李雪，戚微巖，徐寒梅，胡加亮

（中國藥科大學(xué) 江蘇省合成多肽藥物發(fā)現(xiàn)與評價工程研究中心，江蘇 南京 211198）

偏頭痛是一種復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)性疾病，主要特征為發(fā)作性、中重度及單側(cè)或雙側(cè)搏動性疼痛，并伴有惡心、嘔吐、畏光、畏聲等癥狀。由世界衛(wèi)生組織推動的全球疾病負擔(dān)（global burden of disease，GBD）研究的最新結(jié)果表明，偏頭痛是最具致殘性的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，也是全球殘疾生活年數(shù)（years lived with disability，YLDs）的第二大原因[1]。偏頭痛的高患病率和高致殘率給患者造成了沉重的精神和經(jīng)濟負擔(dān)。導(dǎo)致偏頭痛的原因是多因素且復(fù)雜的，同時易受遺傳因素和環(huán)境因素的影響，其具體機制目前尚未完全闡明?，F(xiàn)階段，對偏頭痛的診斷和治療尚不夠充分，可用的藥物和非藥物的治療方式只對部分類型的偏頭痛有效，因此偏頭痛的有效控制仍是目前亟待解決的重要問題。

1 降鈣素基因相關(guān)肽與偏頭痛

1.1 降鈣素基因相關(guān)肽

降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）是一種含有37個氨基酸的肽類神經(jīng)遞質(zhì)，CGRP及其受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）和外周神經(jīng)系統(tǒng)（peripheral nervous system，PNS）[2]。CGRP有2種不同亞型，即αCGRP和βCGRP。其中，αCGRP是CNS和PNS的主要存在形式，而βCGRP主要存在于腸道神經(jīng)和運動神經(jīng)系統(tǒng)，且研究相對較少。αCGRP由11號染色體上的CALCA基因編碼，在合成加工后儲存在感覺神經(jīng)末梢內(nèi)致密的核心囊泡中，當(dāng)神經(jīng)元去極化后，CGRP通過經(jīng)典的鈣依賴性胞吐作用從神經(jīng)元末端釋放，作用到相應(yīng)的突觸后部位從而發(fā)揮生理作用[3]。

起初CGRP被認為是神經(jīng)系統(tǒng)、腸道和心臟功能相關(guān)的潛在物質(zhì)，隨后又發(fā)現(xiàn)CGRP在外周血管和腦血管系統(tǒng)均是一種效強的血管擴張劑，這一研究發(fā)現(xiàn)也與CGRP的組織定位相關(guān)聯(lián)。大量的基礎(chǔ)科學(xué)和臨床試驗研究同樣顯示，外源性注入CGRP可誘發(fā)持久的偏頭痛樣頭疼，表明CGRP在偏頭痛發(fā)作中起關(guān)鍵作用，是疼痛信號傳遞的關(guān)鍵神經(jīng)肽[4]。

1.2 偏頭痛的發(fā)病機制

偏頭痛的產(chǎn)生是復(fù)雜且多因素的，在其發(fā)病進程中涉及到調(diào)節(jié)自主神經(jīng)、情感、認知和感覺功能的皮質(zhì)、下丘腦、丘腦核和腦干區(qū)域及PNS的參與，但其具體的機制尚不完全清楚。在過去幾十年的研究歷程中出現(xiàn)了許多假說，其中三叉神經(jīng)-血管反射學(xué)說占主導(dǎo)地位。三叉神經(jīng)-血管系統(tǒng)構(gòu)成了顱內(nèi)血管及其三叉神經(jīng)支配的功能單位，是頭痛傷害性事件最主要的來源，也是目前臨床前研究與偏頭痛藥物開發(fā)的基礎(chǔ)。

