陳秀勤,潘美秀,蒙秀堅,麥瑩瑩,湯敏中

廣西壯族自治區(qū)梧州市紅十字會醫(yī)院檢驗科,廣西梧州 543000

鼻咽癌是頭頸部最常見的惡性腫瘤之一,具有惡性程度高、易轉(zhuǎn)移及早期癥狀不明顯的特點,因此,專家們提出鼻咽癌標(biāo)志物的開發(fā)、應(yīng)用、評價和完善是關(guān)鍵步驟,多分子標(biāo)志物有望用于鼻咽癌患者預(yù)后和療效的預(yù)測[1]。同型半胱氨酸(HCY)是蛋氨酸循環(huán)的中間產(chǎn)物,研究發(fā)現(xiàn)HCY不僅是心腦血管疾病發(fā)病的重要風(fēng)險因素,在結(jié)直腸癌、惡性淋巴瘤等多種腫瘤患者血漿中HCY水平亦有顯著升高,是致癌的一個危險因素[2-4]。C反應(yīng)蛋白(CRP)是一種炎癥標(biāo)志物,慢性感染組織在炎癥環(huán)境發(fā)生癌變的危險程度增加,大量研究表明,CRP水平與人類多種惡性腫瘤有關(guān)[5-6]。乳酸脫氫酶(LDH)是糖酵解代謝途徑中的關(guān)鍵酶,腫瘤細(xì)胞的糖代謝存在瓦博格效應(yīng),這是細(xì)胞在惡變過程中最為基礎(chǔ)的代謝改變之一,即其不同于正常的細(xì)胞,這些腫瘤細(xì)胞以無氧酵解作為獲得能量的方式,當(dāng)患者發(fā)生癌變時血清中的 LDH 水平會升高[7],因此,血清LDH水平在多種不同癌癥的診斷、療效及預(yù)后判斷中有重要的臨床意義。本研究探討鼻咽癌患者中血清HCY、CRP及LDH水平的變化,分析血清HCY、CRP及LDH在不同臨床分期的鼻咽癌患者中的水平差異,旨在為鼻咽癌的病情評估及臨床治療提供幫助。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2021年12月至2022年7月在本院診治、均經(jīng)病理檢查確診且為首次確診未接受抗腫瘤治療的222例鼻咽癌患者作為鼻咽癌組,其中男171例、女51例,年齡16～84歲、中位年齡51歲,TNM分期:Ⅰ～Ⅱ期13例、Ⅲ期88例、ⅣA期99例、ⅣB期22例。選擇同期收治的102例鼻咽炎患者作為鼻咽炎組,其中男73例、女29例,年齡14～81歲、中位年齡49歲。選擇同期100例體檢健康者作為對照組,其中男73例、女27例,年齡17～84歲、中位年齡51歲。鼻咽癌組、鼻咽炎組及對照組在性別組成、年齡方面比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(LL2021-106)。所有研究對象對本研究均知情同意并簽署知情同意書。

鼻咽癌診斷標(biāo)準(zhǔn):參照《中國鼻咽癌分期2017版:2008鼻咽癌分期修訂專家共識》[8]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),且經(jīng)病理檢查確診。鼻咽癌臨床分期參照2002年國際抗癌聯(lián)盟(UICC)標(biāo)準(zhǔn)[9]。納入標(biāo)準(zhǔn):符合鼻咽癌診斷標(biāo)準(zhǔn);初診且未接受放化療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn):合并感染、嚴(yán)重貧血、嚴(yán)重肺結(jié)核等疾病;妊娠期或哺乳期女性;存在嚴(yán)重心、肝、腎疾病及自身免疫性疾病;合并其他類型腫瘤;存在精神病。

1.2方法 采集所有受試者外周靜脈血5 mL,以3 000 r/min離心5 min分離血清。在德國羅氏Cobas c 702全自動生化分析儀上,以HCY測定試劑(酶循環(huán)法)檢測血清HCY水平,試劑盒購自北京九強生物技術(shù)股份有限公司。在德國羅氏Cobas c 702全自動生化分析儀上,以LDH檢測試劑(比色法)檢測血清LDH水平,試劑盒購自羅氏公司。在美國IMMAGE 800 特定蛋白分析儀上,以CRP檢測試劑(免疫比濁法)檢測血清CRP水平,試劑盒購自貝克曼庫爾特(美國)股份有限公司。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù))[M(P25,P75)]表示,多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗,多組間兩兩比較采用Mann-WhitneyU檢驗;采用Spearman相關(guān)分析血清HCY、CRP和LDH水平與鼻咽癌TNM分期的相關(guān)性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1各組血清 HCY、CRP及LDH水平比較 3組HCY、CRP水平比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001);鼻咽癌組血清HCY水平明顯高于鼻咽炎組、對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001);鼻咽炎組、鼻咽癌組血清CRP水平高于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。3組間LDH水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 各組血清 HCY、CRP及LDH水平比較[M(P25,P75)]

2.2不同TNM分期鼻咽癌患者血清HCY、CRP及LDH水平比較 不同TNM分期鼻咽癌患者血清HCY、CRP及LDH水平比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),ⅣA、ⅣB 期鼻咽癌患者血清HCY、CRP及LDH水平明顯高于Ⅰ～Ⅱ期(P<0.05)。見表2。

