楊寧，王藝晨，丁選勝

（中國藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院，江蘇 南京 211198）

糖尿病足（diabetic foot，DF）是糖尿病患者最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，是糖尿病所致的足部潰瘍或肢端壞疽，常伴有感染。根據(jù)相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，全球DF成人患者的足潰瘍患病率平均為6.3%，3 ～ 5年復(fù)發(fā)率為65%，終生下肢截肢發(fā)生率約為20%，5年死亡率高達(dá)50% ～ 70%[1]。因DF具有易復(fù)發(fā)、高致殘率和高死亡率等特點，導(dǎo)致DF的臨床治療頗具挑戰(zhàn)。

目前普遍認(rèn)為，持續(xù)性高血糖引起的糖尿病神經(jīng)病變和血管病變是DF的主要病因，進(jìn)一步的細(xì)菌感染加劇了DF的治療難度，創(chuàng)面久治不愈[2-3]。針對DF創(chuàng)面的藥物治療，在內(nèi)科管理的基礎(chǔ)上，西醫(yī)常采取口服擴(kuò)血管藥物、抗凝藥物、鎮(zhèn)痛藥等改善下肢血液供應(yīng)或神經(jīng)疼痛，但因藥物毒性、成癮性等較多不良反應(yīng)導(dǎo)致臨床治療困難[4]。近年來，中醫(yī)藥在促進(jìn)DF創(chuàng)面愈合方面具有標(biāo)本兼治、辨證論治、安全低毒等鮮明優(yōu)勢，表現(xiàn)出較好的臨床效果。DF屬中醫(yī)“筋疽”“脫疽”范疇，虛實夾雜，是濕、熱、毒、虛等因素共同作用的結(jié)果[5]。我國DF防治指南[6]推薦，根據(jù)中醫(yī)辨證分型或創(chuàng)面愈合不同分期可采用中藥熏洗外敷、口服中成藥或復(fù)方湯劑等，以清化濕毒、溫通經(jīng)脈、活血化瘀。Wnt/β-catenin信號通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、組織修復(fù)、器官發(fā)育等方面至關(guān)重要。此外，中藥基于Wnt/β-catenin信號通路干預(yù)DF創(chuàng)面愈合的研究逐年增多。本文對近年來基于Wnt/β-catenin通路調(diào)控DF創(chuàng)面愈合的中藥及中藥活性成分研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為DF的新藥研發(fā)及臨床治療提供參考。

1 Wnt/β-catenin信號通路的組成及調(diào)控

Wnt基因發(fā)現(xiàn)于小鼠乳腺癌的整合酶1（integration 1，Int1）和果蠅的無翅（wingless，Wg）基因，由于這2個基因的結(jié)構(gòu)和蛋白功能相似，故將其組合命名為Wnt基因[7-8]。Wnt信號通路包含經(jīng)典信號通路（Wnt/β-catenin）和非經(jīng)典信號通路，兩種主要通路形成相互調(diào)控的網(wǎng)絡(luò)，參與哺乳動物某些組織的自我更新與修復(fù)[9-10]。Wnt配體是分泌性糖蛋白，結(jié)合膜上的卷曲受體蛋白（frizzled，F(xiàn)ZD）和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6（low-density lipoprotein receptor-related proteins 5/6，LRP5/6），啟動誘導(dǎo)信號；β-連環(huán)蛋白（β-catenin）是具有調(diào)節(jié)細(xì)胞間黏附及基因轉(zhuǎn)錄的雙功能蛋白，受Wnt信號誘導(dǎo)后入核，參與下游信號傳導(dǎo)[11]。經(jīng)典的Wnt途徑是高度保守的，當(dāng)無Wnt時，胞質(zhì)中結(jié)腸腺瘤樣息肉蛋白（adenomatous polyposis coli，APC）與支架蛋白軸蛋白（axis inhibitor，Axin）、酪蛋白激酶1（casein kinase 1，CK1）以及糖原合酶激酶-3β蛋白（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）共同組成“破壞復(fù)合體”，捕獲并降解β-catenin蛋白；當(dāng)Wnt存在時，其被跨膜受體FZD和LRP5/6識別，“破壞復(fù)合體”被招募至細(xì)胞膜上，與FZD相互作用，失去了對β-catenin的降解能力。誘導(dǎo)的β-catenin可易位至細(xì)胞核，并激活核轉(zhuǎn)錄因子——T細(xì)胞因子（T cell factor，TCF）和淋巴樣增強(qiáng)結(jié)合因子（lymphoid enhancer binding factor，LEF），從而啟動下游細(xì)胞周期蛋白D1（Cyclin D1）、c-Myc、TCF1、Axin2等靶基因的轉(zhuǎn)錄，介導(dǎo)細(xì)胞增殖、遷移和分化相關(guān)基因的表達(dá)[12]。