1.2.1 偏頭痛時外周與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動變化在約20% ～ 30%的偏頭痛患者中會出現(xiàn)先兆癥狀，例如疲勞、注意力分散、頸部僵硬疼痛、對光和聲音敏感、惡心、視力模糊、打哈欠和臉色蒼白等，這些癥狀最早可能在偏頭痛發(fā)作前72 h出現(xiàn)，這預(yù)示著CNS的早期變化[5]。早期使用正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）和成像研究發(fā)現(xiàn)，腦干、丘腦和下丘腦在偏頭痛發(fā)作過程中起突出作用。在偏頭痛的前兆階段，下丘腦活動增加，與外側(cè)枕葉皮質(zhì)有很強的相關(guān)性，也稱為視覺先兆現(xiàn)象；而由從枕葉皮質(zhì)擴散來的電波導(dǎo)致了神經(jīng)元去極化，進而引起了偏頭痛的先兆癥狀；偏頭痛的頭痛階段則涉及三叉神經(jīng)-丘腦上行通路的激活；在偏頭痛發(fā)作期結(jié)束之后，有80%的偏頭痛患者會出現(xiàn)后遺癥（見圖1A）。根據(jù)功能成像顯示，偏頭痛后遺癥患者的腦血流普遍減少，但部分枕葉皮質(zhì)仍持續(xù)性血流增加。這些研究表明，丘腦、下丘腦可通過改變與其他腦區(qū)的連接，進而改變偏頭痛病理生理學(xué)區(qū)域的活動，可能起到促使偏頭痛發(fā)生的作用[6]。

圖1 CGRP介導(dǎo)的偏頭痛發(fā)病機制Figure 1 CGRP-mediated pathogenesis of migraine

如上所述的這些CNS的變化會激活三叉神經(jīng)-血管系統(tǒng)，將傳入神經(jīng)收到的刺激信號投射到脊髓，并將疼痛感傳遞到CNS。此外，在上述過程中三叉神經(jīng)節(jié)通過激活血管周圍纖維和釋放與疼痛產(chǎn)生和血管調(diào)節(jié)有關(guān)的信使分子，如一氧化氮（nitric oxide，NO）、CGRP、5-羥色胺、P物質(zhì)、神經(jīng)激肽A、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽（pituitary adenylate cyclase activating polypeptide，PACAP）等，進一步促使偏頭痛的發(fā)生。

1.2.2 CGRP在三叉神經(jīng)-血管系統(tǒng)血管細胞中的作用機制在觸發(fā)偏頭痛發(fā)作的因素中NO、CGRP均會引起血管狀態(tài)的變化，例如血管過度擴張。其中，CGRP通過結(jié)合血管平滑肌細胞和血管內(nèi)皮細胞表面的受體來發(fā)揮擴張血管的作用（見圖1C）。在給偏頭痛患者靜脈注射CGRP或NO供體硝酸甘油后會刺激內(nèi)皮依賴性舒張途徑，如CGRP可以通過內(nèi)皮受體發(fā)揮作用，導(dǎo)致環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）升高和NO的產(chǎn)生，從而引起血管擴張，并且NO將繼續(xù)擴散到三叉神經(jīng)末梢，從而誘發(fā)偏頭痛[7]。然而當(dāng)內(nèi)皮細胞缺失時仍會引起血管舒張，這表明CGRP可以直接刺激平滑肌細胞中的腺苷酸環(huán)化酶（adenylyl cyclase，AC）以觸發(fā)cAMP生成，促進CGRP地進一步釋放。

