趙思佳, 胡瑤瑤, 朱 業(yè), 劉 佳

(1. 揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院/揚(yáng)州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院, 江蘇 揚(yáng)州, 225001; 2. 揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院, 江蘇 揚(yáng)州, 225009)

非瓣膜性心房顫動(dòng)(NVAF)是一種臨床上常見的心血管疾病,根據(jù)心房顫動(dòng)指南[1-2]提示, CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分的女性或≥1分的男性心房顫動(dòng)患者需進(jìn)行抗凝藥治療。食物和藥物對(duì)華法林抗凝的影響較大,需定期監(jiān)測(cè)凝血功能指標(biāo),因此患者依從性不強(qiáng)[3]。新型口服抗凝藥(NOACs)達(dá)比加群酯是直接凝血酶Ⅱa抑制劑[4]。研究[5-7]證明,達(dá)比加群酯在抗凝治療過程中的預(yù)防中風(fēng)和血栓栓塞效果優(yōu)于華法林,并且有更低的出血風(fēng)險(xiǎn)。達(dá)比加群酯還能提供可預(yù)測(cè)的、穩(wěn)定的抗凝效果,不需要常規(guī)凝血功能監(jiān)測(cè)和調(diào)整劑量。2021年EHRA實(shí)踐指南[8]推薦,老年心房顫動(dòng)患者抗凝治療中NOACs優(yōu)于華法林。為了解老年患者達(dá)比加群酯的使用情況,本研究對(duì)心血管內(nèi)科老年NVAF患者達(dá)比加群酯使用情況進(jìn)行分析,觀察患者服藥后的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和臨床結(jié)局情況,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月—2022年6月在揚(yáng)州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院心血管內(nèi)科治療的65歲以上服用達(dá)比加群酯的NVAF患者作為研究對(duì)象。非瓣膜性心房顫動(dòng)的診斷標(biāo)準(zhǔn): 心電圖或動(dòng)態(tài)心電圖記錄出現(xiàn)小而不規(guī)則的f波取代P波,頻率350～600次/min, 心室率不規(guī)則,一般情況下100～160次/min者可診斷為心房顫動(dòng)。2010年歐洲心臟協(xié)會(huì)(ESC)心房顫動(dòng)治療指南[7]將房顫分為5類,包括永久性房顫、長程持續(xù)性房顫、持續(xù)性房顫、陣發(fā)性房顫以及首次診斷的房顫。根據(jù)上述指南剔除新近48 h內(nèi)發(fā)生的孤立性房顫和首次確診的房顫患者。本研究獲得蘇北人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(倫理批件號(hào): 2023ky120)。

1.2 方法

收集患者的病歷資料,包括性別、體質(zhì)量、年齡以及抗凝治療相關(guān)信息。抗凝治療相關(guān)信息包括: ① 基本情況,包括性別、體質(zhì)量、年齡、臨床診斷等; ② 栓塞危險(xiǎn)程度分層,根據(jù)CHADS2-VASc評(píng)分表和病歷記載對(duì)患者進(jìn)行栓塞危險(xiǎn)程度分層[7]; ③ 出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià),根據(jù)HAS-BLED評(píng)分表和病歷記載對(duì)患者進(jìn)行出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)[7], HAS-BLED評(píng)分≥3分提示出血風(fēng)險(xiǎn)為“高?！?需接受抗凝治療并加強(qiáng)復(fù)查和監(jiān)測(cè); ④ 是否存在抗凝治療禁忌證(活動(dòng)性潰瘍或其他出血傾向,難以控制的嚴(yán)重高血壓,嚴(yán)重貧血,惡性腫瘤, 3個(gè)月內(nèi)有手術(shù)史等); ⑤ 達(dá)比加群酯臨床應(yīng)用情況,包括用法用量、合并用藥、與其他抗凝藥物間的轉(zhuǎn)換等。