2 Wnt/β-catenin信號通路在糖尿病足創(chuàng)面愈合中的作用

正常的創(chuàng)面愈合主要包括止血、炎癥、增殖和重塑4個階段[13]。與正常愈合過程相比，DF的創(chuàng)面愈合多表現(xiàn)為炎癥階段的時間延長、細(xì)胞增殖受限和組織重塑失衡，伴隨眾多關(guān)鍵結(jié)構(gòu)蛋白和調(diào)節(jié)因子失調(diào)[14]。大量研究表明，Wnt/β-catenin信號通路是調(diào)節(jié)傷口愈合、血管新生、上皮重塑、維持干細(xì)胞多能性的關(guān)鍵通路之一[15]。相關(guān)研究也闡述了Wnt/β-catenin信號通路的部分效應(yīng)蛋白可通過調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)、胰島β細(xì)胞增殖直接參與1型糖尿病或2型糖尿病發(fā)生發(fā)展[16]。檢測糖尿病足潰瘍（diabetic foot ulcer，DFU）患者創(chuàng)面肉芽組織的β-catenin與GSK-3β的表達(dá)結(jié)果顯示，DFU患者Wagner分級越高，創(chuàng)面組織中β-catenin表達(dá)水平越低，GSK-3β表達(dá)水平越高，Wnt/β-catenin信號通路功能越差；Spearman相關(guān)性分析進(jìn)一步提示，激活Wnt/β-catenin信號通路可能對DFU創(chuàng)面愈合產(chǎn)生積極影響[17]。

2.1 Wnt/β-catenin信號通路調(diào)節(jié)炎癥

傷口愈合早期，適度的炎癥反應(yīng)有助于機(jī)體清除病原體，但在糖尿病創(chuàng)面愈合中，晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGE）累積，阻礙了中性粒細(xì)胞對細(xì)菌及細(xì)胞碎片的吞噬能力，同時大量單核細(xì)胞募集并向巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化，腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6等促炎細(xì)胞因子過度釋放，導(dǎo)致持續(xù)的炎癥反應(yīng)，繼而損害后續(xù)的增殖及組織再上皮化[18]。巨噬細(xì)胞（macrophage，Mp）是創(chuàng)面愈合中Wnt配體的重要來源，而巨噬細(xì)胞功能障礙又是啟動炎癥反應(yīng)的主要因素[19]。研究表明，慢性傷口周圍約80%的細(xì)胞是促炎的M1巨噬細(xì)胞，M1與抗炎的M2巨噬細(xì)胞穩(wěn)態(tài)被打破，因此通過Wnt調(diào)節(jié)M1/M2巨噬細(xì)胞比例平衡是促進(jìn)傷口愈合的策略之一[20-21]。另一項實驗研究顯示，糖尿病創(chuàng)面形成21天后，即創(chuàng)面愈合的中后期，糖尿病創(chuàng)面較正常創(chuàng)面組織中IL-6和TNF-α水平顯著升高（P＜0.01），Wnt1、Wnt3a和β-catenin蛋白表達(dá)明顯降低（P＜0.01），說明炎癥反應(yīng)可能貫穿糖尿病創(chuàng)面愈合的整個階段，且對Wnt/β-catenin通路的抑制介導(dǎo)了這一過程[22]。

2.2 Wnt/β-catenin信號通路調(diào)節(jié)血管新生

不管是神經(jīng)性DF還是缺血性DF，內(nèi)皮功能障礙均是創(chuàng)面難愈的共同分子機(jī)制[23]。內(nèi)皮細(xì)胞是維持血管張力與物質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)的必要細(xì)胞基礎(chǔ)。持續(xù)性高血糖損害內(nèi)皮屏障，血管活性物質(zhì)的釋放減少，從而阻礙創(chuàng)面的血液流動及血管新生。Wnt/β-catenin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與血管重塑關(guān)系密切，該通路不僅調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成活性，還能促進(jìn)多能干細(xì)胞向血管內(nèi)皮細(xì)胞的分化[24-25]。另一方面，巨噬細(xì)胞可以分泌Wnt5a、Wnt7b等蛋白，直接或間接地促進(jìn)糖尿病患者傷口的血管重塑[26-27]；體外實驗也表明，Wnt9b/β-catenin信號受到抑制時，人血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和成管能力明顯降低，細(xì)胞凋亡進(jìn)程加快，阻礙了傷口的愈合[27]。

