胡 露，王 松，賴翔宇，劉海林△

（1. 重慶兩江新區(qū)人民醫(yī)院，重慶 401121； 2. 重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，重慶 400030）

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）對(duì)多種腫瘤臨床療效顯著［1］，包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4抑制劑、程序性死亡受體1（PD - 1）抑制劑和程序性死亡配體1（PD-L1）抑制劑。其中，PD-L1 抑制劑通過阻止腫瘤細(xì)胞上的PD - L1 與T 淋巴細(xì)胞表面的PD - 1 相互結(jié)合，從而破壞信號(hào)傳導(dǎo)，促使T 淋巴細(xì)胞識(shí)別和攻擊腫瘤細(xì)胞，但也可能引起機(jī)體對(duì)自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致組織損傷［2］。ICI 用于抗腫瘤治療可顯著提高患者的生存率，延緩癌癥進(jìn)展。但其藥品不良反應(yīng)（ADR）可涉及機(jī)體的任何系統(tǒng)/器官（主要為明顯的炎癥及嚴(yán)重的自身免疫相關(guān)損傷），其中消化道、皮膚、肝臟、內(nèi)分泌系統(tǒng)和肺部毒性較多。故在用藥期間應(yīng)高度懷疑患者的ADR 與治療相關(guān)［3］。阿替利珠單抗和度伐利尤單抗均屬PD - L1 抑制劑，分別于2016 年和2017 年由美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，并于2020 年和2019年在我國上市，可用于治療尿路上皮癌、非小細(xì)胞肺癌和廣泛性小細(xì)胞肺癌［4-6］。兩藥上市時(shí)間均較短，報(bào)道的ADR均較少［7-9］，且缺乏二者基于真實(shí)世界ADR信號(hào)挖掘的對(duì)比。鑒于此，本研究中對(duì)阿替利珠單抗和度伐利尤單抗的ADR信號(hào)進(jìn)行挖掘，并分析了二者藥品說明書中尚未提及和信號(hào)強(qiáng)度差異較大的ADR，旨在為其臨床安全使用提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與處理

于OpenVigil 2.1 平臺(tái)提取FDA 不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）2016 年1 月1 日至2023 年9 月30 日有關(guān)阿替利珠單抗和度伐利尤單抗的藥品不良事件（ADE）報(bào)告。以“Atezolizumab”“Durvalumab”為主題詞進(jìn)行提取，去除重復(fù)、非藥物及不完整的報(bào)告。采用《監(jiān)管活動(dòng)醫(yī)學(xué)詞典》（MedDRA 24.0）對(duì)首選語（PT）進(jìn)行系統(tǒng)器官分類（SOC）匹配［10］。

1.2 信號(hào)分析

采用報(bào)告比值比（ROR）法和比例報(bào)告比值（PRR）法進(jìn)行信號(hào)挖掘和分析。根據(jù)比例失衡法四格表（見表1）和PT對(duì)應(yīng)的報(bào)告例數(shù)計(jì)算相應(yīng)的ROR值、PRR值、χ2值和95%置信區(qū)間（CI）下限（見表2），統(tǒng)計(jì)信號(hào)數(shù)。ROR值、PRR值越大，提示ADR 信號(hào)越強(qiáng)，即目標(biāo)藥物與目標(biāo)ADR相關(guān)性越強(qiáng)。

表1 比例失衡法四格表Tab.1 Fourfold table of disproportionality method

表2 ROR法和PRR法的公式及閾值Tab.2 Formulas and thresholds of ROR and PRR methods

2 結(jié)果

2.1 ADE 報(bào)告基本情況

共獲得ADE 報(bào)告19 835 份（涉及患者19 835 例），其中阿替利珠單抗13 420 份（涉及患者13 420 例），度伐利尤單抗6 415份（涉及患者6 415例）。2種藥物ADE報(bào)告涉及患者性別均為男性多于女性；年齡均以65 歲及以上最多；上報(bào)人群均主要為醫(yī)師；上報(bào)國家均主要為日本和美國。詳見表3。

表3 阿替利珠單抗和度伐利尤單抗ADE報(bào)告基本情況［例（%）］Tab.3 Basic information of ADE reports associated with atezolizumab and durvalumab［case（%）］

2.2 ADR 信號(hào)及其強(qiáng)度

共獲得阿替利珠單抗ADR 信號(hào)814 個(gè)，度伐利尤單抗315個(gè)。二者系統(tǒng)/器官主要ADR信號(hào)檢測結(jié)果見表4。結(jié)果顯示，2 種藥物信號(hào)較強(qiáng)的ADR 不完全相同，且均有49個(gè)ADR未在其藥品說明書中提及。

