李軍華 宋晨 周鵬 潘慧仙

[摘要]?目的?對比分析膀胱內(nèi)注射A型肉毒桿菌毒素治療膀胱過度活動癥過程中，采用5針注射法與標(biāo)準(zhǔn)的20針注射法的療效及安全性。方法?回顧性分析2015年1月至2022年12月在杭州市第三人民醫(yī)院泌尿外科接受膀胱內(nèi)注射A型肉毒桿菌毒素治療的48例膀胱過度活動癥患者，根據(jù)注射針數(shù)分為兩組，各24例，觀察組采用5針注射法，對照組采用標(biāo)準(zhǔn)的20針注射法。分別記錄兩組患者治療前后平均每日排尿次數(shù)、膀胱過度活動癥分問卷（international?consultation?on?incontinence?questionnaire-overactive?bladder，ICIQ-OAB）、膀胱過度活動癥調(diào)查問卷（overactive?bladder，OAB-Q）評分、視覺模擬評分（visual?analogue?scale，?VAS）評分，以及治療后患者全身狀況改善問卷（patient?generated?index，PGI-I）評分、并發(fā)癥發(fā)生率和重復(fù)注射意愿情況。結(jié)果?兩組患者年齡、性別、病程以及治療前平均每日排尿次數(shù)和各評分基線數(shù)據(jù)等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。所有患者均完成治療，與治療前相比，治療后平均每日排尿次數(shù)、ICIQ-OAB、OAB-Q均有所改善（P<0.05），兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療后各評分數(shù)據(jù)、并發(fā)癥發(fā)生率，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。但是觀察組患者更愿意接受再次注射（P<0.05）。結(jié)論?5針法膀胱內(nèi)注射A型肉毒桿菌毒素治療膀胱過度活動癥的療效及安全性與標(biāo)準(zhǔn)的20針法相似，更容易被患者所接受，是一種安全有效的替代標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)的方法。

[關(guān)鍵詞]?膀胱過度活動癥；A型肉毒毒素；問卷調(diào)查；重復(fù)注射

[中圖分類號]?R574????[文獻標(biāo)識碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.08.013

5?Application?of?botulinum?toxin?A?injection?in?overactive?bladder

LI?Junhua，?SONG?Chen，?ZHOU?Peng，?PAN?Huixian

Department?of?Urology，?Hangzhou?Third?Peoples?Hospital，?Hangzhou?310009，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?compare?and?analyze?the?efficacy?and?safety?of?5-needle?injection?and?standard?20-needle?injection?in?the?treatment?of?overactive?bladder?with?botulinum?toxin?type?A.?Methods?A?retrospective?analysis?was?performed?on?48?patients?with?overactive?bladder?who?received?intravesical?injection?of?botulinum?toxin?type?A?in?the?Department?of?Urology，?Hangzhou?Third?Peoples?Hospital?from?January?2015?to?December?2022，?and?they?were?divided?into?two?groups?according?to?the?number?of?injections，?with?24?patients?in?each?group.?The?observation?group?received?5-needle?injection，?and?the?control?group?received?standard?20-needle?injection.?Average?daily?frequency?of?urination，?international?consultation?on?incontinence?questionnaire-?overactive?bladder，?international?consultation?on?incontinence?questionnaire-overactive?bladder?（ICIQ-OAB）?score，?overactive?bladder?（OAB-Q）?score，?visual?analogue?scale?（VAS），?patient?generated?index?（PGI-I）?score，?complication?rate?and?willingness?to?repeat?injection?were?recorded?before?and?after?treatment?in?two?groups，?respectively.?Results?There?were?no?significant?differences?in?age，?gender，?course?of?disease，?average?daily?frequency?of?urination?before?treatment?and?baseline?data?of?each?score?between?the?two?groups，?which?were?comparable.?All?patients?completed?treatment，?and?compared?with?before?treatment，?the?mean?daily?frequency?of?urination，?ICIQ-OAB?and?OAB-Q?were?improved?after?treatment?（P<0.05），?there?was?no?significant?difference?between?the?two?groups?（P>?0.05）.?There?were?no?significant?differences?in?scores?and?incidence?of?complications?between?the?two?groups?after?treatment?（P>0.05）.?However，?patients?in?the?observation?group?were?more?willing?to?receive?another?injection?（P<0.05）.?Conclusion?The?efficacy?and?safety?of?5-needle?vesical?injection?of?botulinum?toxin?type?A?in?the?treatment?of?overactive?bladder?is?similar?to?that?of?standard?20-needle?injection，?which?is?more?easily?accepted?by?patients，?and?is?a?safe?and?effective?alternative?to?standard?technique.