1.2.3 CGRP在三叉神經(jīng)-血管系統(tǒng)神經(jīng)細胞中的作用機制CGRP主要在含無髓鞘傷害性C纖維的三叉神經(jīng)元中表達，以響應(yīng)偏頭痛的觸發(fā)因素。CGRP介導(dǎo)的神經(jīng)元敏感化和谷氨酸介導(dǎo)的二級、三級神經(jīng)元信號是偏頭痛的重要組成部分[8]，通過激活肥大細胞的生物功能、觸發(fā)神經(jīng)膠質(zhì)細胞炎癥反應(yīng)和放大神經(jīng)元痛覺信號等作用參與到偏頭痛各項生理病理過程中。CGRP觸發(fā)NO的產(chǎn)生，導(dǎo)致CGRP和神經(jīng)元一氧化氮合酶的表達增加，形成正反饋回路，進而促進初級外周三叉神經(jīng)纖維的敏化和中樞二級神經(jīng)元的活動[9]（見圖1B）。這些介質(zhì)進一步刺激周圍的神經(jīng)膠質(zhì)細胞產(chǎn)生白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β），從而促進環(huán)氧合酶活性的增加。同樣，CGRP刺激的神經(jīng)膠質(zhì)細胞還會釋放腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），這也與驅(qū)動三叉神經(jīng)元敏化的正反饋有關(guān)[10]?？傊?，由一種三叉神經(jīng)元釋放的CGRP作用到相鄰神經(jīng)膠質(zhì)細胞或其他三叉神經(jīng)元上，并誘導(dǎo)了促炎細胞因子的分泌和神經(jīng)元敏化，最終增強疼痛信號的循環(huán)傳遞。

2 CGRP為靶點的偏頭痛治療藥物

隨著對偏頭痛病理生理學(xué)的了解，越來越多針對性治療偏頭痛的藥物被研發(fā)與應(yīng)用，尤其是一些靶向神經(jīng)遞質(zhì)類的藥物。其中，CGRP在偏頭痛病理生理學(xué)中表現(xiàn)出重要作用，是偏頭痛治療的重要靶點。CGRP及其受體拮抗劑作為臨床治療偏頭痛的藥物被陸續(xù)開發(fā)并投入臨床應(yīng)用。

以CGRP為靶點治療偏頭痛的藥物分為2類：小分子拮抗劑和單克隆抗體[11]（見表1和表2）。用于預(yù)防或治療急性偏頭痛的靶向CGRP及其受體的藥物治療作用機制可能不同，如erenumab和telcagepant的作用機制是通過結(jié)合CGRP受體從而拮抗CGRP與其受體的結(jié)合，并阻斷cAMP信號傳遞。相比之下，fremanezumab是通過與CGRP結(jié)合來減少CGRP與CGRP受體的作用來阻斷cAMP信號。藥物不同的作用機制也會影響偏頭痛患者的療效、安全性和耐受性，下文將詳細介紹這2類以CGRP為靶點的偏頭痛治療藥物的療效和安全性等問題。

表1 小分子CGRP受體拮抗劑類偏頭痛藥物Table 1 Small molecule CGRP receptor antagonists as migraine drugs

表2 CGRP單克隆抗體類偏頭痛藥物Table 2 CGRP monoclonal antibody as migraine drugs

2.1 小分子拮抗劑

Olcegepant是用于偏頭痛急性治療的首個非肽類CGRP受體拮抗劑（gepants）類藥物。在2.5 mg靜脈注射劑量下，olcegepant組頭痛程度降低了66%，而安慰劑組僅降低27%，且olcegepant組2 h無痛率以及減少畏光、聲音恐懼癥和惡心的有效率也優(yōu)于安慰劑組；但由于其生物利用度差，需要靜脈注射給藥等原因而導(dǎo)致的藥物依從性差致使olcegepant地進一步開發(fā)受限而停產(chǎn)[12]。

此后，可通過口服起效的第1代gepants被開發(fā)，如telcagepant、MK-3207和BI44370TA。一項關(guān)于telcagepant的臨床研究發(fā)現(xiàn)，在660名受試者中有7名偏頭痛患者的天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶顯著升高，是正常值上限的3倍；天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的升高代表可能存在肝毒性，因此在安全監(jiān)測委員會的建議下終止了telcagepant的臨床試驗[13]。此前，默沙東公司開發(fā)的另一種CGRP受體拮抗劑MK-3207，其200 mg劑量口服也有效，偏頭痛患者疼痛緩解率為69%，但與telcagepant一樣，由于對其肝臟的毒性考慮，該藥物也被停止開發(fā)[14]。