表4 阿替利珠單抗和度伐利尤單抗主要ADR信號(hào)檢測結(jié)果Tab.4 Main ADR signals of atezolizumab and durvalumab

2.3 ADR 信號(hào)重疊情況

阿替利珠單抗與度伐利尤單抗共192個(gè)重疊信號(hào)。其中，胃腸系統(tǒng)疾病21個(gè)，呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病21個(gè)，各類檢查18個(gè)，皮膚及皮下組織類疾病18個(gè)。詳見表5。

表5 阿替利珠單抗和度伐利尤單抗的重疊ADR信號(hào)Tab.5 Overlapping ADR signals of atezolizumab and durvalumab

2.4 2 種藥物重疊ADR 信號(hào)強(qiáng)度差異

阿替利珠單抗僅周圍感覺神經(jīng)病的信號(hào)強(qiáng)度遠(yuǎn)大于度伐利尤單抗（ROR值相差接近5倍）；度伐利尤單抗放射性肺炎、膽道感染、美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)下降、淺表血栓性靜脈炎4 個(gè)ADR 信號(hào)的強(qiáng)度均遠(yuǎn)大于阿替利珠單抗（ROR值相差5～77倍），且損害多集中于炎癥。詳見表6。

表6 阿替利珠單抗和度伐利尤單抗強(qiáng)度差異較大的ADR信號(hào)Tab.6 ADR signals with large differences in intensity between atezolizumab and durvalumab

3 討論

免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAE）是由免疫系統(tǒng)的非特異性激活引起的離散性毒性，幾乎可影響任何系統(tǒng)/ 器官。ICI 單藥治療引起的irAE 發(fā)生率高達(dá)90%［11］。度伐利尤單抗和阿替利珠單抗是使用廣泛的PD - L1 抑制劑。本研究中，阿替利珠單抗信號(hào)較強(qiáng)的ADR 有放射性肺炎、輸液反應(yīng)、水腫、心包炎、心肌炎、食管靜脈曲張出血、內(nèi)分泌毒性等，度伐利尤單抗有放射性肺炎、肺炎、心肌炎、免疫性肝炎、甲狀腺炎等，均與對(duì)應(yīng)藥品說明書中收錄的ADR 基本一致。值得注意的是，放射性肺炎在2 種藥物中的信號(hào)強(qiáng)度均較高。研究表明，接受同步放射治療和化學(xué)藥物治療（CCRT）和度伐利尤單抗/ 阿替利珠單抗治療的放射性肺炎的發(fā)生率高于僅接受CCRT［12-13］，與PD - 1/PD - L1 抑制劑治療可能會(huì)誘發(fā)由淋巴細(xì)胞、細(xì)胞因子和蛋白質(zhì)介導(dǎo)的炎性反應(yīng)有關(guān)［14］。MAYAHARA 等［15］的研究表明，肺纖維化潰瘍和放射治療劑量超過40 Gy（V40）的肺照射百分比是局部晚期非小細(xì)胞癌患者在接受CCRT 后，使用度伐利尤單抗出現(xiàn)癥狀性放射性肺炎的重要預(yù)測因素。故在制訂放射治療及化學(xué)藥物治療后ICI 鞏固治療方案時(shí)，應(yīng)把握肺照射百分比，警惕發(fā)生放射性肺炎，特別是對(duì)于亞臨床肺纖維化患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用度伐利尤單抗。

阿替利珠單抗引起的喉部出血、自身免疫性心肌炎、假單胞菌支氣管炎、反應(yīng)性穿孔性膠原疾病、門靜脈栓塞、盆底肌無力、副腫瘤性神經(jīng)綜合征、暴發(fā)性1型糖尿病、噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（HLH）、視網(wǎng)膜炎等的ADR 信號(hào)較強(qiáng)，且均未收錄于其藥品說明書中。其中，暴發(fā)性1 型糖尿病、HLH 和視網(wǎng)膜炎信號(hào)強(qiáng)度較大，報(bào)告例數(shù)亦較多。1 型糖尿病是罕見的irAE，爆發(fā)性1型糖尿病是該疾病的亞型，與典型的1型糖尿病相比，病情進(jìn)展迅速，酮癥酸中毒程度重，預(yù)后差。ICI 相關(guān)糖尿病的高血糖發(fā)作迅速，且內(nèi)源性胰島素缺乏進(jìn)展迅速，若不及時(shí)發(fā)現(xiàn)和進(jìn)行胰島素治療，糖尿病酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)高［16］。LANZOLLA 等［17］指出，接受阿替利珠單抗治療時(shí)出現(xiàn)1 型糖尿病的患者，病癥表現(xiàn)迅速，且與阿替利珠單抗的劑量無關(guān)。多數(shù)患者在開始治療后1 周至12 個(gè)月內(nèi)就出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒［18］，故在使用阿替利珠單抗時(shí)需注意監(jiān)測血糖，尤其警惕有糖尿病基礎(chǔ)疾病的患者出現(xiàn)酮癥酸中毒。HLH 為罕見且致命的綜合征及不受控制的過度炎性反應(yīng)，可引發(fā)炎性連鎖反應(yīng)，可能迅速惡化，在積極治療的情況下仍有23%的患者死亡，故早期診斷非常重要［19］。2 例使用阿替利珠單抗后出現(xiàn)HLH 的患者中，有1 例予潑尼松龍治療后好轉(zhuǎn)［20］，另1 例盡管予積極治療仍于就診1 周后死亡［21］，提示在使用阿替利珠單抗時(shí)應(yīng)注意識(shí)別患者有無出現(xiàn)HLH，并及時(shí)積極治療。