結(jié)合達(dá)比加群酯藥品說明書和《心房顫動(dòng): 目前的認(rèn)識(shí)和治療的建議-2021》[7]對(duì)患者住院期間達(dá)比加群酯的使用進(jìn)行合理性評(píng)價(jià),評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為: (1) 適應(yīng)證。CHA2DS2-VASc評(píng)分≥1分的男性或≥2分的女性且無抗凝禁忌證。(2) 禁忌證?；顒?dòng)性出血、肌酐清除率<30 mL/min、血小板(PLT)計(jì)數(shù)<20×109/L。(3) 用法用量。常規(guī)為150 mg, 2次/d, 對(duì)于高齡(≥80歲)、聯(lián)用維拉帕米、肌酐清除率 30～50 mL/min、HAS-BLED評(píng)分≥3的患者,可減量為110 mg, 2次/d。(4) 與其他抗凝藥物之間的轉(zhuǎn)換。① 從維生素K拮抗藥(VKA)轉(zhuǎn)換為達(dá)比加群酯時(shí),應(yīng)先停VKA, 當(dāng)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)≤2.0時(shí),開始達(dá)比加群酯治療; ② 將達(dá)比加群酯替換成VKA時(shí),應(yīng)注意患者的肌酐清除率,肌酐清除率>50 mL/min的患者在停藥前3 d使用華法林橋接,肌酐清除率30～50 mL/min的患者停藥前2 d使用華法林橋接,待INR >2.0時(shí)停用達(dá)比加群酯; ③ 采用達(dá)比加群酯替換腸道外抗凝治療時(shí),應(yīng)于下次治療前2 h內(nèi)開始服用達(dá)比加群酯; ④ 采用腸道外抗凝治療替換達(dá)比加群酯時(shí),應(yīng)在達(dá)比加群酯末次給藥12 h后。

觀察和評(píng)價(jià)指標(biāo)有: (1) 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。患者于服藥前及服藥后1、3、6個(gè)月時(shí),檢測(cè)凝血功能、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、肌酐(Cr)、血紅蛋白(HB)、血漿凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT)、D-二聚體(D-D)、INR等指標(biāo)。(2) 記錄6個(gè)月抗凝治療期間栓塞事件和出血事件的發(fā)生情況和程度。栓塞事件包括腦卒中、心肌梗死或全身性栓塞等,出血事件參考國際血栓和止血協(xié)會(huì)(ISTH)[9]定義的大出血事件、小出血事件。大出血事件定義為滿足以下任何一項(xiàng): ① 關(guān)鍵部位或器官有癥狀性出血; ② HB下降≥20 g/L; ③ 輸濃縮紅細(xì)胞成分血≥2個(gè)單位或輸全血; ④ 死亡。小出血事件包括牙齦出血、鼻出血、隱性的泌尿系出血和非創(chuàng)傷性皮膚黏膜瘀斑以及其他未達(dá)到大出血標(biāo)準(zhǔn)的臨床出血事件。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 患者基本情況

2021年1月—2022年6月,本院有150例年齡65歲以上的老年NVAF患者使用達(dá)比加群酯,其中高血壓、冠心病以及心力衰竭均為常見的合并癥,行房顫消融術(shù)的患者22例,起搏器植入術(shù)患者13例; 男81例,女69例,平均年齡(74.43±12.57)歲, >75歲有58例(38.67%); 體質(zhì)量32.5～78.9 kg, 平均(62.14±10.12) kg, ≤50 kg有8例(5.33%); 對(duì)入組患者進(jìn)行卒中風(fēng)險(xiǎn)CHA2DS2-VASc評(píng)分和HAS-BLED抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,記錄合并疾病信息; 肌酐清除率為12.60～118.42 mL/min, <30 mL/min有8例(5.33%), 慢性腎功能不全19例(12.67%)。患者的基本情況見表1。

表1 服用達(dá)比加群酯膠囊患者基本情況

2.2 藥物使用情況

2.2.1 適應(yīng)證與禁忌證: 150例患者中, 135例(90.00%)存在抗凝治療適應(yīng)證, CHA2DS2-VASc評(píng)分<1分的男性和<2分的女性患者分別為11例(13.58 %)和9例(13.04%), 其中5例患者為房顫射頻消融術(shù)后使用達(dá)比加群酯; 有8例(5.33%)存在禁忌證,均為重度腎功能不全(肌酐清除率<30 mL/min)。

2.2.2 用法用量: 150例患者中,給藥劑量不足的有18例(12.00%), 主要表現(xiàn)為達(dá)比加群酯劑量為110 mg, 2次/d, 其中6例<75歲, 10例肌酐清除率>60 mL/min, 2例HAS-BLED評(píng)分2分; 給藥劑量偏大的有7例(4.67%), 均給予150 mg, 2次/d, 其中1例年齡81歲, 3例肌酐清除率為30～50 mL/min, HAS-BLED評(píng)分>3分; 給藥頻次不合理的有14例(9.33%),表現(xiàn)為每天給藥1次。

2.2.3 與其他抗凝藥物間的轉(zhuǎn)換: 有71例(47.33%)患者存在達(dá)比加群酯與其他抗凝藥物之間的轉(zhuǎn)換,其中用達(dá)比加群酯替換華法林有8例(11.27%), 均轉(zhuǎn)換合理; 將達(dá)比加群酯替換為非口服抗凝劑有1例(1.41%), 轉(zhuǎn)換合理; 從非口服抗凝劑替換為達(dá)比加群酯有37例(52.11%), 有12例(16.90%)轉(zhuǎn)換不合理,其中8例(11.27%)為超過下次預(yù)定給予非口服抗凝劑后才開始口服達(dá)比加群酯,有4例(5.63%)同時(shí)使用非口服抗凝劑和達(dá)比加群酯。