上述數(shù)據(jù)表明，以CGRP為靶點的治療藥物在治療偏頭痛急性發(fā)作和預(yù)防等方面均具有很好的療效。盡管第1代gepants有肝毒性的可能，但gepants類CGRP受體拮抗劑仍具有開發(fā)價值，這也推動了第1、2代無肝毒性gepants類藥物的研發(fā)，如ubrogepant（1）、rimegepant（2）、atogepant（3）及zavegepant（4）。

2.1.1 ubrogepant 2019年12月，美國食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)ubrogepant用于治療成人有或無先兆偏頭痛的急性發(fā)作。Ubrogepant口服后吸收迅速，以50或100 mg的劑量服用后約1.5 h達到血藥濃度的峰值，且ubrogepant主要通過肝藥酶CYP3A4進行肝臟代謝，出現(xiàn)線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激和膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白破壞等引發(fā)肝毒性機制的可能性較低，消除途徑主要是膽汁、糞便，因而對肝臟影響較小[15]。

一項隨機安慰劑對照試驗中，50和100 mg ubrogepant 2個治療組與安慰劑組偏頭痛患者的疼痛緩解率分別為19.2%、21.2%和11.8%，且均具有統(tǒng)計學(xué)意義[16]。Ubrogepant的安全性評估試驗顯示，偏頭痛患者在服藥后48 h內(nèi)每個劑量組中約5%的受試者出現(xiàn)了惡心、口干、頭暈和嗜睡等不良反應(yīng)[17]。另外，一項體外研究調(diào)查了ubrogepant對CGRP誘導(dǎo)的人腦膜動脈和冠狀動脈松弛的影響，結(jié)果表明ubrogepant可以更有效地抑制CGRP誘導(dǎo)的腦膜動脈的擴張效應(yīng)，且不會引起血管的收縮作用[18]。由于Ⅲ期臨床試驗不包括嚴(yán)格的血壓監(jiān)測，因此需要繼續(xù)研究評估ubrogepant的心血管安全性，尤其是長期和頻繁給藥方式的影響，這些更能反映偏頭痛急性治療的實際情況，有助于全面了解gepants類藥物的安全性。

2.1.2 rimegepant2020年2月rimegepant作為偏頭痛的急性治療藥物被FDA批準(zhǔn)上市[19]，并于2021年5月被批準(zhǔn)用于偏頭痛的預(yù)防性治療。Rimegepant僅以75 mg的相同劑量強度就可以預(yù)防和治療急性偏頭痛[20]。Rimegepant也是目前所有已上市小分子拮抗劑類藥物中唯一一種在預(yù)防偏頭痛和治療急性偏頭痛中均顯示出積極效果的藥物[21]?？傮w而言，rimegepant是一種耐受性良好的藥物，引發(fā)不良反應(yīng)事件也相對較少。在2項rimegepantⅢ期試驗中，惡心、尿路感染和頭暈3種不良事件的發(fā)生率均小于2%。Rimegepant唯一列出的禁忌證是過敏反應(yīng)，嚴(yán)重的超敏反應(yīng)會引起呼吸困難和皮疹，這種情況在給藥后數(shù)天可能出現(xiàn)[22]。

偏頭痛在女性群體中更為常見，患病率約是男性的3倍[23]。由于某些偏頭痛藥物在哺乳期不可使用或尚未評估其不良反應(yīng)，因此擔(dān)心藥物暴露可能會限制母乳喂養(yǎng)，從而避免使用偏頭痛藥物，導(dǎo)致病情愈發(fā)嚴(yán)重。一項單中心、開放性研究結(jié)果顯示，健康哺乳期女性單次口服75 mg rimegepant后24 h內(nèi)母乳中藥物平均水平為34 μg · L-1，轉(zhuǎn)化為相對嬰兒劑量約為0.51%[24]?？梢姡溉橹性撍幬锖亢艿?，預(yù)計不會對母乳喂養(yǎng)的嬰兒造成不良影響，但在獲得更多臨床數(shù)據(jù)之前，在哺乳新生兒或早產(chǎn)兒時還應(yīng)盡可能選擇其他替代藥物。

