樊亞楠 王永紅

子癇前期(pre-eclampsia,PE)是指妊娠20周后出現(xiàn)新發(fā)高血壓和蛋白尿或其他終末器官損害的一種特殊疾病,是圍產(chǎn)期產(chǎn)婦死亡的主要原因之一[1]。PE的確切發(fā)病機(jī)制尚未闡明,但可能與子宮螺旋動(dòng)脈重鑄不足、炎癥免疫反應(yīng)過(guò)度激活和血管內(nèi)皮細(xì)胞受損等有關(guān)[2]。在治療方面,有研究表明,選擇性分娩可以降低34周以上重度PE患者發(fā)生PE相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),但對(duì)于34周以下的PE患者仍然沒(méi)有較好的治療方法[3]。間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells,MSCs)是一種多能成體干細(xì)胞[4],能夠自我更新并在體外分化成不同種類的組織,具有低免疫原性、趨化性、自我更新性以及多向分化性等特性[5]。MSCs可以作為PE治療的潛在新療法[6]。近期研究發(fā)現(xiàn),MSCs可以通過(guò)線粒體途徑、炎癥相關(guān)信號(hào)通路的激活、微小RNA(MicroRNA,miRNA)的調(diào)控、外泌體以及藥物配合干預(yù)等生物化學(xué)調(diào)控調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能,改變細(xì)胞的行為,從而達(dá)到治療PE的目的。具體的研究進(jìn)展包括以下幾個(gè)方面。

一、MSCs與炎癥相關(guān)信號(hào)通路的激活

細(xì)胞信號(hào)通路的調(diào)控在MSCs的治療中起著關(guān)鍵作用[7]。有研究發(fā)現(xiàn),相比于正常孕婦,PE患者的血清與胎盤組織中核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)表達(dá)較高,增加了促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生,加重炎癥免疫反應(yīng)[8]。Su等[9]研究表明,MSCs可以通過(guò)抑制NF-κB途徑誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞凋亡,減輕炎癥免疫反應(yīng),延緩PE的病理生理進(jìn)程。Al-Otaibi等[10]研究發(fā)現(xiàn),MSCs可以通過(guò)降低受傷組織中的NF-κB水平來(lái)緩解炎癥,同時(shí)MSCs還可促進(jìn)傷口組織的血管生成。Nazarinia等[11]研究表明,Wnt/β-catenin信號(hào)通路可以抑制腫瘤壞死因子(Necrosis Factor α,TNF-α)的表達(dá)并增加白細(xì)胞介素-10(interleukin-10,IL-10)的表達(dá),MSCs可以通過(guò)增加 Wnt/β-catenin信號(hào)通路的表達(dá)減輕炎癥免疫反應(yīng)和缺血再灌注損傷。Kong等[12]研究發(fā)現(xiàn),mTOR通路在TNF-α誘導(dǎo)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中很重要,MSCs可以通過(guò)抑制AKT-mTOR-S6K1通路減輕炎癥的表現(xiàn)。以上研究提示,MSCs可以通過(guò)調(diào)控各種炎癥通路緩解炎癥免疫反應(yīng),減輕缺血再灌注損傷,延緩PE患者的病理生理進(jìn)程。

