diào)Bcl-2的蛋白和mRNA表達(dá)可以減少雙側(cè)頸總動脈閉塞誘導(dǎo)的大鼠海馬細(xì)胞凋亡，改善其認(rèn)知障礙［16］。敲低ALKBH5顯著降低了原代神經(jīng)元中Bcl-2的表達(dá)，導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡增強(qiáng)；相反，F(xiàn)TO表達(dá)增多時刺激Bcl-2水平上升，對神經(jīng)元起到保護(hù)作用，m6A去甲基化可能通過升高Bcl-2緩解PSCI［17］。在體外，OGD/R誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞中，添加FTO后SH-SY5Y細(xì)胞ROS產(chǎn)生和超氧化物歧化酶活性降低；在體內(nèi)，對大腦中動脈閉塞（MCAO）大鼠靜脈注射FTO，F(xiàn)TO過表達(dá)通過介導(dǎo)核因子-E2相關(guān)因子2（nuclearfactor erythroidderived 2-like 2，Nrf2）mRNA的去甲基化，可降低YTHDF2依賴性mRNA降解并增加Nrf2表達(dá)，從而抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)和減少細(xì)胞凋亡，最終緩解腦I/R損傷［18］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體Krüppel樣因子4通過靶向長鏈非編碼RNA（lncRNA）-ZFAS1增加FTO水平，從而降低動力相關(guān)蛋白1的m6A修飾，對I/R誘導(dǎo)的線粒體損傷和細(xì)胞凋亡產(chǎn)生抑制作用［19］。

2.2 參與神經(jīng)元和軸突的生長發(fā)育 PSCI是一個不可逆的過程，可直接對大腦感覺、運動和自主神經(jīng)功能產(chǎn)生破壞，損害突觸形態(tài)及生存環(huán)境。m6A甲基化調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)育過程中參與軸突引導(dǎo)和伸長的mRNA的翻譯。FTO mRNA和蛋白水平在包括海馬體在內(nèi)的多個大腦區(qū)域中都非常豐富，敲除FTO會顯著降低BDNF在小鼠海馬體中的表達(dá)，降低學(xué)習(xí)和記憶表現(xiàn)［20］。維持軸突的正確導(dǎo)向是大腦中神經(jīng)回路形成的關(guān)鍵一環(huán)，YTHDF1可促進(jìn)小鼠背側(cè)脊髓中軸突導(dǎo)向相關(guān)蛋白Robo3.1 mRNA的甲基化，增加Robo3.1蛋白水平，從而在控制軸突導(dǎo)向中起重要作用［21］。Shi等［22］研究發(fā)現(xiàn)，在海馬神經(jīng)元中，YTHDF1以神經(jīng)元刺激依賴的方式促進(jìn)目標(biāo)轉(zhuǎn)錄物的翻譯，增強(qiáng)蛋白質(zhì)合成，從而改善小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力，YTHDF1的耗竭會損害海馬突觸的基礎(chǔ)傳遞和長時程增強(qiáng)（LTP）。METTL3耗竭將抑制神經(jīng)元增殖和分化，通過組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶Ezh2干擾神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)膠質(zhì)譜系分化，抑制METTL3介導(dǎo)的m6A甲基化可以保護(hù)神經(jīng)元免受I/R損傷［23］。miR-422a是大腦中富含的miRNA家族成員之一，在急性缺血性卒中患者腦組織中顯著上調(diào)，介導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞死亡和凋亡。OGD/R刺激下，METTL3介導(dǎo)的Lnc-D63785 m6A甲基化是誘導(dǎo)miR-422a積累和神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵，對METTL3的抑制可以逆轉(zhuǎn)Lnc-D63785造成的損傷［24］。

2.3 參與血管修復(fù)與生成 腦卒中后可迅速觸發(fā)參與血管生成過程中重要血管生成因子的誘導(dǎo)和激活，促進(jìn)腦血管生成是改善PSCI的有潛力的治療策略［25］。m6A甲基化在包括血管生成在內(nèi)的多種發(fā)育決策中起著重要作用［26］。研究表明，缺氧應(yīng)激后內(nèi)皮細(xì)胞中的m6A甲基化水平顯著上調(diào)，并對血管修復(fù)和血管生成產(chǎn)生積極影響［27］。circSCMH1通過促進(jìn)FTO泛素化增加了FTO的核易位，導(dǎo)致磷脂磷酸酶3 mRNA的m6A去甲基化，從而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞中脂質(zhì)磷酸磷酸酶3水平增加，隨后增強(qiáng)血管修復(fù)，加快了小鼠卒中后功能恢復(fù)［28］。血腦屏障主要由腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞和緊密連接構(gòu)成，是維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的重要物理屏障，通過對m6A修飾的抑制可減少基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metallopeptidase，MMP）3的表達(dá)，進(jìn)而改善小鼠腦I/R損傷后血管內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)［29］。此外，腦內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一種新型m6A結(jié)合蛋白PRRC2B（proline rich coiled-coil 2B），可調(diào)節(jié)MMP14和解整合素金屬蛋白酶19，促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞遷移，PRRC2B敲除會加劇腦血管重塑，進(jìn)而重新分配腦血流，改善缺氧誘導(dǎo)的小鼠認(rèn)知能力［30］。