近幾年，rimegepant在國內(nèi)的臨床研究也取得了新進展。2022年2月14日，Biohaven公司和輝瑞公布了rimegepant在中國和韓國等亞太地區(qū)開展的急性偏頭痛治療的Ⅲ期臨床試驗的積極結(jié)果[25]。該研究報告顯示，在單劑量口服rimegepant 2 h后患者的頭疼程度及惡心、畏聲和畏光等相關(guān)癥狀得到顯著緩解，患者能在2 h內(nèi)恢復(fù)正常生活；同時，rimegepant表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，與國外臨床試驗結(jié)果一致。

2.1.3 atogepantAtogepant是目前唯一獲批僅用于預(yù)防成人發(fā)作性偏頭痛的口服小分子拮抗劑。Atogepant在結(jié)構(gòu)上與ubrogepant相似，但由于atogepant結(jié)構(gòu)中的苯基第2、3、6位含有氟，導(dǎo)致對CGRP受體的親和力更大，因而具有更長的半衰期和更高的效力[26]。

2項為期12周的關(guān)鍵性試驗對18 ～ 80歲有偏頭痛病史的成年人進行了atogepant預(yù)防偏頭痛發(fā)作的有效性評估。在第1階段，患者被隨機分配到安慰劑組、每天1次atogepant（10、30和60 mg）組或每天2次atogepant（30和60 mg）組中，與安慰劑相比，所有atogepant治療組的每月偏頭痛發(fā)作次數(shù)及每月頭痛天數(shù)的減少均具有統(tǒng)計學(xué)意義[27]；而在第2階段，受試者僅接受每天1次的atogepant（10、30和60 mg），與安慰劑相比，所有atogepant組的每月偏頭痛發(fā)作次數(shù)、每月頭痛天數(shù)及急性藥物使用天數(shù)均明顯下降，顯示出積極的預(yù)防效果[28]。

Atogepant常見的不良反應(yīng)有惡心、便秘、疲勞、食欲下降和體質(zhì)量減輕等；其中，惡心和疲勞的發(fā)生頻率呈劑量依賴性，而便秘的發(fā)生受腸道中CGRP受體的阻斷影響[27]。由于atogepant主要由經(jīng)肝臟代謝，肝毒性是其首要考慮的問題。在臨床開發(fā)的第1階段，部分患者服用atogepant后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶水平升高，但這種癥狀在停藥后消失，未表現(xiàn)出嚴(yán)重的肝臟損傷，因而排除了atogepant具有肝毒性的可能性[29]。CGRP是一種有效的血管擴張劑，在調(diào)節(jié)血管阻力方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。Atogepant通過阻斷CGRP受體來抑制代償性血管擴張，因此不會直接導(dǎo)致血管收縮，在正常心血管條件下服用atogepant產(chǎn)生血管方面副作用可能性較小[30]。

2.1.4 zavegepantZavegepant是一種高親和力、高選擇性和結(jié)構(gòu)獨特的第3代小分子拮抗劑，具有高水溶性和高游離分數(shù)的特性。Zavegepant的理化特性使其可以適用于多種給藥途徑，如鼻腔、吸入或口服給藥，且該藥物是臨床開發(fā)中唯一兼具鼻內(nèi)和口服制劑的CGRP受體拮抗劑[31]。

在Ⅰ期臨床試驗中，zavegepant鼻內(nèi)制劑在血漿中達到最高濃度所需的時間明顯縮短，具有良好的鼻腔生物利用度。該藥物在使用后15 min內(nèi)迅速起效，30 min即可使患者恢復(fù)正常功能，并且在48 h內(nèi)具有持續(xù)緩解偏頭痛的功效[26]。另外，一項安慰劑對照的Ⅱ/Ⅲ期研究評估了zavegepant用于治療急性偏頭痛的3種劑量：5、10和20 mg，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，給藥后2 h內(nèi)10和20 mg劑量的zavegepant具有超快的止痛效果，并表現(xiàn)出良好的耐受性，而不良事件僅表現(xiàn)為味覺障礙和鼻部不適，且任何劑量組均未見肝毒性反應(yīng)[32]。隨后對zavegepant的結(jié)構(gòu)進行了修飾，旨在減少可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)量的氮雜環(huán)酮以提高口服的生物利用度，并維持對受體的高親和力[33]?？诜avegepant對偏頭痛的預(yù)防性治療的臨床療效、安全性和耐受性已進行了研究，Ⅱ/Ⅲ 期臨床試驗仍在進行中[32]。