2.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

150例患者中, 120例有實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)和臨床結(jié)局信息,患者聯(lián)合用藥情況見表2。對(duì)120例患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行分析,凝血功能顯示,與服藥前比較,患者服藥1、3、6個(gè)月后PT、INR、D-二聚體的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 服藥后APTT>2倍的患者2例。與服藥前比較,患者服藥1、3、6個(gè)月后APTT有升高趨勢(shì),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表3。肝功能結(jié)果顯示, 9例患者ALT>80 U/L, 7例患者AST>80 U/L, 其中5例(4.17%)患者ALT和AST升高2倍。用藥后1、3、6個(gè)月ALT和AST較用藥前有升高趨勢(shì),但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 且未超出正常值上限的2倍。腎功能結(jié)果顯示,用藥前及用藥后1、3、6個(gè)月的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 且未超出正常值上限2倍?；颊叩哪I功能對(duì)APTT無顯著影響,但凝血功能紊亂患者比率升高。見表4。

表2 聯(lián)合用藥情況匯總[n(%)](n=120)

表3 達(dá)比加群酯膠囊治療前后患者凝血指標(biāo)的變化

表4 達(dá)比加群酯膠囊治療前后患者肝腎功能及血紅蛋白指標(biāo)的變化

2.4 栓塞和出血事件

120例患者中, 4例(3.33%)發(fā)生栓塞事件,均為缺血性卒中,其中男3例,女1例,平均年齡(78.43±7.57)歲,平均CHA2DS2-VASc評(píng)分(4.80±0.60)分,平均HAS-BLED評(píng)分(2.35±0.71)分,栓塞風(fēng)險(xiǎn)高于出血風(fēng)險(xiǎn), 4例患者達(dá)比加群酯用量、用法是110 mg、2次/d。

120例患者中, 9例(7.50%)發(fā)生出血事件,其中7例為輕微出血事件(皮下出血5例,牙齦和尿出血各1例), 2例為大出血事件(1例黑便伴咖啡色嘔吐物,1例消化道合并腦出血); 其中男3例,女6例,平均年齡(81.89±7.43)歲; 平均CHA2DS2-VASc評(píng)分(3.80±0.70)分,平均HAS-BLED評(píng)分(4.25±0.52)分; 發(fā)生黑便的患者是79歲女性,達(dá)比加群酯劑量是110 mg, 2次/d, 同時(shí)聯(lián)用胺碘酮; 消化道出血合并腦出血的患者是86歲女性,體質(zhì)量43 kg, 該例患者存在冠心病合并使用阿司匹林,血紅蛋白由102 g/L降至74 g/L, 停用達(dá)比加群酯并予以內(nèi)鏡下止血后好轉(zhuǎn)。

3 討 論

3.1 適應(yīng)證與禁忌證

達(dá)比加群酯是直接凝血酶IIa抑制劑,可用于預(yù)防卒中和全身栓塞,研究[10]表明與華法林相比,達(dá)比加群酯預(yù)防房顫患者卒中事件的效果更好,其嚴(yán)重出血事件(尤其顱內(nèi)出血)的風(fēng)險(xiǎn)也顯著降低。達(dá)比加群酯主要經(jīng)腎臟清除,當(dāng)腎功能受到嚴(yán)重?fù)p傷時(shí),達(dá)比加群酯在體內(nèi)累積,進(jìn)而造成患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加。因此,肌酐清除率<30 mL/min的患者不宜使用該藥,應(yīng)考慮使用華法林或其他抗凝藥物。本研究有8例存在禁忌證的患者,均為重度腎功能不全。何冬黎等[11]研究結(jié)果同樣存在禁忌證用藥(9例肌酐清除率<30 mL/min的NVAF患者應(yīng)用了達(dá)比加群酯)。因此,用藥前需要多關(guān)注患者是否存在禁忌證,避免不合理用藥。

