李 楊，盧少歡，馮紫薇，蒙光義

（廣西壯族自治區(qū)玉林市第一人民醫(yī)院，廣西玉林 537000）

替雷利珠單抗為新型人源化免疫球蛋白G 亞型4單克隆抗體，具有區(qū)別于其他程序性死亡受體- 1（PD - 1）抑制劑的特有結(jié)合表位，可通過改造Fc 段而避免抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞吞噬作用，具有明確的抗腫瘤活性［1］。該藥于2019 年上市，獲批適應(yīng)證包括霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌等［2］，但其不良反應(yīng)會(huì)降低患者的治療依從性，甚至導(dǎo)致死亡。本研究中就臨床藥師參與的1例替雷利珠單抗治療非小細(xì)胞肺癌致中毒性表皮壞死松解癥（TEN）的病例進(jìn)行分析，以期為替雷利珠單抗的臨床安全使用提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，女，64 歲，體質(zhì)量50 kg。2023 年1 月4 日以“診斷左肺癌4 月余，反復(fù)發(fā)熱咳嗽3 d”收入我院。患者2022 年8 月確診非小細(xì)胞肺癌（中分化腺癌，非特指型），腫瘤分期Ⅳb 期（T4N2M1），基因檢測提示敏感驅(qū)動(dòng)基因陰性，程序性死亡配體-1（PD-L1）表達(dá)陽性，腫瘤細(xì)胞陽性比例分?jǐn)?shù)18%；11月開始第1次抗腫瘤治療，具體方案：培美曲塞650 mg + 洛鉑65 mg + 替雷利珠單抗200 mg，每3 周為1 個(gè)療程。首次治療過程中及治療后均無特殊不適；12 月25 日按原方案開始第2 次抗腫瘤治療，治療過程中無特殊不適。否認(rèn)高血壓、糖尿病等病史，否認(rèn)其他外傷及手術(shù)史，其余系統(tǒng)回顧無特殊，既往用藥無特殊。

入院體格檢查示，體溫38.5 ℃，呼吸頻率20次/分，心率100 次/ 分，血壓129 / 72 mmHg（1 mmHg =0.133 kPa）；精神狀態(tài)差；全身皮膚黃染，軀干絕大部分表皮剝脫，伴水皰形成，疼痛明顯［疼痛程度數(shù)字評估法（NRS）評分5 分］；伴咳嗽咳痰、氣促等癥狀。輔助檢查，肺部影像示左肺呈肺癌治療后改變，其余無特殊。實(shí)驗(yàn)室檢查提示存在骨髓抑制（白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.57×109/L，血紅蛋白77 g/L，血小板計(jì)數(shù)33×109/L），電解質(zhì)紊亂（鉀離子3.41 mmol / L，鈉離子119.9mmol/L，氯離子95.7mmol/L，鈣離子1.88mmol/L），以及肝腎功能不全（血肌酐125 μmol/ L，總膽紅素87.2 μmol/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶93 U/L，堿性磷酸酶427 U/L，γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶635 U/L）。新型冠狀病毒（簡稱新冠病毒）核酸檢測結(jié)果呈陽性。

入院診斷：1）藥源性TEN；2）新冠病毒感染。

2 治療經(jīng)過

結(jié)合患者病史及檢查結(jié)果，醫(yī)師暫?？鼓[瘤治療。針對皮膚癥狀，予甲潑尼龍［40 mg、每日1次（qd）］+維生素C（2 g、qd）+氯化鈣（600 mg、qd）+復(fù)方甘草酸苷（80 mg、qd）靜脈滴注及枸地氯雷他定（8.8 mg、qd）+富馬酸酮替芬（1 mg、qd）口服；以苯扎氯銨清潔傷口，并予藻酸鹽輔料3710及磺胺嘧啶銀乳膏外用，每日換藥。針對新冠病毒感染，予布洛芬降溫、抗病毒治療、止咳化痰等對癥處理。針對疼痛，予酒石酸布托啡諾（4 mg）治療，并持續(xù)記錄患者的疼痛情況。2023 年1 月6 日，患者疼痛好轉(zhuǎn)（24 h NRS 評分約3分），但皮膚損傷情況無改善，全身多處皮疹伴水皰形成，累及面積超過全身體表面積的30%，部分破潰伴滲液，患者拒絕病損皮膚活檢；咳嗽咳痰等呼吸道癥狀未明顯改善。經(jīng)皮膚科醫(yī)師及臨床藥師會(huì)診后，考慮皮膚損傷無明顯改善可能與激素的劑量不足有關(guān)，將甲潑尼龍用量增至100 mg，同時(shí)聯(lián)合丙種球蛋白400 mg/（kg·d）沖擊治療3 d。由于大劑量的維生素C可促進(jìn)燒傷患者的傷口愈合，且長期使用激素建議補(bǔ)充鈣劑，故1 月7 日起增加維生素C 及氯化鈣用量。1 月9 日，患者無新發(fā)皮疹及水皰，創(chuàng)面滲出明顯減少，囑暫停使用丙種球蛋白，并逐步減少激素用量（見圖1）。1 月16 日，患者皮膚創(chuàng)面愈合上皮化，創(chuàng)面少許黃白色痂皮覆蓋，基底可見少量肉芽形成，疼痛明顯減輕（24 h NRS 評分為1 分），評估治療有效。新冠病毒感染情況，治療1 周后患者體溫正常，咳嗽咳痰癥狀明顯好轉(zhuǎn)，但新冠病毒核酸檢測結(jié)果仍呈陽性。