2.2 CGRP單克隆抗體

靶向CGRP或其受體通路的人源化單克隆抗體是一類專門針對偏頭痛的新型預(yù)防性療法。與傳統(tǒng)口服的偏頭痛預(yù)防藥物相比，CGRP或其受體為靶點的單克隆抗體藥物具有顯著優(yōu)勢，例如可避免宿主免疫反應(yīng)，半衰期長，每月或每季度給藥1次，且具有良好的安全性和依從性。截至目前已有4種以CGRP或其受體為靶點的單克隆抗體類藥物獲得FDA的批準(zhǔn)上市。

2.2.1 erenumabErenumab是FDA批準(zhǔn)的首個用于預(yù)防成人偏頭痛的單克隆抗體藥物，也是唯一針對CGRP受體胞外區(qū)融合蛋白的人源化單抗[34]。單克隆抗體的生物利用度和吸收率主要取決于給藥途徑。通過皮下注射erenumab，生物利用度可達到82%，在4～6天后達到最大血漿濃度[35]，對偏頭痛的改善作用通?？稍?個月內(nèi)實現(xiàn)。

一項臨床對照研究以erenumab 70 或140 mg的月劑量，通過用皮下注射的方式進行偏頭痛預(yù)防性治療。該試驗結(jié)果表明，在接受治療的6個月內(nèi)，與安慰劑相比，接受erenumab治療的偏頭痛患者的頭痛天數(shù)、頭痛發(fā)作頻率以及其他偏頭痛治療藥物的使用次數(shù)均明顯減少[36]。Erenumab最常見的不良事件是注射部位疼痛、上呼吸道感染、惡心、鼻咽炎、便秘、肌肉痙攣等。在安慰劑組和erenumab組之間，不良事件的類型和發(fā)生頻率無明顯差異。值得注意的是，對erenumab上市后的調(diào)研報告顯示共362例出現(xiàn)與erenumab相關(guān)的血壓升高癥狀，其中有95例為嚴(yán)重高血壓，占比26.2%。盡管如此，根據(jù)對erenumab長期監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，每年出現(xiàn)這種高血壓不良反應(yīng)的概率僅為0.144%[37]?？傮w而言，與安慰劑相比，erenumab表現(xiàn)出較好的安全性和有效性，且erenumab上市后再評價顯示，出現(xiàn)高血壓等不良反應(yīng)的概率也普遍較低，對血管收縮無顯著影響。關(guān)于erenumab作用的長期安全性仍需進一步研究。

2.2.2 fremanezumabFremanezumab是一種通過靶向CGRP來阻止其與CGRP受體結(jié)合的單克隆抗體[38]。Fremanezumab臨床推薦劑量為每月1次（225 mg）或每3個月1次（675 mg）皮下注射[39]。Fremanezumab生物利用度為55% ～ 66%，在給藥后的5 ～ 7天達到峰值濃度，而平均半衰期約為32 ～ 36天[40]。在合理的劑量下fremanezumab不易透過血腦屏障，其可能作用于PNS，不會對CNS造成消極影響[39]。

