黃香，殷詠梅

（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院/江蘇省人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇 南京 210029）

2020年世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)乳腺癌年新發(fā)病例近42萬(wàn)，死亡病例逾11萬(wàn)，已成為威脅我國(guó)女性生命健康的首位惡性腫瘤。面對(duì)日益嚴(yán)峻的乳腺癌防治形勢(shì)，探索更為精準(zhǔn)有效的治療策略、改善乳腺癌患者的預(yù)后是我國(guó)腫瘤學(xué)者孜孜不倦追尋的目標(biāo)。

回顧乳腺癌綜合治療的漫長(zhǎng)歷史，除了以手術(shù)為代表的局部治療逐漸精進(jìn)以外，乳腺癌的藥物治療亦取得了巨大的進(jìn)展，尤其是近30年來(lái)，多種新型乳腺癌治療藥物，如抗人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）靶向治療、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4/6，CDK4/6）抑制劑、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等陸續(xù)進(jìn)入臨床實(shí)踐，在傳統(tǒng)化療、內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上不斷豐富各分子分型乳腺癌患者的治療方案，最終將乳腺癌精準(zhǔn)治療的提議從理想變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)。

1 抗人表皮生長(zhǎng)因子受體2靶向治療

乳腺癌抗HER2靶向治療始于1987年Science雜志發(fā)表的論著中，Slamon教授詳細(xì)地闡述了致癌基因HER2的擴(kuò)增是影響乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及生存期的獨(dú)立預(yù)后因子，自此科學(xué)家開(kāi)始了針對(duì)HER2這一靶點(diǎn)的藥物探索與開(kāi)發(fā)。

1998年，全球首個(gè)抗HER2單克隆抗體曲妥珠單抗問(wèn)世，逆轉(zhuǎn)了HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌預(yù)后不良的自然進(jìn)程，同時(shí)開(kāi)啟了乳腺癌抗HER2靶向治療的嶄新時(shí)代。隨后曲妥珠單抗的治療適應(yīng)證范圍不斷擴(kuò)大，從晚期解救治療，到術(shù)后輔助治療，再到術(shù)前新輔助治療，致力于為HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者爭(zhēng)取更高的治愈率。

盡管曲妥珠單抗為眾多HER2陽(yáng)性乳腺癌患者帶來(lái)了更長(zhǎng)的生存期，但仍有相當(dāng)一部分患者在治療初始或治療過(guò)程中發(fā)生對(duì)曲妥珠單抗的耐藥。耐藥是治療的阻礙，同時(shí)也是探索的開(kāi)始。為了克服曲妥珠單抗的耐藥，科學(xué)家開(kāi)始了針對(duì)于HER2的不同作用機(jī)制藥物的研發(fā)。

2007年，首個(gè)靶向HER2的小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）拉帕替尼問(wèn)世，奈拉替尼、吡咯替尼、圖卡替尼緊隨其后，為HER2陽(yáng)性乳腺癌患者帶來(lái)更多的藥物選擇，也成就了抗HER2治療的TKI時(shí)代。2012年，CLEOPATRA研究橫空出世，相較于曲妥珠單抗，帕妥珠單抗與曲妥珠單抗的聯(lián)合應(yīng)用可進(jìn)一步改善HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）及總生存期（overall survival，OS），曲妥珠單抗與帕妥珠單抗（簡(jiǎn)稱曲帕）雙靶成為HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的一線治療新標(biāo)準(zhǔn)。與此同時(shí)，NeoSphere、APHINITY研究相繼證實(shí)曲帕雙靶在HER2陽(yáng)性早期乳腺癌新輔助、輔助治療中的地位，抗HER2治療由此邁入曲帕雙靶時(shí)代。2013年，恩美曲妥珠單抗憑借在EMILIA研究中PFS及OS的雙重獲益成為HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的二線標(biāo)準(zhǔn)治療；2022年，德曲妥珠單抗在DESTINYBreast03研究中成功挑戰(zhàn)恩美曲妥珠單抗，迭代更新成為二線治療標(biāo)準(zhǔn)，為HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者帶來(lái)新希望，也預(yù)示著抗HER2靶向治療即將進(jìn)入抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate，ADC）時(shí)代。

