周 博,劉文春

恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院兒童神經(jīng)呼吸康復(fù)科,湖北恩施 445000

哮喘是一種臨床常見(jiàn)的慢性肺部疾病,主要臨床特征包括可逆性氣道阻塞、慢性氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性,具有遺傳性、反復(fù)性、不能治愈等特點(diǎn),多發(fā)于兒童[1]。據(jù)報(bào)道,哮喘在全球范圍內(nèi)影響約20.00%的兒童,在我國(guó)兒童中發(fā)病率在0.25%～4.63%,而且發(fā)病率還在逐年增長(zhǎng),若未進(jìn)行及時(shí)有效的控制,會(huì)對(duì)患兒的健康與生命造成巨大威脅[2-3]。目前,針對(duì)哮喘已有包括糖皮質(zhì)激素吸入在內(nèi)的多種治療手段,但由于該疾病的異質(zhì)性極強(qiáng),有大量患者的病情無(wú)法控制,預(yù)后不良,而針對(duì)炎癥介質(zhì)的靶向治療為哮喘的個(gè)性化治療提供了新的方法,對(duì)改善患者的預(yù)后具有重大臨床意義[4]。故尋找可影響和評(píng)估哮喘患兒預(yù)后情況的炎癥指標(biāo)對(duì)哮喘患兒的臨床診治與預(yù)后改善具有重要意義。白細(xì)胞介素(IL)-34是一種促炎因子,會(huì)結(jié)合集落刺激因子-1受體,調(diào)控炎癥因子的合成與巨噬細(xì)胞增殖分化,與免疫性疾病、炎癥性疾病、癌癥等多種疾病的發(fā)生、進(jìn)展相關(guān)[5]。李永強(qiáng)等[6]研究發(fā)現(xiàn),IL-34在慢性阻塞性肺疾病患者中呈高表達(dá),而且其表達(dá)水平與肺功能存在一定相關(guān)性?？扇苄阅蚣っ感屠w溶酶原激活物受體(suPAR)是一種位于細(xì)胞表面的尿激酶型纖溶酶原酶受體,可影響免疫活化與炎癥反應(yīng),常用于機(jī)體損傷、癌癥、炎癥疾病的預(yù)后評(píng)估[7-8]。姚歡迎等[9]報(bào)道,suPAR在慢性阻塞性肺疾病、肺炎等肺部疾病患者中呈異常表達(dá)。有研究顯示,suPAR水平與成人哮喘嚴(yán)重程度有關(guān),suPAR水平越高,患者癥狀越嚴(yán)重,而且預(yù)后更差[10]。IL-34與suPAR均為炎癥相關(guān)物質(zhì),但在炎癥性疾病哮喘中的表達(dá)情況及對(duì)患兒預(yù)后的影響如何卻鮮有報(bào)道。鑒于此,本研究對(duì)哮喘患兒血清IL-34、suPAR水平進(jìn)行檢測(cè)并探討二者對(duì)患兒預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值,以期為哮喘患兒靶向治療與預(yù)后改善提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2020年1月至2021年12月本院收治的184例哮喘患兒納入研究作為哮喘組,其中男111例、女73例,年齡3～13歲、平均(6.25±1.82)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》[11]中哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)依據(jù)《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》[11]中的治療標(biāo)準(zhǔn)為患兒實(shí)施治療;(3)年齡小于14歲;(4)接受抽血檢查且血清標(biāo)本采集前2個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)咳嗽變異性哮喘患兒;(2)合并心、肝、腎等重要臟器嚴(yán)重功能不全;(3)合并先天性代謝性疾病、先天性心肺疾病或過(guò)敏性疾病;(4)合并惡性腫瘤、免疫缺陷疾病;(5)合并其他呼吸系統(tǒng)疾病;(6)患有急性感染性疾病;(7)治療依從性差。另選取同期于本院進(jìn)行體檢的184例健康兒童作為健康組,其中男114例、女70例,年齡3～13歲、平均(6.50±1.79)歲。哮喘組和健康組性別、年齡比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。所有參與研究?jī)和谋O(jiān)護(hù)人均對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集 于患兒入院當(dāng)日收集其臨床資料,包括性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、是否早產(chǎn)、是否被動(dòng)吸煙、首次發(fā)病年齡、是否母乳喂養(yǎng)、家族哮喘史、個(gè)人過(guò)敏史、呼吸道感染史、過(guò)敏性鼻炎史、有無(wú)飼養(yǎng)寵物、病情嚴(yán)重程度等。