2.4 調(diào)控神經(jīng)炎癥 抑制炎癥反應(yīng)可以改善PSCI大鼠的認(rèn)知功能［31］。異常的m6A修飾與神經(jīng)炎癥密切相關(guān)，腦卒中患者外周血的m6A甲基化水平均升高［32］。RNA甲基化免疫共沉淀表明，卒中后小鼠炎癥相關(guān)基因m6A甲基化增加［33］。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在缺血性腦卒中后的神經(jīng)炎癥起雙向調(diào)節(jié)作用，研究發(fā)現(xiàn)，m6A甲基化修飾可以調(diào)控神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)［3］。

2.4.1 調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥 小膠質(zhì)細(xì)胞是主要的腦駐留細(xì)胞，幾乎參與所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理過程。當(dāng)被Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）和其他刺激誘導(dǎo)時，穩(wěn)態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞（M0）被激活并極化為M1促炎表型和M2抗炎表型。促炎小膠質(zhì)細(xì)胞會引發(fā)腦損傷，阻礙神經(jīng)發(fā)生，干擾卒中后神經(jīng)功能的恢復(fù)和修復(fù)。目前公認(rèn)LTP是學(xué)習(xí)和記憶的基礎(chǔ)，海馬CA1中的LTP可被小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）侵襲所損傷［34］。干擾素調(diào)節(jié)因子（interferon regulatory factor，IRF）5/IRF4調(diào)節(jié)軸是小膠質(zhì)細(xì)胞促炎和抗炎激活的關(guān)鍵，小鼠IRF5敲除可導(dǎo)致M2表型激活增強(qiáng)并改善PSCI［35］。

m6A甲基化修飾與調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)的基因表達(dá)具有動態(tài)和復(fù)雜的關(guān)系。有研究揭示了M0、M1和M2型小膠質(zhì)細(xì)胞中mRNA和lncRNA中的m6A甲基化譜，發(fā)現(xiàn)87個lncRNA在M1型和M2型小膠質(zhì)細(xì)胞中甲基化修飾有所差異，差異甲基化修飾的lncRNA通過改變多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)［3］。Wen等［36］發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞中METTL3的水平與TNF受體相關(guān)因子6（TNF receptor associated factor 6，TRAF6）呈正相關(guān)，TRAF6/NF-κB通路可能在METTL3過表達(dá)條件下以m6A甲基化依賴性方式被激活，最終導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥。m6A結(jié)合蛋白IGF2BP1通過增強(qiáng)Gbp11和Cp mRNAs的穩(wěn)定性增強(qiáng)了小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)［37］。沉默信息調(diào)節(jié)因子（silence information regulator，SIRT）1是一種NAD依賴性脫乙酰酶，YTHDC1的沉默下調(diào)了SIRT1的表達(dá)，抑制M1小膠質(zhì)細(xì)胞向M2表型的轉(zhuǎn)化，誘導(dǎo)M1小膠質(zhì)細(xì)胞活化并加劇炎癥反應(yīng)［38］。