縱觀抗HER2靶向治療的4個(gè)時(shí)代，雖有先后次序，但更多的是相互融合、相互貫穿，呈現(xiàn)了抗HER2靶向藥物的研發(fā)歷程，見(jiàn)證了HER2陽(yáng)性乳腺癌患者生存數(shù)據(jù)的質(zhì)變與飛躍。未來(lái)抗HER2靶向治療的時(shí)代變遷仍將繼續(xù)，但不變的是由此帶來(lái)的不斷改善的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的生存結(jié)局。

2 抗體藥物偶聯(lián)物

近年來(lái)，ADC以其“高效低毒、精準(zhǔn)靶向”的卓越特性成為實(shí)體瘤領(lǐng)域新藥研發(fā)的熱點(diǎn)，尤其在乳腺癌研究領(lǐng)域ADC取得了令人矚目的進(jìn)展，重塑了各分子分型乳腺癌的治療格局。

ADC的創(chuàng)新理念源于“化療之父”Ehrlich教授的超前構(gòu)想，其于1913年首次提出“魔法子彈（magic bullet）”的概念，將子彈頭即細(xì)胞毒性藥物安裝在特異性靶向腫瘤細(xì)胞的載體上，便可在不傷害正常細(xì)胞的前提下實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)殺傷。由于制藥技術(shù)的限制，“魔法子彈”的理念在提出后幾十年內(nèi)，一直停留在構(gòu)想層面。直至1975年靶向藥物的“主將”單克隆抗體獲得成功制備，才使得ADC由夢(mèng)想走入現(xiàn)實(shí)，科學(xué)家經(jīng)過(guò)87年孜孜以求，最終在2000年將第一枚“魔法子彈”成功瞄準(zhǔn)腫瘤，翻開(kāi)了ADC抗腫瘤治療之全新篇章。

在結(jié)構(gòu)上，ADC的設(shè)計(jì)可謂極盡精巧，其由單克隆抗體、載藥及連接子3個(gè)部分構(gòu)成。其中單克隆抗體行使ADC的靶向性功能，使藥物特異性地聚集至腫瘤局部；載藥行使ADC的細(xì)胞毒性，在單克隆抗體的引導(dǎo)下實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的強(qiáng)效殺傷；連接子則保障了ADC恰如其分的穩(wěn)定性，使載藥在腫瘤內(nèi)部得以精準(zhǔn)釋放。正是如此精巧的設(shè)計(jì)，成就了ADC在各項(xiàng)臨床研究中良好的療效與安全性。

事實(shí)上，ADC在乳腺癌中的應(yīng)用已有10余年歷史，前已述及，2013年恩美曲妥珠單抗獲得美國(guó)食品和藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的治療，是首個(gè)在實(shí)體瘤領(lǐng)域獲批的ADC，更是首個(gè)應(yīng)用于乳腺癌抗HER2治療的ADC。然而初代ADC存在一定局限性，例如有效載荷較低、不具備旁觀者效應(yīng)等，因而抗腫瘤作用相對(duì)較弱。在前期ADC開(kāi)發(fā)的基礎(chǔ)上，以德曲妥珠單抗為代表的新一代ADC進(jìn)一步優(yōu)化，追求更強(qiáng)效的載藥、更先進(jìn)的連接子以及更高的藥物抗體比。憑借DESTINY-Breast系列研究中的突破性成果數(shù)據(jù)，德曲妥珠單抗已獲批上市，其他HER2靶向ADC，如SYD985、SHR-A1811、ARX788亦已取得初步的臨床研究結(jié)果，未來(lái)將有更多新一代ADC為HER2陽(yáng)性乳腺癌患者帶來(lái)更多、更好的治療新選擇。