度伐利尤單抗引起的口咽腫脹、支氣管瘺、免疫介導(dǎo)的心肌炎、膽道感染、感染性膽管炎、放射性食管炎、靜息性甲狀腺炎等的ADR 信號(hào)較強(qiáng)，且尚未收錄于其藥品說明書中。其中，膽道感染和感染性膽管炎信號(hào)強(qiáng)度大且發(fā)生例數(shù)較多，提示臨床在使用度伐利尤單抗時(shí)應(yīng)警惕膽道相關(guān)感染；支氣管瘺雖例數(shù)不多，但ADR 信號(hào)強(qiáng)度較大，且易誘發(fā)重癥感染導(dǎo)致嚴(yán)重后果。有研究顯示，患者進(jìn)行CCRT 后使用度伐利尤單抗鞏固治療發(fā)生支氣管瘺，分別采取姑息性治療、挽救性右肺上葉切除術(shù)及積極抗菌藥物治療后效果均不佳，最終死于銅綠假單胞菌感染［22-24］，提示在CCRT 后使用度伐利尤單抗應(yīng)警惕放射相關(guān)ADR，并及時(shí)采取有效的干預(yù)措施。上述結(jié)果提示，臨床在使用阿替利珠單抗和度伐利尤單抗時(shí)應(yīng)密切關(guān)注患者有無發(fā)生上述ADR，及時(shí)識(shí)別并處理，以降低該類藥物發(fā)生ADR 的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究中，阿替利珠單抗和度伐利尤單抗在各類檢查、感染及侵染類疾病、各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病、皮膚及皮下組織類疾病等18 個(gè)系統(tǒng)/ 器官中共有重疊信號(hào)192 個(gè)，可能與ICI 類藥物的藥理毒理作用有關(guān)。但2 種藥物的ADR 信號(hào)也有區(qū)別。1）阿替利珠單抗周圍感覺神經(jīng)病信號(hào)強(qiáng)度遠(yuǎn)大于度伐利尤單抗，提示對(duì)于使用阿替利珠單抗且同時(shí)使用紫杉醇類、長春堿類藥物的患者，臨床需特別關(guān)注其周圍神經(jīng)病的發(fā)生情況。2）度伐利尤單抗放射性肺炎、膽道感染、美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)下降及淺表血栓性靜脈炎的ADR 信號(hào)強(qiáng)度遠(yuǎn)大于阿替利珠單抗，且度伐利尤單抗放射性食管炎的ADR 信號(hào)強(qiáng)度也較大，而阿替利珠單抗未提取出該信號(hào)，提示臨床若使用度伐利尤單抗聯(lián)合放射治療，需警惕患者有無出現(xiàn)放射性相關(guān)炎癥。

本研究存在一定的局限性。如并非所有發(fā)生ADR患者的相關(guān)信息均被呈報(bào)給該系統(tǒng)，故挖掘的ADR 信號(hào)可能不完全；由于使用度伐利尤單抗和阿替利珠單抗的患者人數(shù)未知，故無法獲得ADR 的發(fā)生率，雖通過ROR 法及PRR 法計(jì)算后表明藥物與ADR 有關(guān)聯(lián)，但其為統(tǒng)計(jì)學(xué)上的關(guān)聯(lián)性，并非代表該藥物與ADR 有生物學(xué)意義上的因果聯(lián)系［25］，其關(guān)聯(lián)性還需通過臨床研究進(jìn)一步觀察。

綜上所述，臨床在使用度伐利尤單抗和阿替利珠單抗時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注藥品說明書中未提及但信號(hào)較強(qiáng)且易導(dǎo)致嚴(yán)重后果的ADR，以促進(jìn)臨床合理、安全用藥。