在一項隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗中，將接受fremanezumab的患者隨機分至季度治療組、月度治療組及安慰劑組，藥物干預(yù)的第12周對患者狀況進行最終評估。評估結(jié)果表明，與安慰劑組相比，fremanezumab季度組和月度組每月平均偏頭痛發(fā)作次數(shù)明顯減少，且頭痛持續(xù)的時長也明顯降低；最常見的不良事件是注射部位疼痛，在上述3個試驗組中發(fā)生率分別為30%、26%和28%，與安慰劑相比，fremanezumab治療后注射部位的硬結(jié)和紅斑更為常見[41]。Fremanezumab治療尚未見嚴(yán)重的不良事件發(fā)生，即使在治療期間發(fā)生了可能由該藥物引起的肝損傷事件，但肝酶水平升高均是瞬時性的，且在未停止試驗方案的情況下肝酶水平逐漸降低，數(shù)值可恢復(fù)到正常水平[42]。

2.2.3 galcanezumabGalcanezumab是一種用于偏頭痛預(yù)防的人源化單克隆抗體注射制劑，其可選擇性地與CGRP結(jié)合來阻止或中止偏頭痛的發(fā)生[43]。研究顯示，galcanezumab的預(yù)防作用起效較快，從注射后第1天起每天出現(xiàn)偏頭痛的患者比例顯著低于安慰劑[44]。

近期，一項臨床試驗評估了接受galcanezumab治療的患者的治療滿意度（treatment satisfaction，TS），評估內(nèi)容包括：有效性、副作用、依從性和總體滿意度等4個方面的問題，并將其與其他預(yù)防性偏頭痛藥物進行了比較，大多數(shù)患者在服藥12周時對以上4個方面均報告了積極的滿意度[45]。幾項臨床試驗和開放研究結(jié)果也表明，galcanezumab的安全性和耐受性良好，最常見的副作用是注射部位疼痛和紅斑、便秘及鼻咽炎等[46]。此外，在偏頭痛預(yù)防性治療時，依從性是需要考慮的一個重要方面。Galcanezumab每月皮下注射給藥1次，可進一步提高藥物的依從性，從而有助于更好地控制頭痛[47]。

2021年9月，禮來中國宣布，一項全球多中心Ⅲ期臨床研究取得了積極的主要研究結(jié)果[48]。該臨床研究的入組人群以中國患者為主，旨在評估galcanezumab對預(yù)防性治療成人偏頭痛的有效性和安全性。該研究顯示，galcanezumab治療組在主要研究終點每月頭痛天數(shù)上顯著優(yōu)于安慰劑組，且對偏頭痛緩解率也有很好的效果。上述數(shù)據(jù)與全球已完成的主要研究結(jié)果一致，galcanezumab已于2024年1月在中國獲批上市。

2.2.4 eptinezumab2020年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)eptinezumab用于預(yù)防性治療成年人頻繁發(fā)作或嚴(yán)重的偏頭痛[49]。Eptinezumab可有效且選擇性地與αCGRP、βCGRP結(jié)合，以阻止CGRP受體的激活[50]。Eptinezumab通過每季度30 min靜脈注射給藥，其生物利用度可達100%，半衰期為27天[51]。由于eptinezumab需要通過輸液治療，因而易出現(xiàn)局部注射反應(yīng)，如紅腫、瘙癢等。此外，eptinezumab常見的不良反應(yīng)還包括鼻咽炎、頭暈、頭痛和疲勞等以及非常見且通常為輕至中度的超敏反應(yīng)，如血管性水腫[52]。在獲批上市前的隨機對照試驗中，在接受eptinezumab的患者中報告了輕度至中度血清轉(zhuǎn)氨酶升高的罕見情況，且均是短暫、無癥狀的，不需要停止eptinezumab的輸注[49]。自eptinezumab獲批上市使用以來，暫未見關(guān)于其使用引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.3 靶向CGRP及其受體藥物的聯(lián)合用藥情況