新一代ADC的優(yōu)化設(shè)計(jì)不僅提高了藥物本身的治療效果，同時(shí)也拓展了ADC的應(yīng)用人群。連接子的高效裂解以及載藥的膜滲透性，使得新一代ADC可滲透到腫瘤細(xì)胞外發(fā)揮旁觀者效應(yīng)，有效克服腫瘤的異質(zhì)性。該獨(dú)特作用機(jī)制使得一部分既往定義為HER2陰性的乳腺癌患者獲得了靶向HER2 ADC治療的機(jī)會(huì)，包括約60%的激素受體陽(yáng)性乳腺癌以及約33%的三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC），此部分人群被賦予HER2低表達(dá)這一新的定義，在原有策略的基礎(chǔ)上增添了ADC這一新型治療利器，成就了HER2低表達(dá)乳腺癌的破局之路。

此外，除了HER2這一經(jīng)典靶點(diǎn)外，多種靶向新型腫瘤抗原的ADC也正不斷涌現(xiàn)，如靶向人滋養(yǎng)細(xì)胞表面抗原-2（trophoblast cell-surface antigen 2，Trop-2）ADC、靶向人表皮生長(zhǎng)因子受體3（human epidermal growth factor receptor 3，HER3）ADC等，其中戈沙妥珠單抗已基于Tropics 02和ASCENT研究分別獲批用于晚期HR陽(yáng)性HER2陰性乳腺癌、TNBC的治療。新型靶點(diǎn)ADC似乎打破了原有分子分型的限制，但這并不與精準(zhǔn)治療的理念相違背，精準(zhǔn)并不是狹義的某一分子分型的特異性獲益，而在于克服原本因腫瘤異質(zhì)性而導(dǎo)致的療效障礙，實(shí)現(xiàn)腫瘤的無(wú)差別精準(zhǔn)殺傷。

新一代ADC在早期乳腺癌的新輔助及輔助治療的臨床研究也在積極地開(kāi)展中，或?yàn)閱嗡帒?yīng)用，或與其他藥物聯(lián)合，在各分子分型乳腺癌的抗擊之旅上向著治愈不斷探索前行。

3 內(nèi)分泌治療

乳腺癌的內(nèi)分泌治療至今已有百余年歷史，1896年Beatson博士通過(guò)切除雙側(cè)卵巢治療晚期乳腺癌，揭開(kāi)了乳腺癌內(nèi)分泌治療的序幕。然而在隨后的100年中，僅3種內(nèi)分泌治療藥物誕生，分別是他莫昔芬、芳香化酶抑制劑以及氟維司群。一種藥物治療失敗后，后續(xù)治療策略局限于上述3種內(nèi)分泌治療藥物間的互換，療效不盡人意。

隨著分子生物學(xué)日新月異的進(jìn)步，內(nèi)分泌治療的耐藥機(jī)制被逐漸闡明。近10年是乳腺癌內(nèi)分泌治療質(zhì)變飛躍的十年，針對(duì)不同耐藥機(jī)制的靶向藥物相繼問(wèn)世，加入到晚期激素受體（hormone receptors，HR）陽(yáng)性乳腺癌內(nèi)分泌治療的行列。自2012年哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑依維莫司獲批用于晚期HR陽(yáng)性乳腺癌，至今恰逾十載，國(guó)內(nèi)外已有5種靶向藥物獲批晚期HR陽(yáng)性乳腺癌的適應(yīng)證：CDK4/6抑制劑、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）抑制劑、蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）抑制劑、mTOR抑制劑以及組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDAC）抑制劑，這些藥物創(chuàng)造了諸多令人驚艷的生存數(shù)據(jù)，變革了晚期HR陽(yáng)性乳腺癌內(nèi)分泌治療的格局，乳腺癌的內(nèi)分泌治療已然進(jìn)入靶向聯(lián)合時(shí)代。