二、MSCs與miRNA的調(diào)控

有研究發(fā)現(xiàn),miR-19a/19b過(guò)表達(dá)可以提高M(jìn)SCs的體內(nèi)外存活能力并抑制心肌炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)和促炎性細(xì)胞因子的表達(dá),提示miR19a/19b可以提高M(jìn)SCs的治療潛力[13]。Qu等[14]研究發(fā)現(xiàn),miRNA-126-3p過(guò)表達(dá)的MSCs增強(qiáng)了內(nèi)皮細(xì)胞在體內(nèi)的增殖和遷移,促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的的修復(fù),同時(shí)也增強(qiáng)了MSCs的分化能力。Pers等[15]研究發(fā)現(xiàn),miR-155的過(guò)表達(dá)可以增強(qiáng)MSCs的免疫抑制功能,同時(shí)調(diào)節(jié)炎癥基因的表達(dá),并將免疫反應(yīng)轉(zhuǎn)向抗炎反應(yīng)。Li等[16]研究發(fā)現(xiàn),抑制MSCs中的miR-29a表達(dá)可通過(guò)JAK2/STAT3途徑促進(jìn)卵泡抑素樣蛋白1(Follistatin-like 1 ,FSTL1)分泌從而抑制細(xì)胞凋亡。Gu等[17]研究表明,通過(guò)上調(diào)微小RNA-30a(microRNA-30a,miR-30a)減弱AVEN基因的表達(dá)促進(jìn)了MSCs的生長(zhǎng)和增殖,增加了滋養(yǎng)細(xì)胞的遷移和臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的形成,減少PE的發(fā)生。以上研究提示,miRNA可以作為調(diào)節(jié)MSCs功能與作用的靶點(diǎn),改善滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲能力,促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞增殖并減輕炎癥免疫反應(yīng),為PE的臨床治療提供了新的角度。

三、MSCs與線粒體途徑

近年研究發(fā)現(xiàn),PE胎盤的線粒體水平和控制線粒體結(jié)構(gòu)與功能的分子途徑異?？赡軐?dǎo)致胎盤炎癥、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡[18]。MSCs中的線粒體由于能量需求較少而顯示出低活性狀態(tài),其可以通過(guò)高氧化能量需求從MSCs轉(zhuǎn)移到線粒體功能失調(diào)的細(xì)胞,調(diào)節(jié)它們的細(xì)胞代謝,幫助再生和修復(fù)損傷[19]。Seok等[20][21]研究發(fā)現(xiàn),MSCs可以減少滋養(yǎng)層細(xì)胞死亡并加速其增殖并且可以使滋養(yǎng)層中的線粒體活性氧表達(dá)增加,誘導(dǎo)其耗氧和ATP代謝,減少線粒體損傷。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),MSCs通過(guò)調(diào)節(jié)推定激酶1(putative kinase1,PINK1)和parkin RBR E3泛素蛋白連接酶(parkin RBR E3 ubiquitin protein ligase,PARKIN)之間的表達(dá)平衡調(diào)節(jié)滋養(yǎng)層細(xì)胞中的線粒體損傷,改變線粒體動(dòng)力,增加滋養(yǎng)層的侵襲活性,促進(jìn)胎盤的正常發(fā)育,減少PE的發(fā)生。Wang等[22]研究表明,MSCs可通過(guò)調(diào)節(jié)Mfn2的表達(dá)改變線粒體結(jié)構(gòu),改善滋養(yǎng)層細(xì)胞功能。上調(diào)X連鎖凋亡抑制蛋白(X-linked inhibitor of apoptosis protein,XIAP)的表達(dá)和下調(diào)半胱天冬氨酸蛋白酶-9(cysteine containing aspartate-9,Caspase-9)的表達(dá)均可以減少線粒體凋亡途徑的激活并改善線粒體超微結(jié)構(gòu),抑制胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡,與減少PE的發(fā)生有著密切聯(lián)系[23]。Deng等[24]研究發(fā)現(xiàn),XIAP過(guò)表達(dá)與MSCs相互作用可以改善病理性損傷。Li等[25]研究表明,MSCs的外泌體可以抑制Caspase-9的表達(dá)水平,減少細(xì)胞凋亡。以上研究說(shuō)明,通過(guò)線粒體途徑和改變線粒體結(jié)構(gòu)與功能可以增加滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲,修復(fù)ROS積累導(dǎo)致的氧化損傷,促進(jìn)胎盤正常發(fā)育,為治療PE提供新型潛在治療策略。