[Key?words]?Overactive?bladder;?Botulinum?toxin?type?A;?Questionnaire;?Repeat?injection

膀胱過度活動癥（overactive?bladder，OAB）是一種以尿急為特征的癥候群，常伴尿頻和夜尿癥狀，伴或不伴急迫性尿失禁[1]。對于部分難治性膀胱過度活動癥患者，保守治療如行為治療以及口服抗膽堿能藥物等并不能緩解癥狀時，需要接受進一步侵入性的治療，如膀胱內(nèi)注射肉毒桿菌毒素或者骶神經(jīng)調(diào)控等[2]。膀胱內(nèi)注射A型肉毒桿菌毒素治療膀胱過度活動癥具有良好的療效及較高的安全性[1，3]。自2013年美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)肉毒桿菌毒素用于治療OAB以來，它已成為一種被高度利用的OAB第三線治療藥物[3]。

目前，國內(nèi)外研究中，膀胱內(nèi)注射A型肉毒毒素的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)方法均是建議注射20個部位[1，?4-5]。在多個部位注射的基本原理是將毒素均勻分布在膀胱壁，每個部位的注射體積都較小，以防止毒素擴散到膀胱外的臨近器官。在臨床實踐中，許多醫(yī)生通過調(diào)整注射部位及點位來探索不同部位、點數(shù)及深度等對注射治療效果的影響，并取得了一定的進展[6-8]。本研究嘗試通過減少注射點數(shù)，比較在5個注射部位的5針法注射技術(shù)與20針法標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)的有效性和安全性。

1??對象與方法

1.1??研究對象

通過回顧性分析的方法，選擇2015年1月至2022年12月在杭州市第三人民醫(yī)院泌尿外科接受膀胱內(nèi)注射A型肉毒桿菌毒素治療膀胱過度活動癥患者，根據(jù)注射點數(shù)分為觀察組（5針法）及對照組（20針法）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18周歲；②尿動力學(xué)檢查確診為特發(fā)性膀胱過度活動癥；③經(jīng)過去氨基精加壓素、托特羅定或奧昔布寧等傳統(tǒng)藥物治療后，無效或部分有效，以及不能耐受不良反應(yīng)者；④已經(jīng)簽署治療知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期在其他部位注射肉毒桿菌毒素者；②無法隨訪或溝通障礙者；③伴有膀胱出口梗阻、泌尿系結(jié)石、感染、結(jié)核、腫瘤者；④對肉毒桿菌毒素過敏者；⑤正在服用抗凝藥物及有出血性疾病者；⑥合并神經(jīng)源性膀胱；⑦合并腰骶椎隱裂等神經(jīng)系統(tǒng)疾病者。按照納排標(biāo)準(zhǔn)，共有48例患者納入本研究，其中男性21例，女性27例，年齡18～76歲。所有研究對象對本研究內(nèi)容均已知情同意。本研究已經(jīng)筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批編號：2022KA067）。

1.2??研究方法

本研究采用回顧性分析方法，治療之前均向患者及其家屬說明用藥的不良反應(yīng)和本次試驗的目的；在獲得患者及其家屬的知情同意之后，對患者進行A型肉毒桿菌毒素膀胱逼尿肌注射治療；治療前及治療后6周對患者進行一系列評分量表調(diào)查以及并發(fā)癥發(fā)生率和重復(fù)注射意愿調(diào)查。