1.2.2血液標(biāo)本采集及血清IL-34、suPAR水平檢測(cè) 抽取兩組受試兒童(哮喘組于入院次日清晨,健康組于體檢當(dāng)天)空腹靜脈血5 mL于促凝管中,4 ℃環(huán)境中以4 000 r/min離心10 min后分離上層血清標(biāo)本,置于-80 ℃保存待測(cè)。檢測(cè)時(shí)取出血清標(biāo)本并于室溫下解凍,采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清IL-34(貨號(hào)MEXN-H3560,規(guī)格48T/96T)和suPAR(貨號(hào)MEXN-H4353,規(guī)格48T/96T)水平,ELISA檢測(cè)試劑盒均購(gòu)自上海美軒生物科技有限公司,嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書中的步驟進(jìn)行檢測(cè)。

1.2.3隨訪與分組 對(duì)所有患兒進(jìn)行為期1年的隨訪。隨訪形式為微信語(yǔ)音、電話或到院復(fù)查,頻率為每月1次。每次隨訪均采用哮喘控制測(cè)試(ACT)評(píng)分表[12]評(píng)估患兒的病情控制情況。評(píng)分表共包括5個(gè)問(wèn)題,每個(gè)問(wèn)題的評(píng)分范圍為1～5分,總分為25分。每次ACT評(píng)分均≥20分的患兒視為控制良好,納入預(yù)后良好組;至少有一次ACT評(píng)分<20分的患兒視為未完全控制,納入預(yù)后不良組。

2 結(jié) 果

2.1哮喘組與健康組血清IL-34與suPAR水平比較 哮喘組患兒血清IL-34與suPAR水平均高于健康組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 哮喘組與健康組血清IL-34與suPAR水平比較

2.2隨訪結(jié)果 對(duì)哮喘組患兒進(jìn)行1年隨訪,隨訪結(jié)束時(shí)有3例患兒脫落,其余181例患兒中有41例患兒預(yù)后不良,140例患兒預(yù)后良好,預(yù)后不良發(fā)生率為22.65%(40/181)。

2.3預(yù)后不良組與預(yù)后良好組臨床資料及IL-34、suPAR水平比較 兩組患兒性別、年齡、BMI、首次發(fā)病年齡、個(gè)人過(guò)敏史、過(guò)敏性鼻炎史比較,差異均無(wú)統(tǒng)學(xué)意義(P>0.05);預(yù)后不良組患兒中早產(chǎn)、有被動(dòng)吸煙、有哮喘家族史、有呼吸道感染史、飼養(yǎng)寵物、病情嚴(yán)重程度為重度的患兒所占比例及血清IL-34與suPAR水平均明顯高于預(yù)后良好組(P<0.05),有母乳喂養(yǎng)的患兒所占比例低于預(yù)后良好組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 預(yù)后不良組與預(yù)后良好組臨床資料及IL-34、suPAR水平比較或n/n)

2.4Logistic回歸分析哮喘患兒預(yù)后不良的影響因素 以哮喘患兒預(yù)后情況為因變量,以表2中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量,進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,變量賦值情況見(jiàn)表3。多因素Logistic回歸分析顯示,早產(chǎn)、哮喘家族史、病情嚴(yán)重程度為重度,以及IL-34與suPAR高水平均是導(dǎo)致哮喘患兒預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素(P<0.05),母乳喂養(yǎng)為保護(hù)因素(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表3 Logistic回歸分析中變量賦值情況

表4 多因素Logistic回歸分析哮喘患兒預(yù)后不良的影響因素

2.5血清IL-34與suPAR水平對(duì)哮喘患兒預(yù)后不良的預(yù)測(cè)效能 ROC曲線分析顯示,IL-34單獨(dú)預(yù)測(cè)哮喘患兒預(yù)后不良的AUC為0.784(95%CI:0.717～0.842),靈敏度、特異度分別為70.73%、90.71%,截?cái)嘀禐?1.31 pg/mL;suPAR單獨(dú)預(yù)測(cè)哮喘患兒預(yù)后不良的AUC為0.765(95%CI:0.697～0.825),靈敏度、特異度分別為75.61%、86.43%,截?cái)嘀禐?.98 pg/mL;二者聯(lián)合預(yù)測(cè)哮喘患兒預(yù)后不良的AUC為0.896(95%CI:0.842～0.936),靈敏度、特異度分別為87.80%、83.57%,聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC大于IL-34單獨(dú)預(yù)測(cè)的AUC(Z=2.636,P=0.008)及suPAR單獨(dú)預(yù)測(cè)的AUC(Z=2.430,P=0.015)。見(jiàn)圖1。

