盧少歡，李 楊，蒙光義

（廣西壯族自治區(qū)玉林市第一人民醫(yī)院，廣西玉林 537000）

惡性腫瘤在全球大部分國(guó)家的疾病死亡率中排前2 位，而我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率在全球均排第1 位［1］。傳統(tǒng)的手術(shù)治療、放射治療（簡(jiǎn)稱放療）和化學(xué)藥物治療（簡(jiǎn)稱化療）對(duì)人體正常組織損傷較大，而免疫治療可通過(guò)激發(fā)人體自身免疫系統(tǒng)殺死惡性腫瘤。替雷利珠單抗屬新型腫瘤免疫治療藥物，為程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑，可通過(guò)抑制PD-1 與程序性死亡配體1（PD-L1）的結(jié)合，激活T淋巴細(xì)胞，利用人體自身的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生持續(xù)的抗腫瘤效應(yīng)。一般認(rèn)為腫瘤免疫治療安全性較高，但免疫相關(guān)不良事件（irAE）也時(shí)有發(fā)生［2］。PD - 1/ PD - L1 抑制劑引起irAE 的機(jī)制為，T 淋巴細(xì)胞活性減弱導(dǎo)致細(xì)胞因子產(chǎn)生增多，以及B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)下產(chǎn)生了自身免疫抗體［3］。這種炎性反應(yīng)和免疫過(guò)度激活的狀態(tài)可發(fā)生在特定器官，損害該器官的功能與結(jié)構(gòu)，也可能由于細(xì)胞因子的釋放而引發(fā)全身非特異性癥狀。替雷利珠單抗現(xiàn)廣泛用于臨床抗腫瘤治療，在關(guān)注其有效性的同時(shí)，也需重視其安全性。在此，通過(guò)檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)及PubMed，Embase，Web of Science 等數(shù)據(jù)庫(kù)（檢索時(shí)限自建庫(kù)起至2023年4月30日）總結(jié)了替雷利珠單抗抗惡性腫瘤治療中irAE 發(fā)生情況，以為臨床安全用藥提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床試驗(yàn)中的安全性概況

1.1 irAE 總體發(fā)生情況

替雷利珠單抗在臨床試驗(yàn)中的irAE 發(fā)生率為22.2%～76.7%［4-12］（見(jiàn)表1，表中ESCC 為食管鱗狀細(xì)胞癌，G/ GEJ 為胃/ 胃食管交界處，nsq - NSCLC 為非鱗狀非小細(xì)胞肺癌，rrHL為復(fù)發(fā)性/難治性典型霍奇金淋巴瘤，RCT 為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)），多為1 級(jí)或2 級(jí)［5，7］，未導(dǎo)致治療中斷［13］。常見(jiàn)irAE 多累及皮膚及其相關(guān)系統(tǒng)（如皮疹［10］），呼吸系統(tǒng)（如肺炎［6-7］），內(nèi)分泌系統(tǒng)（如甲狀腺功能減退［7，10-11］或亢進(jìn)［11］，高血糖［13］），消化系統(tǒng)（如免疫相關(guān)性肝損傷［5］、轉(zhuǎn)氨酶升高［9］、腹瀉［10］）。其他潛在可累及系統(tǒng)還包括泌尿系統(tǒng)（如腎損傷［12］），心血管系統(tǒng)（如免疫相關(guān)性心肌病［6］），肌肉骨骼系統(tǒng)（如骨關(guān)節(jié)炎［12］）等。

表1 替雷利珠單抗在臨床試驗(yàn)中的irAE發(fā)生情況Tab.1 Incidence of irAEs in clinical trials of tislelizumab

1.2 ≥3 級(jí)irAE 發(fā)生情況

臨床試驗(yàn)中替雷利珠單抗≥3 級(jí)irAE 發(fā)生率為7.0%～36.7%［4，9，11，14］。其中XU 等［4］、SHEN 等［9］、SONG等［14］、YE等［11］的研究中分別為36.7%，11%，11.4%，7%。

關(guān)于常見(jiàn)≥3級(jí)irAE的發(fā)生譜，不同的研究有所不同。SHEN 等［9］、WANG 等［6］、FRIEDLANDER 等［5］的研究中較常見(jiàn)的分別為γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平升高（n=12，4%），天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高（n= 8，3.0%）；免疫介導(dǎo)性肝炎（n=2，3.7%），免疫介導(dǎo)性肌炎（n=1，1.9%），橫紋肌溶解（n= 1，1.9%），心肌病（n= 1，1.9%）；貧血（n=6，12.0%）。

2 個(gè)案報(bào)道

2.1 皮膚系統(tǒng)