圖1 患者住院期間TEN主要治療藥物使用情況Fig.1 Main therapeutic drugs for TEN used by the patient during hospitalization

3 討論

3.1 不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性分析

該例患者使用替雷利珠單抗聯(lián)合培美曲塞、洛鉑治療，出院后3 d 出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽咳痰癥狀，同時(shí)全身超過30%皮膚剝脫伴黃染，尼氏征陽性。我院各科醫(yī)師會(huì)診后排除其他疾病原因，考慮可能為藥源性TEN。臨床藥師通過篩選患者的既往用藥，結(jié)合藥品說明書及國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，判斷可疑藥物為替雷利珠單抗、培美曲塞、洛鉑。采用諾氏藥物不良反應(yīng)評估量表［3］評估，結(jié)果3種藥物的評分均為2分，判斷為“可能”有關(guān)，故采用表皮壞死松解藥物因果關(guān)系算法（ALDEN）進(jìn)一步評估［4］。具體如下。

1）以該例患者開始出現(xiàn)皮疹的當(dāng)天（2023 年1 月1 日）為線索日，線索日前3 種藥物使用時(shí)長均為5～28 d，故均得3分。2）參照藥品說明書及相關(guān)文獻(xiàn)，培美曲塞半衰期為3.5 h；洛鉑中游離鉑半衰期為（131±15）min，總鉑半衰期為（6.8 ± 4.3）d；替雷利珠單抗半衰期為（13.3 ± 2.95）d。由于該患者存在肝腎功能異常，故培美曲塞和洛鉑均為-1分，替雷利珠單抗為0分。3）該患者過去未曾使用同一成分或類似藥物且未再度使用相同藥物，故3種藥物均為0分。4）在TEN進(jìn)展過程中3種藥物均停藥，均為0分。5）結(jié)合文獻(xiàn)［5-7］，培美曲塞和洛鉑均為低風(fēng)險(xiǎn)藥物（2 分），替雷利珠單抗為高風(fēng)險(xiǎn)藥物（3 分）。6）由于可疑藥物超過1 種，且3 種藥物前5 項(xiàng)內(nèi)容的總評分均高于3 分，故此項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)3 種藥物均為-1 分。綜合以上內(nèi)容，培美曲塞及洛鉑均為3 分，判斷為“可能”有關(guān)；替雷利珠單抗為5 分，判斷為“很可能”有關(guān)。故將可疑藥物確定為替雷利珠單抗，但不能排除培美曲塞及洛鉑的影響。