2.3 Wnt/β-catenin信號通路調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖與組織重塑

角質(zhì)形成細(xì)胞與成纖維細(xì)胞在增殖階段發(fā)揮重要作用，它們的募集和活化是細(xì)胞增殖階段的重要特征。在難愈性糖尿病創(chuàng)面中，這2種細(xì)胞的增殖及遷移被抑制，分泌的生長因子減少，細(xì)胞間緊密連接受損；另一方面，基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）增多會破壞細(xì)胞外基質(zhì)屏障，減緩了創(chuàng)面的再上皮化[28-29]。在促進(jìn)DF創(chuàng)面愈合中，受損的神經(jīng)細(xì)胞會進(jìn)行再生和重塑；體外神經(jīng)干細(xì)胞研究表明，Wnt3a信號的激活增加了β-catenin的蓄積和入核，促進(jìn)靶基因Cyclin D1的轉(zhuǎn)錄，與細(xì)胞的增殖與分化呈正相關(guān)[26]。糖尿病創(chuàng)面組織病理學(xué)研究結(jié)果也顯示，在傷口愈合后期，促進(jìn)創(chuàng)面組織Wnt/β-catenin正性調(diào)控因子的表達(dá)，抑制GSK-3β負(fù)性調(diào)控因子水平，可以明顯促進(jìn)肉芽組織的增生及再上皮化[30]，提示W(wǎng)nt/β-catenin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在創(chuàng)面愈合后期的重要性。

2.4 Wnt/β-catenin信號通路調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡

Wnt/β-catenin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與細(xì)胞凋亡的關(guān)系目前尚存爭議。部分研究表明，激活Wnt/β-catenin通路可以改善細(xì)胞凋亡，如抑制腎損傷疾病中腎小管上皮凋亡[31]，減緩生殖疾病中顆粒細(xì)胞凋亡[32]，可對抗疾病發(fā)展；然而在大多數(shù)癌癥中，Wnt/β-catenin通路的激活是腫瘤細(xì)胞的自我防御，從而促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移及生長[33-34]。在糖尿病創(chuàng)面愈合中，現(xiàn)有研究的結(jié)論相對一致，高糖可以抑制Wnt等蛋白表達(dá)，阻礙β-catenin及下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，從而使得抗凋亡蛋白B細(xì)胞淋巴瘤-2（B cell lymphoma 2，Bcl-2）表達(dá)水平下降，促凋亡蛋白如含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3（cysteinyl aspartate specific proteinase 3，Caspase 3）、Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2-associated X protein，Bax）表達(dá)增加，引起細(xì)胞的增殖、遷移和分化受損，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，促進(jìn)凋亡進(jìn)程[35-36]。對DF患者創(chuàng)面組織檢測結(jié)果顯示，Wnt1和β-catenin與血管內(nèi)皮生長因子、胰島素樣生長因子、Bcl-2的表達(dá)呈正相關(guān)，與TNF-α、IL-6、Caspase-3 、Bax呈負(fù)相關(guān)；GSK-3β與之關(guān)系則相反[37]。上述研究結(jié)果表明，DF創(chuàng)面中Wnt/β-catenin通路受到抑制，激活Wnt/β-catenin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，可能是抑制功能細(xì)胞凋亡的有效途徑。

3 干預(yù)Wnt/β-catenin信號通路改善糖尿病足創(chuàng)面愈合的相關(guān)中藥

已有實驗及臨床研究表明，許多中藥復(fù)方及中藥活性成分可有效改善DF創(chuàng)面愈合。下文就干預(yù)Wnt/β-catenin信號通路改善DF創(chuàng)面愈合的中藥復(fù)方、中成藥及中藥單體研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

3.1 中藥復(fù)方

3.1.1 四妙勇安湯四妙勇安湯為傳統(tǒng)經(jīng)典名方，首見于《華佗神醫(yī)秘傳》，后收錄于《驗方新編》中，該方由金銀花、玄參、當(dāng)歸、甘草4味中藥組成。四妙勇安湯是我國糖尿病足防治指南推薦用藥，具有調(diào)節(jié)血脂、改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度阻滯與局部缺血等臨床癥狀，加快創(chuàng)面愈合的治療效果[38-39]。為探討四妙勇安湯的可能作用機(jī)制，趙亞男等[40]構(gòu)建2型糖尿病潰瘍大鼠模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)模型組大鼠較正常組創(chuàng)面愈合明顯延遲；創(chuàng)面組織的蛋白及基因水平檢測結(jié)果顯示，β-catenin含量明顯降低，GSK-3β含量明顯升高（P＜0.05）；給予四妙勇安湯干預(yù)，可緩解Wnt/β-catenin通路的抑制狀態(tài)，從而促進(jìn)潰瘍創(chuàng)面愈合；動態(tài)評估不同時間點的創(chuàng)面病理變化及蛋白水平發(fā)現(xiàn)，四妙勇安湯多影響創(chuàng)面愈合早期的炎癥階段。