替雷利珠單抗皮膚系統(tǒng)irAE 主要臨床表現(xiàn)為皮炎、結(jié)節(jié)性紅斑、瘙癢、皮疹、銀屑病、白癜風(fēng)等［12，14］。不同研究中，皮疹或其他皮膚irAE 發(fā)生率分別為14.6%［8］，17.2%［10］，8.6%［15］，多為輕度、中度不良反應(yīng)，少數(shù)研究［14］中發(fā)生了3 級(jí)皮膚irAE。但替雷利珠單抗皮膚及其系統(tǒng)irAE 的個(gè)案報(bào)道均為重型，可能有輕度、中度皮膚irAE 發(fā)生未受到關(guān)注。個(gè)案報(bào)道中具體的臨床表現(xiàn)有中毒性表皮壞死松解癥［16-17］、大皰性表皮松解癥［18］、剝脫性皮炎［19］、皰疹性天皰瘡［20］、類天皰瘡扁平苔蘚［21］。上述報(bào)道中患者的年齡為55～83 歲，男女性別比例1∶1，其中肺癌5 例，宮頸癌1 例。皮膚及其系統(tǒng)irAE 的發(fā)生時(shí)間在使用替雷利珠單抗第10 天至6 個(gè)周期（約18 周）不等。上述嚴(yán)重皮膚irAE 個(gè)案，在靜脈使用或口服激素和/或免疫球蛋白、抗組胺藥物、外用激素后皮疹均好轉(zhuǎn)或治愈。部分個(gè)案因?yàn)榧に販p量過(guò)早出現(xiàn)癥狀反彈，但經(jīng)激素加量等處理后最終好轉(zhuǎn)。

2.2 內(nèi)分泌系統(tǒng)

甲狀腺功能障礙是替雷利珠單抗最常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)irAE［12-14］，嚴(yán)重程度為1級(jí)或2級(jí)［12］；個(gè)別研究提及高血糖也是替雷利珠單抗內(nèi)分泌系統(tǒng)irAE 之一［13］。與上述研究結(jié)論不同，真實(shí)世界中替雷利珠單抗內(nèi)分泌系統(tǒng)irAE 個(gè)案報(bào)道均為腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，共4 例［22-24］，其中肺癌、胃腺癌各2 例。4 例患者中，1 例之前用過(guò)EP方案（依托泊苷+順鉑）和EC（依托泊苷+卡鉑）方案，后用替雷利珠單抗7 個(gè)療程［22］，3 例明確為替雷利珠聯(lián)合化療的治療方案［23-24］。上述報(bào)道中，患者年齡58～68歲，均為男性，主要臨床表現(xiàn)為疲勞、乏力、納差、惡心、精神恍惚、食欲減退、體質(zhì)量減少。腎上腺皮質(zhì)功能減退癥發(fā)生時(shí)間在6～13個(gè)療程，處理方案均為暫停替雷利珠單抗的治療，靜脈加用糖皮質(zhì)激素（氫化可的松［22］或甲潑尼龍［23］），其中2例患者加用左旋甲狀腺素治療［24］。以上個(gè)案患者腎上腺皮質(zhì)功能減退的癥狀均改善，好轉(zhuǎn)后均再次使用含替雷利珠單抗的治療方案。

2.3 消化系統(tǒng)

替雷利珠單抗消化系統(tǒng)irAE 主要為免疫性腸炎，真實(shí)世界中有3 例個(gè)案報(bào)道［25-27］。其中1 例明確不良反應(yīng)分級(jí)為3 級(jí)［26］，1 例雖未明確提及分級(jí)，但描述腹瀉頻率為每天20～30次［27］，亦可認(rèn)為達(dá)到嚴(yán)重的級(jí)別。3例患者年齡分別為51歲、61歲、73歲，均為男性肺癌患者，臨床表現(xiàn)均為腹痛、腹瀉，解水樣便。3例個(gè)案均為替雷利珠單抗聯(lián)合化療過(guò)程中出現(xiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生時(shí)間分別為使用替雷利珠單抗后3～4 個(gè)月［25］、最后1 次給藥2 周后［26］、替雷利珠單抗治療4 周期后［27］。3 例個(gè)案中1 例靜脈使用激素后好轉(zhuǎn)［25］；1 例［26］使用激素后好轉(zhuǎn)，但由于合并巨細(xì)胞病毒感染且不排除艱難梭菌所致腸炎，腹瀉反復(fù)發(fā)作，后加服萬(wàn)古霉素及更昔洛韋后腹瀉癥狀好轉(zhuǎn)；另1 例［27］為激素難治型免疫相關(guān)性腸炎，患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)欠佳，改用阿達(dá)木單抗后，腸炎癥狀改善。

2.4 泌尿系統(tǒng)