1.3??治療實施

具體治療操作步驟如下[9]：患者取截石位，常規(guī)消毒鋪巾，局部麻醉后，經(jīng)尿道插入膀胱鏡，在膀胱鏡直視引導(dǎo)下，使用專門的注射用6F長針頭進行膀胱逼尿肌A型肉毒桿菌毒素（蘭州生物制品研究所有限責(zé)任公司，規(guī)格：100單位/瓶）間斷注射，并將藥劑溶于10ml生理鹽水中，觀察組采用5針法注射，注射點位位于膀胱后壁1針、兩側(cè)壁各2針，盡可能均勻分布，每點注射2ml；對照組采用標(biāo)準(zhǔn)20針法注射，每點注射0.5ml。注射位點為分布于膀胱底部、兩側(cè)壁和頂壁，盡可能均勻分布，注射部位應(yīng)當(dāng)盡量避開雙側(cè)輸尿管口、膀胱三角區(qū)和膀胱頸部位，注射深度達黏膜下肌層約2mm，注意避免穿透膀胱壁，注射完畢后排空膀胱，退鏡，并留置導(dǎo)尿管。如無特殊情況，注射后2～3d拔除導(dǎo)尿管。手術(shù)結(jié)束后，采用視覺疼痛量表對患者術(shù)后盆腔疼痛以及重復(fù)注射意愿進行評分。

1.4??觀察指標(biāo)

1.4.1??平均每日排尿次數(shù)??治療前及治療后6周（訪視前3d）的每日24h平均排尿次數(shù)。

1.4.2??評分量表??膀胱過度活動癥調(diào)查問卷（overactive?bladder，OAB-Q）被分為癥狀困擾評分和生活質(zhì)量評分，每個評分的范圍從1～6分，得分越高，表明癥狀困擾越大，生活質(zhì)量越差。膀胱過度活動癥分問卷（international?consultation?on?incontinence?questionnaire-?overactive?bladder，ICIQ-OAB）得分從0～16分，得分越高，表明癥狀越嚴重。這兩項調(diào)查被國際尿控學(xué)會推薦為用于OAB研究的最高水平證據(jù)[10]?；颊呷頎顩r改善問卷（patient?generated?index，PGI-I）是一項單項目調(diào)查，評估患者對治療后癥狀改善的印象，分為c7個等級（1～7分），分數(shù)越低，效果越好。該調(diào)查問卷提供了患者對癥狀嚴重程度和治療效果的主觀感知評估，評分與排尿次數(shù)和尿失禁次數(shù)等客觀結(jié)果相關(guān)[11]。術(shù)后疼痛評估采用視覺模擬評分（visual?analogue?scale，VAS），范圍為0～10分（0為無疼痛，10為嚴重疼痛），同時使用該表對患者接受重復(fù)注射的意愿進行評分，0分表示完全不愿意，10分表示完全愿意重復(fù)手術(shù)。

1.4.3??并發(fā)癥??主要包括血尿、尿路感染和尿潴留。在治療后6周隨訪，進行評分量表調(diào)查后，予完善尿常規(guī)、膀胱殘余尿檢查；如合并尿路感染，予抗生素治療；如殘余尿量>200ml且膀胱排空不完全或>400ml患者，無論癥狀如何，均指導(dǎo)他們進行清潔間歇性導(dǎo)尿。

1.5??統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS23.0軟件學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行處理分析。通過K-S檢驗對計量資料進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)性分布者以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，不符合正態(tài)分布者使用中位數(shù)（四分位間距）[M（Q1，Q3）]表示，組間比較采用ｔ檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??一般資料比較

48例患者均接受A型肉毒毒素膀胱內(nèi)注射。治療前，所有患者均完成平均每日排尿次數(shù)、ICIQ-OAB、OAB-Q評分以及VAS調(diào)查。兩組患者性別、年齡、病程及治療前各評分數(shù)據(jù)基線等資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2??觀察指標(biāo)比較

治療后6周，兩組患者平均每日排尿次數(shù)較前下降，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.519），治療前后比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.035，P=0.044）。治療后OAB-Q評分、ICIQ-OAB評分及VAS較治療前基線水平均有所改善（P<0.05），而組間比較，治療后差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。觀察組接受重復(fù)注射的意愿評分明顯高于對照組（P=0.011），見表2。