3.1.2 愈瘍靈軟膏愈瘍靈軟膏由紫草、地骨皮、當(dāng)歸、血竭、象皮粉、黃柏等多味中藥組成，具有涼血散瘀、斂瘡生肌的功效。考慮DF創(chuàng)面屬“血熱血瘀”之證，相關(guān)動物實驗便引申探討了愈瘍靈軟膏對DF大鼠潰瘍愈合的作用及機(jī)制，結(jié)果顯示愈瘍靈軟膏可有效改善DF大鼠潰瘍創(chuàng)面的病理損傷[41]；與四妙勇安湯干預(yù)的起效時間對比研究發(fā)現(xiàn)，愈瘍靈軟膏也可調(diào)控Wnt信號通路，但主要在DF創(chuàng)面愈合的后期，即增殖與重塑階段發(fā)揮促愈合作用[42]。內(nèi)服及外用是DF疾病管理的重要手段，愈瘍靈軟膏外用聯(lián)合四妙勇安湯內(nèi)服的實驗結(jié)果表明，聯(lián)合給藥組均優(yōu)于單獨給藥組，提示在DF的治療中應(yīng)內(nèi)治外治并重[42]。

3.1.3 如意黃金散如意黃金散首載于明代《外科正宗》，具有清熱排毒、活血止痛的功效。如意黃金散現(xiàn)臨床用于治療靜脈炎、肛周膿腫等多種疾病，如對于肛周膿腫總有效率可達(dá)95%，能明顯縮短傷口愈合時間[43]。前期臨床研究表明，如意黃金散能明顯提高DF患者的潰瘍治愈率[44]；最新的實驗研究表明，如意黃金散在體外可劑量依賴性地增強(qiáng)成纖維細(xì)胞的抗氧化、抗炎、增殖和遷移能力；在體內(nèi)升高細(xì)胞生長因子水平，增加血管和膠原蛋白的生成，其分子機(jī)制與激活Wnt信號通路有關(guān)，從而加速傷口愈合進(jìn)程[45]。

1928年的《中國教育辭典》：“教育的定義有廣義、俠義兩種。廣義說，凡足以影響人類身心之種種活動，都可以叫教育；狹義上說，用一定的方法實現(xiàn)之改善目的者，可稱為‘教育’?！?930年的《教育大辭書》：“廣而言之，凡足以感化身心之影響，俱得云教育，只稱其結(jié)果，不計其方法；狹而言之，則惟具有目的，出以一定方案者，始云教育?！?985年的《中國大百科全書·教育》：“從廣義上說，凡是增進(jìn)人們的知識和技能，影響人們的思想品德的活動，都是教育；狹義的教育主要指學(xué)校教育，其含義是教育者根據(jù)一定社會或階級的要求，有目的、有計劃地對受教育者地身心施加影響，把他們培養(yǎng)成為一定社會階級所需要的人的活動?！?/p>

3.1.4 拔毒生肌散拔毒生肌散由黃丹、紅粉、輕粉、制甘石、冰片等8味藥研磨而成，全方配伍，主攻拔毒生肌，兼能清熱祛腐。相關(guān)專家共識推薦拔毒生肌散可廣泛運(yùn)用于多種慢性難愈性創(chuàng)面，如DF，且臨床療效及安全性良好[46]。DF的始發(fā)因素之一是AGE在組織中的積累，王雙勛等[47]研究發(fā)現(xiàn)，拔毒生肌散可降低大鼠潰瘍組織中AGE沉積和晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（receptor of advanced glycation endproducts，RAGE）表達(dá)，且改善下游Wnt/β-catenin通路的抑制，促進(jìn)糖尿病潰瘍創(chuàng)面愈合。

3.1.5 回陽生肌膏回陽生肌膏是北京中醫(yī)院用于治療慢性皮膚潰瘍陰瘡的院內(nèi)方劑，能有效降低局部炎癥反應(yīng)，抑菌殺菌，促進(jìn)血管新生[48]。一項對DF大鼠潰瘍陰證創(chuàng)面的干預(yù)研究顯示，回陽生肌膏給藥第14天時，創(chuàng)面愈合率可達(dá)到83.26%，較模型組創(chuàng)面愈合率明顯提高，且Wnt/β-catenin信號通路的激活是其分子作用機(jī)制之一。