圖1 血清IL-34與suPAR水平用于預(yù)測(cè)哮喘患兒預(yù)后不良的ROC曲線

3 討 論

哮喘是一種呼吸道炎癥性疾病,主要是由嗜酸性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞導(dǎo)致,該病的臨床表現(xiàn)主要有氣短、咳嗽、粗喘、胸部壓迫等癥狀,會(huì)導(dǎo)致許多并發(fā)癥,對(duì)肺功能造成較大損傷,嚴(yán)重影響患兒發(fā)育與健康,給家庭造成沉重負(fù)擔(dān)[13-14]。目前臨床控制哮喘反復(fù)的方法雖在不斷進(jìn)步,但仍有部分患兒預(yù)后情況不佳[15]。因此,尋找可以準(zhǔn)確、高效評(píng)估哮喘患兒預(yù)后的血清標(biāo)志物并據(jù)此調(diào)整治療方案非常必要。

IL-34是多數(shù)器官組織均會(huì)合成并釋放的細(xì)胞因子,可介導(dǎo)單核-巨噬細(xì)胞增殖、分化等生物學(xué)行為,參與破骨細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)程,調(diào)控炎癥因子釋放,對(duì)機(jī)體炎癥與免疫應(yīng)答均具有調(diào)節(jié)作用[16]。王心曉等[17]研究發(fā)現(xiàn),在同樣以氣流受阻為特征的慢性炎癥性疾病(慢性阻塞性肺疾病)患者中,血清IL-34水平明顯升高,其水平與慢性阻塞性肺疾病嚴(yán)重程度相關(guān),可作為判斷疾病嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。LUO等[18]的研究表明,慢性牙周炎患者IL-34表達(dá)水平上調(diào),其通過(guò)介導(dǎo)患者炎癥反應(yīng)參與疾病發(fā)展,并反映牙周炎的嚴(yán)重程度。suPAR是在多種免疫活性細(xì)胞表面均有表達(dá)的可溶性、多功能受體,其與配體結(jié)合可活化纖溶酶原,介導(dǎo)信號(hào)通路,調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附、轉(zhuǎn)移等行為,當(dāng)受到炎癥刺激時(shí),suPAR水平會(huì)升高[19-20]。付慶萍等[21]報(bào)道,suPAR可作為反映免疫系統(tǒng)激活水平的指標(biāo),肺部發(fā)生免疫應(yīng)答會(huì)使中性粒細(xì)胞增加,細(xì)胞表面胞質(zhì)蛋白被激活,中性粒細(xì)胞轉(zhuǎn)移被強(qiáng)化,導(dǎo)致suPAR水平升高。KOTSIOU等[22]報(bào)道,成人哮喘患者血清suPAR水平明顯升高,其可反映患者肺功能及炎癥損傷程度,對(duì)重癥哮喘患者有一定的診斷價(jià)值。本研究結(jié)果顯示,哮喘組患者血清IL-34、suPAR水平均明顯高于健康組,提示IL-34、suPAR在哮喘患兒中可能通過(guò)影響炎癥反應(yīng)參與疾病的發(fā)生與進(jìn)展。

本研究顯示,預(yù)后不良組IL-34、suPAR水平均高于預(yù)后良好組。ROC曲線分析表明,血清IL-34與suPAR聯(lián)合預(yù)測(cè)哮喘患兒預(yù)后不良的AUC為0.896,大于IL-34、suPAR單獨(dú)預(yù)測(cè),而且靈敏度較單項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測(cè)時(shí)升高,表明血清IL-34與suPAR均對(duì)哮喘患兒預(yù)后有預(yù)測(cè)價(jià)值,而且二者聯(lián)合預(yù)測(cè)效果更好。Logistic回歸分析顯示,早產(chǎn)、哮喘家族史、病情嚴(yán)重程度為重度,IL-34與suPAR高水平均是哮喘患兒預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素,而母乳喂養(yǎng)為保護(hù)因素,與李昱劍等[23]報(bào)道結(jié)果相似,提示臨床需增加對(duì)早產(chǎn)、有哮喘家族史、重度哮喘,IL-34與suPAR高水平患兒的關(guān)注,及早實(shí)施治療,倡導(dǎo)母乳喂養(yǎng),以改善患兒的預(yù)后。

綜上所述,哮喘患兒血清IL-34與suPAR水平均較健康兒童明顯上調(diào),二者均是導(dǎo)致哮喘患兒預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素,對(duì)哮喘患兒預(yù)后均具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值,而且二者聯(lián)合預(yù)測(cè)效能更高,有望推廣應(yīng)用于哮喘患兒預(yù)后評(píng)估中。本研究仍有一些不足之處,例如納入樣本量偏少,而且未對(duì)IL-34與suPAR影響哮喘患兒預(yù)后的機(jī)制做具體分析,在將來(lái)的研究中需作進(jìn)一步探討。