3.2 替雷利珠單抗致TEN 的發(fā)生機(jī)制

PD-1/PD-L1通路通過抑制T淋巴細(xì)胞活化，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，維持自身免疫耐受。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞通過過表達(dá)PD - L1 與淋巴細(xì)胞表面的PD-1 結(jié)合，抑制淋巴細(xì)胞功能，從而逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和破壞［8］。免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過阻斷PD - 1 通路，恢復(fù)T淋巴細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的免疫殺傷功能，從而達(dá)到抗腫瘤的作用。但過度激活的免疫系統(tǒng)會(huì)導(dǎo)致免疫相關(guān)不良反應(yīng)，可能涉及皮膚等器官。BHARDWAJ等［9］的研究表明，TEN 的發(fā)生可能與PD - 1/ PD - L1 抑制劑激活T 淋巴細(xì)胞破壞皮膚或黏膜內(nèi)T 淋巴細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，引發(fā)細(xì)胞毒性反應(yīng)和炎性反應(yīng)相關(guān)。GOLDINGER 等［10］的研究表明，PD - 1/ PD - L1 抑制劑通過阻斷PD - 1/PD-L1 信號(hào)傳導(dǎo)通路，可激活人表皮角質(zhì)形成相關(guān)細(xì)胞的自身反應(yīng)性CD8+T 淋巴細(xì)胞并增殖。BERNER等［11］對接受納武利尤單抗或帕博利珠單抗引起皮膚毒性的患者進(jìn)行了皮膚組織活檢，結(jié)果表明，皮膚組織中T 淋巴細(xì)胞密集浸潤，且受損的皮膚組織和腫瘤細(xì)胞具有相同的T 淋巴細(xì)胞抗原，該抗原參與激活的T 淋巴細(xì)胞亞群（CD8、CD4、γ-干擾素）與皮膚毒性顯著相關(guān)。研究表明，TEN 可能是由細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞通過人白細(xì)胞抗原限制通路啟動(dòng)的特異性免疫反應(yīng)，粒溶素及腫瘤壞死因子是參與其中的關(guān)鍵介質(zhì)［12-13］。

3.3 相關(guān)文獻(xiàn)分析

根據(jù)替雷利珠單抗注射液（國藥準(zhǔn)字S20190045）藥品說明書，皮膚毒性是其常見不良反應(yīng)，發(fā)生率約為6.6%，多為皮疹、瘙癢等輕癥不良反應(yīng)，SJS/TEN 較罕見。SJS/TEN 以水皰及皮膚壞死松解為特征，常累及多個(gè)系統(tǒng)，早期皮損涉及軀干上部、四肢近端和面部，主要表現(xiàn)為疼痛性紅色皮疹、暗色丘疹、斑塊及大皰，很快融合成片并迅速進(jìn)展至表皮壞死松解，繼發(fā)感染時(shí)可能導(dǎo)致死亡［14］。SJS 的死亡率為10%，TEN 的死亡率達(dá)50%［15］。姚雄宇等［16］報(bào)道了1 例病例使用替雷利珠單抗治療后全身出現(xiàn)紅斑及丘疹，后累及唇黏膜、右耳后及耳郭，頸背部、臀部等皮膚部分融合壞死的尿路上皮癌病例，通過暫停使用替雷利珠單抗及激素脫敏治療后好轉(zhuǎn)。劉宏尉等［17］報(bào)道了1 例因肺癌使用替雷利珠單抗的患者，3 周免疫治療后出現(xiàn)全身斑片狀皮疹、水皰，部分皰壁剝脫形成潰面，診斷為TEN，予靜脈滴注糖皮質(zhì)激素，外用爐甘石等治療后皮損痊愈。鄧愛清等［18］報(bào)道了1 例肺癌患者，予替雷利珠單抗聯(lián)合化學(xué)藥物治療后全身出現(xiàn)暗紫色紅斑、水皰，伴有癢痛感，背部表皮壞死、剝脫，伴有大量滲液，經(jīng)靜脈滴注甲潑尼龍、口服枸地氯雷他定后好轉(zhuǎn)。

該例患者初始使用糖皮質(zhì)激素反應(yīng)欠佳，考慮與劑量不足相關(guān)。根據(jù)中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)發(fā)布的《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南（2023 版）》，治療SJS/TEN時(shí)需使用甲潑尼龍1～2 mg/（kg·d），根據(jù)該患者的體質(zhì)量，需達(dá)50～100 mg；且免疫球蛋白的使用能提高預(yù)后，推薦劑量為1 g/（kg·d），該患者僅使用400 mg/（kg·d），存在劑量不足的問題。對于免疫檢查點(diǎn)抑制劑所致3級或4 級不良反應(yīng)，糖皮質(zhì)激素的起始劑量常較高，當(dāng)達(dá)到100 mg/d時(shí)，糖皮質(zhì)激素基因組效應(yīng)預(yù)期達(dá)100.00%，更適用于起病急、病情重的免疫反應(yīng)［19］。

3.4 小結(jié)

替雷利珠單抗致TEN 的發(fā)病機(jī)制仍不明晰，需進(jìn)一步探索。對于該類上市時(shí)間較短的新型抗腫瘤藥物，臨床藥師應(yīng)重視其藥品不良反應(yīng)相關(guān)檢查評估，對于罕見的、致死率高的不良反應(yīng)，應(yīng)做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)，提高腫瘤患者的用藥安全性。