得益于靶向藥物在晚期HR陽(yáng)性乳腺癌內(nèi)分泌領(lǐng)域的優(yōu)異表現(xiàn)，其內(nèi)分泌治療的適應(yīng)證不斷拓展，傳統(tǒng)觀念中內(nèi)分泌治療的“禁忌證”被逐個(gè)擊破：一方面，“靶向+內(nèi)分泌”的聯(lián)合模式已在內(nèi)分泌治療耐藥人群中展現(xiàn)出良好的治療效果，PFS甚至OS均得以顯著延長(zhǎng)；另一方面，“靶向+內(nèi)分泌”的聯(lián)合模式對(duì)于內(nèi)分泌治療本不太擅長(zhǎng)的短期療效指標(biāo)也有大幅改善，客觀緩解率（objective response rate，ORR）顯著提高，治療起效時(shí)間也明顯縮短。2022年圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)（San Antonio Breast Cancer Symposium，SABCS）中RIGHT Choice研究將CDK4/6抑制劑的臨床應(yīng)用人群進(jìn)一步拓寬，對(duì)于高侵襲性HR陽(yáng)性HER2陰性晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制劑瑞波西利聯(lián)合非甾體類芳香化酶抑制劑（non-steroidal aromatase inhibitors，NSAI）一線治療的PFS顯著優(yōu)于多西他賽聯(lián)合卡培他濱、紫杉醇聯(lián)合吉西他濱及卡培他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱等多種雙藥化療方案，至緩解時(shí)間與化療基本相當(dāng)，且不良事件更為輕微。

伴隨著一個(gè)個(gè)里程碑式的研究，CDK4/6抑制劑在晚期HR陽(yáng)性乳腺癌的一線治療地位已毋庸置疑，多項(xiàng)研究還探索了CDK4/6抑制劑在早期HR陽(yáng)性乳腺癌輔助治療中的作用。MonarchE研究率先發(fā)現(xiàn)，阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌強(qiáng)化治療淋巴結(jié)陽(yáng)性的HR陽(yáng)性HER2陰性高危早期乳腺癌患者，可帶來(lái)無(wú)侵襲性疾病生存的持續(xù)獲益。NATALEE研究緊隨其后，且將獲益人群拓展至伴臨床高危因素的淋巴結(jié)陰性人群，為CDK4/6抑制劑輔助強(qiáng)化治療再添力證。

此外，新型抗雌激素受體（estrogen receptor，ER）藥物的研發(fā)也如火如荼，艾拉司群已獲得FDA批準(zhǔn)用于既往接受過(guò)至少一線內(nèi)分泌治療的雌激素受體 1（ESR1）基因突變?nèi)橄侔┗颊?。其余多款ER新藥正在臨床研究階段，將為HR陽(yáng)性乳腺癌患者提供更為豐富的內(nèi)分泌治療選擇。

當(dāng)然，在內(nèi)分泌靶向聯(lián)合治療時(shí)代，面對(duì)新的命題與挑戰(zhàn)，尋找靶向藥物的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物，如何探索并克服靶向藥物的耐藥，眾多靶向藥物之間的相互聯(lián)合以衍生更強(qiáng)的治療效果均是未來(lái)探索的方向。

4 免疫治療

乳腺癌通常被認(rèn)為是一種免疫“冷腫瘤”，難以誘發(fā)有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答，與黑色素瘤、肺癌、腎癌等惡性實(shí)體瘤相比，免疫治療在乳腺癌中的研究起步較晚，進(jìn)展亦較為滯后。隨著乳腺癌分子生物學(xué)特征的逐漸闡明，腫瘤學(xué)研究者發(fā)現(xiàn)TNBC，這樣一種傳統(tǒng)意義上預(yù)后最差、治療手段最少的分子分型，卻對(duì)免疫治療具有更高的敏感性。TNBC相較于其他亞型，具備更高的腫瘤突變負(fù)荷、更高比例的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞和程序性死亡受體配體1（programmed cell death ligand 1，PDL1）陽(yáng)性細(xì)胞，也更具免疫原性?；谏鲜鲅芯刻崾?，乳腺癌免疫治療率先開(kāi)始了在TNBC中的探索。