四、MSCs與外泌體

近年研究發(fā)現(xiàn),MSCs會(huì)分泌形成外泌體,即間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的外泌體(Mesenchymal stem cell extracellular vesicles,MSC-EVs),MSC-EVs含有蛋白質(zhì)、DNA和微小RNA(MicroRNA,miRNA),它們可以被遞送到受體細(xì)胞并改變細(xì)胞的行為[26]。Li等[27]研究表明,MSC-EVs可以通過(guò)上調(diào)三結(jié)構(gòu)域包含蛋白72(tripartite motif containing 72,TRIM72)的表達(dá),促進(jìn)P53泛素化和蛋白酶體降解,降低滋養(yǎng)層細(xì)胞的凋亡率,減少胎盤動(dòng)脈重鑄不足。巨噬細(xì)胞有兩種可以互相轉(zhuǎn)化的表型,根據(jù)其表面特征和分泌的細(xì)胞因子分為M1型和M2型,M2型表現(xiàn)為抗炎作用,可以提升母體對(duì)胎兒的耐受性并參與組織重塑和細(xì)胞增殖[28-29]。Cao等[30]研究表明,MSC-EVs促進(jìn)了巨噬細(xì)胞增殖,增加了M2表型標(biāo)志物 CD163、CD200R 和IL-10的表達(dá)。提示MSC-EVs可以調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的M1/M2表型之間的平衡,緩解炎癥免疫反應(yīng)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factors,VEGF)家族受體包括VEGFR-1和VEGFR-2,其發(fā)揮的作用失調(diào)會(huì)促進(jìn)PE的發(fā)展[31]。Gangadaran等[32]研究表明,MSC-EVs可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞中VEGFR1和VEGFR2表達(dá),增強(qiáng)與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用,促進(jìn)新生血管生成,恢復(fù)血液灌流,減少血管內(nèi)皮損傷。以上研究表明,MSC-EVs可以通過(guò)減輕螺旋動(dòng)脈不完全重塑和炎癥免疫反應(yīng),直接或間接修復(fù)血管內(nèi)皮損傷,發(fā)揮對(duì)PE的治療作用。

五、MSCs與藥物配合干預(yù)

盡管MSCs可以通過(guò)各種分子機(jī)制發(fā)揮治療作用,但在動(dòng)物疾病模型中,MSCs的生存和遷移能力會(huì)受到周圍環(huán)境的影響,從而會(huì)影響其治療作用[33]。Al-Otaibi等[10]研究發(fā)現(xiàn),褪黑激素(Melatonin,MEL)可以通過(guò)防止氧化,抑制細(xì)胞衰老,維持和控制細(xì)胞干性,改善MSCs體外傳代后的功能。 在MSCs與MEL聯(lián)合治療中,促炎細(xì)胞因子水平顯著降低,NF-κB水平顯著降低,VEGF和TGF-β表達(dá)顯著增加,表明MEL增強(qiáng)了MSCs的抗炎作用并促進(jìn)了血管生成,加速受傷組織的愈合。Prakoeswa等[34]研究發(fā)現(xiàn),白藜蘆醇可以促進(jìn)MSCs的HGF,PDGF和TGF-β1分泌,刺激MSCs分泌增殖和生長(zhǎng)因子,增加MSCs的治療效果。Lee等[35]研究發(fā)現(xiàn),乙硫煙酰胺可以促進(jìn)MSCs的增殖和遷移并刺激MSCs中包括神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和生長(zhǎng)因子在內(nèi)的旁分泌因子的分泌,增加了MSCs在移植后的存活時(shí)間。以上研究表明,MSCs的增殖和遷移能力,旁分泌能力以及修復(fù)能力可能因?yàn)樗幬锏恼T導(dǎo)所增強(qiáng),這在一定程度上提高了MSCs的存活率和基于MSCs治療的有效性,同時(shí)也為以后MSCs臨床治療PE提供了更加有效的策略。

綜上所述,MSCs作為一種新型細(xì)胞治療方法,可以通過(guò)改善滋養(yǎng)細(xì)胞缺血缺氧、螺旋動(dòng)脈不完全重塑,減輕氧化應(yīng)激和全身的炎癥免疫反應(yīng),直接或間接修復(fù)血管內(nèi)皮損傷,在PE發(fā)生和發(fā)展的各個(gè)環(huán)節(jié)產(chǎn)生積極作用,目前的研究為MSCs成為PE潛在的臨床治療手段提供理論依據(jù)。