RNA m6A甲基化修飾相關(guān)的酶和蛋白可能通過增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)參與PSCI。在MCAO小鼠和OGD誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞模型中，由于miR-421-3p表達(dá)的下調(diào)，導(dǎo)致YTHDF1表達(dá)增加，YTHDF1隨后識別m6A甲基化修飾的p65 mRNA并促進(jìn)其翻譯和核轉(zhuǎn)運，最終激活NF-κB信號通路并促進(jìn)炎癥反應(yīng)［39］。此外，急性缺血性腦卒中時血清脂多糖（LPS）升高，LPS暴露會導(dǎo)致大腦中炎癥介質(zhì)急劇增加，認(rèn)知能力下降［40-41］。研究發(fā)現(xiàn)，LPS刺激顯著改變小膠質(zhì)細(xì)胞的m6A修飾，TLR4被LPS激活，隨后METTL3介導(dǎo)的m6A修飾上調(diào)了TLR4 mRNA的表達(dá)，通過TLR4/TLR相關(guān)的干擾素活化子（TRIF）-TLR相關(guān)分子（TRAM）/NF-κB途徑介導(dǎo)M1小膠質(zhì)細(xì)胞活化［42］。在老年小鼠模型中，海馬體中的METTL3敲除可誘導(dǎo)神經(jīng)變性和小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量的減少，可能是m6A修飾通過程序性死亡受體1/程序性死亡受體-配體1途徑影響空間認(rèn)知功能的基礎(chǔ)［43］。環(huán)鳥苷酸腺苷酸合酶（cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate synthetase，cGAS）-干擾素基因的刺激因子（stimulator of interferon genes，STING）信號通路在促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞M1極化以加重腦缺血性腦卒中神經(jīng)炎癥方面起重要作用，F(xiàn)TO通過m6A修飾降低cGAS mRNA穩(wěn)定性，抑制cGAS表達(dá)，緩解小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，從而減輕腦I/R損傷中的神經(jīng)炎癥［5］。此外，F(xiàn)TO過表達(dá)減少總體RNA m6A修飾，并通過下調(diào)pri-miR-155的m6A修飾來抑制其成熟過程，從而減少神經(jīng)炎癥對腦I/R的損傷，發(fā)揮保護(hù)作用［44］。

2.4.2 調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥 星形膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中數(shù)量最多和最特殊的分支細(xì)胞類型，主要負(fù)責(zé)維持大腦穩(wěn)態(tài)，通過釋放多種介質(zhì)來影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)中各種細(xì)胞的功能。在不同條件下，星形膠質(zhì)細(xì)胞可以被激活并分化為不同的亞型，包括A1神經(jīng)毒性表型和A2神經(jīng)保護(hù)表型。反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞中Na+/H+交換蛋白1型（Na+/H+ exchanger isoform 1，NHE1）的活化可導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞肥大和腫脹，抑制NHE1表達(dá)可減少ROS產(chǎn)生和減輕炎癥反應(yīng)，保留白質(zhì)和海馬完整性，改善慢性腦灌注不足引起的認(rèn)知功能障礙［45］。

在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的阿爾茨海默?。ˋD）模型中，當(dāng)MO-I-500作為FTO抑制劑下調(diào)星形膠質(zhì)細(xì)胞中FTO表達(dá)時，大腦中氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡明顯降低，線粒體功能障礙和能量代謝紊亂明顯改善，神經(jīng)炎癥反應(yīng)減弱［46］。另一種去甲基化酶ALKBH5對星形膠質(zhì)細(xì)胞具有相似效果。circSTAG1可以與小鼠海馬中的ALKBH5結(jié)合，降低ALKBH5水平以改變星形膠質(zhì)細(xì)胞中脂肪酸酰胺水解酶（fatty acid amide hydrolase，F(xiàn)AAH）的m6A甲基化水平，加速FAAH降解，最終導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙［47］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細(xì)胞來源的IL-1β囊泡促進(jìn)了m6A閱讀器HNRNPC與淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）mRNA的結(jié)合，以增強(qiáng)APP翻譯和淀粉樣蛋白β（Aβ）的產(chǎn)生，從而加劇神經(jīng)慢性炎癥［48］。而Aβ沉積是認(rèn)知能力下降的重要原因之一，可能與PSCI密切相關(guān)［49］。

3 小結(jié)和展望

腦卒中會改變大腦表觀轉(zhuǎn)錄組，調(diào)節(jié)m6A甲基化修飾進(jìn)而調(diào)控炎癥、細(xì)胞凋亡、血管修復(fù)與生成以及神經(jīng)元與軸突的生長發(fā)育過程，有望成為改善PSCI的有效策略。同時，動態(tài)和可逆的RNA m6A甲基化可以調(diào)控神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活化和極化，也可在腦卒中后神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用，對神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞甲基化的控制可能減少炎癥引起的繼發(fā)性腦損傷，進(jìn)而改善認(rèn)知障礙。

研究m6A甲基化與PSCI間的相互作用有助于更好地了解PSCI的發(fā)病機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)PSCI治療的新靶點。然而，很少有學(xué)者在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的背景下探索m6A甲基化修飾與PSCI的關(guān)系，故仍需深入研究m6A甲基化修飾在PSCI發(fā)生發(fā)展過程中如何參與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的精確調(diào)控。

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（2023-05-23收稿 2023-08-01修回）

（本文編輯 李志蕓）