2.3??安全性指標(biāo)比較

所有患者均順利完成手術(shù)治療，兩例患者治療后出現(xiàn)不同程度的肉眼血尿，均為對照組；9例尿路感染，觀察組5例，對照組4例；3例出現(xiàn)需留置導(dǎo)尿管的尿潴留，觀察組1例，對照組兩例，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

3??討論

肉毒桿菌毒素由肉毒桿菌產(chǎn)生，具有防止神經(jīng)肌肉連接乙酰膽堿釋放的作用。由于乙酰膽堿是參與逼尿肌收縮的主要周圍神經(jīng)遞質(zhì)，向膀胱壁注射肉毒桿菌毒素可以降低局部的收縮力，因此在一定程度上緩解急迫性尿失禁的癥狀[12]。

臨床應(yīng)用中，普遍將注射點位設(shè)置為20點，包括進口肉毒毒素產(chǎn)品說明書中治療特發(fā)性O(shè)AB時，提供的操作說明也是建議20點位注射法。Liao等[8]將注射點位設(shè)置為10、20和40點，發(fā)現(xiàn)它們之間的療效或不良事件并沒有差異。本研究則是在保持注射總量不變的前提下，通過進一步減少注射點位至5點，來評估治療效果、安全性以及患者的接受程度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在平均每日排尿次數(shù)及所有的研究問卷等方面，觀察組和對照組患者的OAB癥狀都有顯著改善，而且患者對治療結(jié)果的滿意度以及術(shù)后疼痛評分也沒有明顯差異，但觀察組的患者重復(fù)注射意愿更高，表示更愿意在未來再次接受注射治療，這對患者長期治療的依從性有顯著影響。

本研究中并發(fā)癥發(fā)生率低，這進一步支持了肉毒毒素膀胱內(nèi)注射治療OAB的安全性。觀察組和對照組在血尿、尿路感染發(fā)生率或尿潴留等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但觀察組出血患者數(shù)少于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在尿路感染或尿潴留發(fā)生率方面，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在本研究的研究中發(fā)現(xiàn)，血尿的發(fā)生率為4.2%，尿路感染的發(fā)生率為18.8%，需要導(dǎo)尿的尿潴留的發(fā)生率為6.2%，這與文獻報道相一致[1，?13-14]。值得注意的是，對照組發(fā)生血尿的病例數(shù)高于觀察組，這可能與觀察組注射點數(shù)少有關(guān)，但本研究樣本量少，是否存在相關(guān)性，還需進一步大樣本研究。

本研究的局限性包括其回顧性性質(zhì)和臨床背景。據(jù)報道，標(biāo)準(zhǔn)的20種注射技術(shù)的治療效果可持續(xù)約6～12個月[13-14]。而本研究注射后隨訪時間短，5針法治療的療效持續(xù)時間等循證證據(jù)可靠性有限，需要進一步研究證實。此外，所有調(diào)查問卷結(jié)果都是由患者主觀選擇打分得來，可能由于患者的既往治療經(jīng)驗、個人耐受度等不同，使得結(jié)果存在偏倚。

5針法膀胱內(nèi)注射A型肉毒毒素治療膀胱過度活動癥的療效及安全性與標(biāo)準(zhǔn)的20針法相似，但更容易被患者所接受，可以作為一種安全有效的替代標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)的方法。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] 廖利民，?叢惠伶，?徐智慧，?等.?國產(chǎn)A型肉毒毒素治療膀胱過度活動癥的有效性和安全性：?多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照研究[J].?中華泌尿外科雜志，?2021，?42（6）：?414–422.

[2] Shin?J?H，?Choo?M?S.?Effectiveness?and?persistence?of?mirabegron?as?a?first-line?treatment?in?patients?with?overactive?bladder?in?real-life?practice[J].?Low?Urin?Tract?Symptoms，?2019，?11（3）：?151–157.

[3] Lopez?R?H，?Torres?C?L，?Ponce?E?I，?et?al.?Management?of?overactive?bladder?with?onabotulinumtoxin?A：?Systematic?review?and?Meta-analysis[J].?Urology，?2017，?100：?53–58.