近年來，在偏頭痛的治療方式及藥物研發(fā)方面取得了重大突破，其中CGRP及其受體的藥物聯(lián)合治療引起廣泛關(guān)注。通過與靶向CGRP及其受體的藥物聯(lián)合使用，可以針對偏頭痛發(fā)作的多個環(huán)節(jié)進行干預(yù)。在臨床試驗中，一些針對CGRP或其受體的單克隆抗體及小分子拮抗劑與其他偏頭痛治療藥物的聯(lián)合使用取得了顯著療效。最近多項研究結(jié)果顯示，在erenumab和rimegepant與舒馬曲坦聯(lián)合使用時，具有顯著的治療作用，并對這2種藥物的藥代動力學(xué)未見明顯影響[53-54]。然而在舒馬曲坦聯(lián)合使用ubrogepant和atogepant時，這2種gepants類藥物的達峰時間均有延遲，同時平均最大血漿濃度也有所降低，舒馬曲坦的藥代動力學(xué)參數(shù)并未受到影響。第2、3代gepants均是口服的小分子拮抗劑，其中ubrogepant、rimegepant和atogepant具有極高的脂溶性，因此，推測該類藥物吸收后主要分布于脂肪組織。由于脂肪積累，這些藥物可以持續(xù)釋放到血液中，導(dǎo)致藥物的半衰期可能會超出預(yù)期[55]。因此，不能完全排除體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）對血漿濃度和臨床反應(yīng)的影響。此外，還需要注意的是聯(lián)合用藥并不適用于所有偏頭痛患者的治療。對于某些患者來說，這種聯(lián)合治療可能無效或產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。因此，在選擇合適的治療方案時，醫(yī)生應(yīng)綜合考慮患者的具體情況，并根據(jù)其病史、癥狀和藥物耐受性進行個體化的治療決策。

綜上所述，靶向CGRP及其受體的藥物聯(lián)合治療可以提供更全面的治療措施，針對不同階段和癥狀進行綜合干預(yù)，為偏頭痛患者帶來了新的治療選擇和希望。雖然仍在一些挑戰(zhàn)和限制，但隨著進一步的研究和臨床實踐，相信該聯(lián)合治療策略將在未來發(fā)揮更大的作用，并為偏頭痛患者提供更有效和可靠的治療手段。

3 結(jié)語與展望

偏頭痛是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。近年來的多項研究揭示了偏頭痛發(fā)病機制中涉及多個關(guān)鍵因素，其中，神經(jīng)肽CGRP的釋放在偏頭痛的發(fā)作過程中發(fā)揮重要作用。PNS和CNS中CGRP的異常釋放易導(dǎo)致出現(xiàn)偏頭痛的癥狀。CGRP通過多種機制在偏頭痛的病理生理過程中發(fā)揮核心作用，包括三叉神經(jīng)的感受器敏化、局部炎癥反應(yīng)和神經(jīng)元的活化等。

傳統(tǒng)的偏頭痛急性期治療藥物通過收縮血管和抑制炎癥反應(yīng)來減輕偏頭痛發(fā)作，然而這些藥物可能引發(fā)心血管系統(tǒng)異常、肝臟毒性等不良反應(yīng)，影響患者用藥的安全性和依從性。截至目前，有4種小分子CGRP拮抗劑和4種CGRP單克隆抗體獲批上市，為偏頭痛患者帶來新的希望。然而，CGRP單克隆抗體類藥物的治療效果僅能持續(xù)1 ～ 3個月，其長效性仍有待提高。此外，CGRP單克隆抗體類藥物需定期注射或靜脈輸液，可能影響患者用藥的依從性，因此，亟需研發(fā)更便捷的給藥方式，如口服制劑或鼻腔噴霧等。盡管靶向CGRP抗體和受體拮抗劑在臨床試驗中顯示出較好的安全性，但仍有患者可能出現(xiàn)注射部位反應(yīng)、感染等不良反應(yīng)，因此，需要進一步監(jiān)測和評估這類藥物的安全性，確保其在臨床應(yīng)用中的合理性和可靠性。

CGRP靶向藥物是偏頭痛治療領(lǐng)域的重要突破，未來的研究可聚焦于強化CGRP靶向藥物的長期療效，優(yōu)化給藥方式，提高患者依從性以及對藥物的安全性進行評估，并制定個體化的治療策略，以進一步提升偏頭痛治療效果，改善患者的生活質(zhì)量。