最初的研究數(shù)據(jù)來(lái)源于免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥在晚期TNBC后線治療中的療效，但單藥后線治療的研究設(shè)定使得免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效平平，亞組分析顯示，聯(lián)合用藥、前線治療有望獲得更佳療效，因而Impassion130、KEYNOTE-355等研究應(yīng)運(yùn)而生。

2018年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）會(huì)議上，Impassion130研究的首次分析結(jié)果顯示，阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇一線治療可顯著延長(zhǎng)TNBC意向治療分析人群（intention to treat analysis，ITT）以及PD-L1陽(yáng)性人群的PFS，PD-L1陽(yáng)性人群中OS由15.5個(gè)月延長(zhǎng)至25個(gè)月，晚期TNBC患者的生存期首次延長(zhǎng)至2年以上?；贗mpassion130令人鼓舞的研究結(jié)果，F(xiàn)DA加速審批阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇一線治療PD-L1陽(yáng)性晚期TNBC的適應(yīng)證。然而，在2020年ESMO大會(huì)上，伴隨著Impassion130研究的最終OS分析、Impassion131研究的主要終點(diǎn)分析相繼以失敗告終，羅氏公司主動(dòng)撤回了阿替利珠單抗的TNBC適應(yīng)證。

由于更為合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)設(shè)計(jì)，另一免疫檢查點(diǎn)抑制劑帕博利珠單抗在KEYNOTE-355研究獲得PFS及OS雙重陽(yáng)性終點(diǎn)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合化療作為PD-L1綜合陽(yáng)性評(píng)分（combined positive score，CPS）達(dá)10及以上的晚期TNBC患者的一線治療。KEYNOTE-522研究則證實(shí)了帕博利珠單抗在早期TNBC新輔助治療中的療效，帕博利珠單抗因此獲得美國(guó)FDA和中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準(zhǔn)，用于PD-L1 CPS達(dá)20及以上的早期高危TNBC患者的新輔助治療，進(jìn)而揭開(kāi)了免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療早期TNBC的序幕。

隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑在TNBC治療中迅速發(fā)展，其也開(kāi)始了在其他乳腺癌分子分型中的嘗試。Ⅲ期臨床研究CheckMate 7FL、KEYNOTE-756分別評(píng)估了納武利尤單抗、帕博利珠單抗聯(lián)合新輔助化療治療高危HR陽(yáng)性HER2陰性早期乳腺癌的療效和安全性，兩項(xiàng)研究均顯示，與單純新輔助化療相比，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療新輔助治療可使病理完全緩解（pathological complete response，pCR）率顯著提高，由于隨訪時(shí)間尚短，生存數(shù)據(jù)尚不成熟。

目前免疫檢查點(diǎn)抑制劑已在乳腺癌晚期解救治療、早期新輔助治療中嶄露頭角。然而在晚期以及新輔助治療研究中，相似機(jī)制的免疫藥物、相似的臨床研究設(shè)計(jì)，免疫治療在乳腺癌中的療效結(jié)果卻大相徑庭。敏感人群的甄別、療效標(biāo)志物的探索是目前乳腺癌免疫治療探索性分析的重點(diǎn)，在后續(xù)臨床研究中納入此類指標(biāo)可能更易獲得陽(yáng)性結(jié)果。

5 結(jié)語(yǔ)

乳腺癌的藥物治療在過(guò)去數(shù)十年間取得了巨大進(jìn)展，在分型精準(zhǔn)治療的原則下，多種新型藥物經(jīng)歷艱難的研發(fā)階段，最終成功進(jìn)入臨床實(shí)踐，改變了各分子分型乳腺癌的治療格局。每一種新型藥物的成功問(wèn)世均克服了前期眾多的挫折與失敗，也凝聚著研發(fā)專家、臨床學(xué)者、受試患者的付出與期待，但正是這點(diǎn)滴星火，引領(lǐng)著我們不斷探索不斷前行，也最終成就了以燎原之勢(shì)改善患者預(yù)后的乳腺癌藥物治療新時(shí)代。