目前真實(shí)世界中的替雷利珠單抗泌尿系統(tǒng)irAE 個(gè)案報(bào)道共2 例［28-29］，腫瘤類型分別為膀胱尿路上皮癌和肺癌。其中1 例使用替雷利珠單抗治療2 個(gè)周期出現(xiàn)免疫相關(guān)性腎損傷［28］，另1例在使用替雷利珠單抗聯(lián)合化療4個(gè)周期，替雷利珠單抗單藥維持治療11個(gè)周期后出現(xiàn)腎病綜合征［29］。2例患者年齡分別為78歲和74歲，均為男性，前者不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為血肌酐水平升高，而后者主要表現(xiàn)為疲勞和雙下肢慢性輕度水腫、出現(xiàn)蛋白尿等。前者使用激素后腎功能指標(biāo)恢復(fù)正常［28］；后者主要使用激素，但在治療開(kāi)始時(shí)曾給予1次利妥昔單抗，隨后以激素治療2個(gè)月后尿蛋白和血清白蛋白恢復(fù)到預(yù)期值［29］。

2.5 呼吸系統(tǒng)

在真實(shí)世界中替雷利珠單抗呼吸系統(tǒng)irAE 個(gè)案報(bào)道共4 例，均為免疫相關(guān)性肺炎［30-33］。原患腫瘤類型，肺癌3 例，膀胱癌1 例，年齡48～69 歲，均為男性。其中2例明確不良反應(yīng)分級(jí)分別為2級(jí)和4級(jí)，另外2例未提及分級(jí)。免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生時(shí)間為使用替雷利珠單抗后1.5～4.5 個(gè)月。4 例中有3 例在替雷利珠單抗聯(lián)合化療過(guò)程中發(fā)生，1 例在替雷利珠單抗維持治療時(shí)發(fā)生。出現(xiàn)上述不良反應(yīng)后，予暫停替雷利珠單抗，3 例予激素治療，1 例在激素治療期間給予2 次英夫利昔單抗，不良反應(yīng)均減輕。

2.6 心血管系統(tǒng)及多臟器

在真實(shí)世界中替雷利珠單抗心血管系統(tǒng)irAE 個(gè)案表現(xiàn)為免疫性心肌炎［34-35］、血管血栓形成［36］及合并心肌炎的多臟器損傷［37-38］。患者年齡分別為66 歲［36-37］、71 歲［34-38］。1 例心肌炎患者無(wú)癥狀，僅有實(shí)驗(yàn)室檢查異常如肌酸激酶同工酶、肌紅蛋白水平升高［34］，2例癥狀表現(xiàn)為胸悶［37］、身體虛弱、咳嗽不斷、肌痛［38］，另外2 例癥狀不詳［35-36］。所患癌種分別為肺癌，胸腺癌、胃癌、輸尿管尿路上皮癌。DENG等［38］報(bào)道的心肌炎合并多臟器多功能損傷，患者在替雷利珠單抗治療第1天的下午和晚上即開(kāi)始有臨床表現(xiàn)，不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間最短；其余報(bào)道發(fā)生時(shí)間分別是治療第14天［34］、治療第20天［37］，以及治療1 個(gè)周期后［35］。臨床轉(zhuǎn)歸方面，患者多在激素治療及對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，其中1例在院治療時(shí)免疫性心肌炎癥狀無(wú)明顯改善，選擇放棄治療［35］。

3 結(jié)語(yǔ)

替雷利珠單抗的irAE 程度多較輕，未導(dǎo)致治療中斷，臨床試驗(yàn)和個(gè)案報(bào)道常見(jiàn)irAE 的發(fā)生系統(tǒng)相似，臨床癥狀相似。常見(jiàn)的irAE 發(fā)生系統(tǒng)包括皮膚系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)有皮疹、肺炎、甲狀腺功能異常、高血糖、肝功能損傷、腹瀉、腎功能損傷、心肌病等。替雷利珠單抗臨床試驗(yàn)中的irAE 發(fā)生情況不完全一致，體現(xiàn)在總irAE的發(fā)生率不同及常見(jiàn)的≥3級(jí)irAE的發(fā)生譜不同?？赡芘c腫瘤的類型、聯(lián)合用藥情況、并發(fā)疾病、患者個(gè)體差異等因素相關(guān)，但其發(fā)生的規(guī)律和特征尚未完全明確，需進(jìn)行更廣泛、更深入的安全性研究。

替雷利珠單抗作為新上市的國(guó)產(chǎn)新型抗腫瘤藥物，臨床應(yīng)用時(shí)間較短，經(jīng)驗(yàn)相對(duì)不足。建議臨床醫(yī)師嚴(yán)格根據(jù)適應(yīng)證用藥，并密切關(guān)注用藥安全性，做好用藥監(jiān)護(hù)，保障患者的用藥安全。