3.2 用法用量

研究[11]表明, 150 mg和110 mg達(dá)比加群酯都能給房顫患者帶來獲益。與華法林相比, 150 mg達(dá)比加群酯可以進(jìn)一步降低血管性死亡和卒中的風(fēng)險(xiǎn),而大出血風(fēng)險(xiǎn)無顯著差異; 110 mg的療效不亞于華法林,且大出血和致命性出血的風(fēng)險(xiǎn)降低,比較適合出血風(fēng)險(xiǎn)較高的房顫患者。因此,臨床醫(yī)師可以通過衡量患者出血和栓塞風(fēng)險(xiǎn)來選定用藥劑量。顧國光等[12]報(bào)道了該院使用達(dá)比加群酯的不合理率為26.29%, 以給藥頻次和圍手術(shù)期用藥不合理為主要原因。本研究針對(duì)NAVF患者的不合理用藥中,以給藥劑量不足和給藥頻次最為常見,可能與患者為老年人,臨床過于擔(dān)心出血風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

3.3 與其他抗凝藥物間的轉(zhuǎn)換

當(dāng)需要將達(dá)比加群酯替換為華法林時(shí),兩者應(yīng)聯(lián)用至INR達(dá)到2.0～3.0時(shí)才能停用,以免增加急性血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[13], 而當(dāng)達(dá)比加群酯需替換成Xa因子抑制劑時(shí),由于兩者均作用迅速,因而能依照服藥頻次的間隔時(shí)間直接進(jìn)行替換。本研究結(jié)果顯示,達(dá)比加群酯與其他抗凝藥物之間的不合理轉(zhuǎn)換主要包括超過下次預(yù)定給予非口服抗凝劑時(shí)間和同時(shí)使用非口服抗凝劑和達(dá)比加群酯,與顧國光等[12]研究結(jié)果相近(該院的不合理轉(zhuǎn)換主要包括超過下次預(yù)定給予非口服抗凝劑時(shí)間和直接停用達(dá)比加群酯換用華法林)。藥師要在抗凝藥物相互轉(zhuǎn)換過程中注意上述問題。

3.4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)分析

本研究中用藥治療前后HB、肝腎功能等指標(biāo)均無顯著變化,凝血功能指標(biāo)用藥后升高,僅APTT變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,數(shù)值基本穩(wěn)定在正常范圍內(nèi),說明NVAF患者應(yīng)用達(dá)比加群酯安全性良好。根據(jù)歐洲心律協(xié)會(huì)NOACs實(shí)踐指南推薦,若APTT超過正常上限2倍時(shí),患者罹患出血的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)顯著增加[14]。APTT可以預(yù)測(cè)達(dá)比加群酯的藥效和安全性,臨床管理應(yīng)加強(qiáng)APTT監(jiān)測(cè)。本研究中有2例患者APTT均超過正常上限2倍,其中1例為消化道出血患者。因此,當(dāng)患者服用達(dá)比加群酯懷疑出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí),注意監(jiān)測(cè)APTT升高的程度是否超過正常值上限的2倍。既往研究[15]證實(shí),年齡超過75歲,HAS-BLED評(píng)分≥3分和中度腎功能不全患者,達(dá)比加群酯推薦使用劑量為110 mg。

3.5 栓塞和出血事件

臨床結(jié)局顯示: 缺血性卒中事件發(fā)生率為3.33%(4/120), 總出血事件發(fā)生率為7.50%, 其中大出血發(fā)生率為1.67%(2/120), 腦出血事件發(fā)生率為0.83%。李佳樂等[16]研究顯示,接受達(dá)比加群酯治療的患者出血發(fā)生率為5.67%(14/247)。研究[17]表明,亞洲患者缺血性卒中發(fā)生率為2.02%, 而亞洲人大出血事件發(fā)生率為3.85%, 顱內(nèi)出血事件發(fā)生率為1.1%。本研究中缺血性卒中發(fā)生率略高,大出血事件和顱內(nèi)出血事件發(fā)生率略低,分析原因可能與部分患者使用劑量不足有關(guān)。本研究中大出血事件患者的HAS-BLED出血評(píng)分明顯高于平均值。腦出血合并消化道出血患者是高齡女性,同時(shí)合用阿司匹林。臨床上在聯(lián)用抗血小板藥時(shí),應(yīng)加強(qiáng)出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[18]。本研究中聯(lián)用抗血小板藥物的患者多為冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后,應(yīng)注意觀察患者的出血癥狀,根據(jù)情況調(diào)整治療方案。本研究為單中心研究數(shù)據(jù),樣本量較小,未來需要多中心研究人群進(jìn)行調(diào)查。

綜上所述,本院老年患者中達(dá)比加群酯的使用仍存在一些問題,以給藥劑量不足最為常見。達(dá)比加群酯常見不良反應(yīng)是出血,使用前需注意監(jiān)測(cè)肝腎功能,聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)多注意監(jiān)護(hù),尤其是APTT不超過正常上限的2倍。藥師應(yīng)加強(qiáng)與醫(yī)師的溝通,參與患者的用藥治療管理,促進(jìn)臨床合理用藥。