表2 不同TNM分期鼻咽癌患者血清HCY、CRP及LDH水平比較[M(P25,P75)]

2.3血清HCY、CRP和LDH水平與TNM分期的相關(guān)性分析 Spearman 相關(guān)分析顯示,鼻咽癌患者血清CRP、LDH水平與TNM 分期呈正相關(guān)(r=0.231、0.212,P<0.01),但HCY水平與TNM 分期無相關(guān)性(P>0.05)。

3 討 論

鼻咽癌的病因、病機復(fù)雜,臨床癥狀不典型,大多數(shù)鼻咽癌患者在確診時已處于中晚期,目前的治療方法主要是放療聯(lián)合化療,可取得一定效果,但治療的精準(zhǔn)性和特異性欠佳。目前鼻咽癌血清標(biāo)志物檢測已成為臨床重要的診療方法之一,《鼻咽癌標(biāo)志物臨床應(yīng)用專家共識》[1]中指出,血清HCY、CRP及LDH有望用于鼻咽癌病情評估和療效預(yù)測。

HCY與細(xì)胞癌變的關(guān)系主要與HCY硫內(nèi)酯的形成有關(guān)。HCY硫內(nèi)酯的形成可造成細(xì)胞增殖性變化,如纖維化、血管內(nèi)栓塞、膠原性炎癥、鱗狀上皮化增生、伴有角質(zhì)化及上皮不典型增生等,導(dǎo)致細(xì)胞基因改變,進(jìn)而出現(xiàn)癌性病變。臨床研究發(fā)現(xiàn),HCY通過參與腫瘤內(nèi)血液系統(tǒng)從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展,并伴血液凝血異常,從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長和浸潤[10-11]。本研究發(fā)現(xiàn),與對照組及鼻咽炎組相比,鼻咽癌組血清HCY水平明顯升高,不同TNM分期的鼻咽癌患者血清HCY水平比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),ⅣA期、ⅣB期鼻咽癌患者血清HCY水平明顯高于Ⅰ～Ⅱ期,提示HCY高水平可能是鼻咽癌發(fā)病的危險因素[12]。

由于鼻咽與外界直接相通,也是許多致病因子入侵的部位,因此鼻咽癌患者常伴隨著慢性炎癥,故檢測CRP對鼻咽癌患者有較高的臨床意義。CRP主要在肝細(xì)胞中合成,受到白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子-α等因子的調(diào)節(jié)。腫瘤細(xì)胞的異常表型通過誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞聚集,促進(jìn)其釋放細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)等物質(zhì),導(dǎo)致血管通透性增加,有利于腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、浸潤、轉(zhuǎn)移[13-14]。本研究發(fā)現(xiàn),與對照組相比,鼻咽癌組和鼻咽炎組血清CRP水平均有不同程度的升高,提示 CRP 對鼻咽疾病的初步診斷有一定的意義。本研究結(jié)果顯示,Ⅰ～Ⅱ期、Ⅲ期、ⅣA期和ⅣB期鼻咽癌患者CRP水平中位數(shù)分別為0.185、0.272、0.308、0.594 mg/dL,鼻咽癌分期越晚 CRP 水平越高。根據(jù)《鼻咽癌UICC/AJCC分期(第8版)》,T4 代表的是腫瘤侵犯至顱內(nèi),有顱神經(jīng)、下咽、眼眶、腮腺受累,以及(或)有超過翼外肌的外側(cè)緣的廣泛組織受累;N3 代表頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(不論側(cè)數(shù)),且最大徑>6 cm和(或)位于環(huán)狀軟骨下緣以下區(qū)域;M1代表有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果說明鼻咽癌原灶向晚期發(fā)展、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時患者血清CRP 水平會升高,提示CRP可能成為鼻咽癌患者病程進(jìn)展的免疫學(xué)標(biāo)志物[15-16]。

LDH 是人體糖無氧酵解和糖異生途徑的重要酶,健康人血清中LDH 水平低,當(dāng)細(xì)胞癌變時代謝增快、細(xì)胞壞死、細(xì)胞膜通透性改變等致使腫瘤組織的酶釋放入血使 LDH 水平升高[17]。本研究結(jié)果顯示,鼻咽癌組、對照組及鼻咽炎組血清LDH水平無明顯差異,但是ⅣA、ⅣB 期鼻咽癌患者血清HCY、CRP及LDH水平明顯高于Ⅰ～Ⅱ期。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)當(dāng)鼻咽癌出現(xiàn)轉(zhuǎn)移時,治療前或治療后血清 LDH 水平升高的鼻咽癌患者,姑息性化療治療反應(yīng)率和預(yù)后明顯較鼻咽癌血清 LDH 水平正常的患者差,因此認(rèn)為血清 LDH 有可能作為鼻咽癌預(yù)后判斷及療效監(jiān)測的標(biāo)志物[18],LDH水平升高也是多種晚期腫瘤預(yù)后不良的因素之一[19-20]。

綜上所述,鼻咽癌患者可伴有血清HCY、CRP水平升高,不同TNM分期的鼻咽癌患者血清HCY、CRP及LDH水平也不盡相同,但總體是分期越晚HCY、CRP及LDH水平也越高,提示鼻咽癌患者高水平HCY、CRP及LDH可能是腫瘤原灶向晚期發(fā)展、向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、向淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的免疫學(xué)標(biāo)記物,也可為臨床評估病情提供參考。