3.1.6 紫朱軟膏紫朱軟膏是柳國斌團(tuán)隊基于中醫(yī)“煨膿長肉”理論及奚九一教授的“撈底膏”，創(chuàng)制的特色藥膏，方中以紫草和朱砂為君藥祛腐生肌，阿膠、龍血竭、黃芪為臣藥以補(bǔ)氣斂瘡，佐為冰片以清熱止痛，發(fā)揮促愈功效[49]。紫朱軟膏系列的研究成果表明，該方可應(yīng)用于糖尿病性潰瘍愈合的整個階段，改善 “熱”“瘀”“虛”等病理病征，具有較好的臨床療效[50]。Wnt/β-catenin通路的激活是紫朱軟膏治療DF的作用機(jī)制之一。一項納入60例DFU患者的臨床研究報道，紫朱軟膏治療后能明顯改善DFU患者潰瘍組織中β-catenin、c-Myc、RSPO3等基因的轉(zhuǎn)錄水平低下，并降低GSK-3β基因的表達(dá)（P＜0.05）[51]。

3.1.7 畬藥十二時辰復(fù)方十二時辰是閩東地區(qū)畬族常用的特色中草藥，被廣泛用于風(fēng)濕骨痛、跌打損傷；三葉青又名金線吊葫蘆，臨床外治常用于蜂窩織炎。劉思延[52]將十二時辰與三葉青兩藥配伍，研究畬藥十二時辰復(fù)方對DFU創(chuàng)面愈合的作用及機(jī)制，動物實驗結(jié)果表明，模型組創(chuàng)面愈合平均周期約14天，創(chuàng)面組織的新生血管數(shù)量減少，肉芽增生緩慢，畬藥十二時辰復(fù)方給藥能明顯縮短愈合時間，改善相關(guān)病理變化；同時，該研究結(jié)果表明，與正常組相比，DFU模型大鼠創(chuàng)面組織中β-catenin 蛋白表達(dá)明顯降低，GSK-3β蛋白含量則進(jìn)一步積累，再次證實了Wnt/β-catenin信號通路功能低下與DFU愈合發(fā)展的相關(guān)性。由于該復(fù)方是研究人員的初步組方探索，所以對于畬藥十二時辰復(fù)方改善DF創(chuàng)面愈合的療效及機(jī)制有待進(jìn)一步基礎(chǔ)及臨床研究。

3.1.8 愈潰油中藥油劑愈潰油，由西紅花、核桃仁、全墨魚干和菜籽油組成，具有流通氣血、防止毒邪內(nèi)陷、透膿并托毒外泄等功效。郝治等[53]對該油劑與糖尿病皮膚潰瘍的Wnt/β-catenin信號通路關(guān)系進(jìn)行探究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)愈潰油油劑處理9天和16天后，均可以顯著提高創(chuàng)面愈合率、改善創(chuàng)面病理變化，減輕炎癥反應(yīng)；分子機(jī)制研究表明，糖尿病抑制了創(chuàng)面組織中血管新生與成纖維細(xì)胞活化的標(biāo)志蛋白水平，愈潰油給藥后激活Wnt信號通路，緩解了α平滑肌肌動蛋白（alpha smooth muscle actin，α-SMA）、血管假性血友病因子（von Willebrand factor，VWF）及Wnt、β-catenin的降低，進(jìn)而促進(jìn)了內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的形成與分化。

3.2 中成藥

黃芪注射液是傳統(tǒng)中藥黃芪的滅菌溶液制劑。黃芪是補(bǔ)氣活血的代表藥物，早在《神農(nóng)本草經(jīng)》《本草匯言》等中已被記載，其具有通暢血脈，排膿止痛，斂收久潰癰疽等眾多功效。黃芪注射液在臨床應(yīng)用于DF干預(yù)時，可通過改善患者的神經(jīng)與血管功能，促進(jìn)創(chuàng)面肉芽再生與上皮化等發(fā)揮較好的治療效果[54-55]；相關(guān)動物實驗研究表明，黃芪注射液經(jīng)灌胃給藥后可活化Wnt/β-catenin信號通路，顯著促進(jìn)糖尿病大鼠創(chuàng)面表皮干細(xì)胞的增殖與分化，從而有效縮短創(chuàng)面愈合時間，且該作用具有一定的量效關(guān)系[56]。

3.3 中藥單體

3.3.2 黃芪多糖黃芪多糖是黃芪的主要藥效成分，黃芪多糖作為一種多靶點生物活性物質(zhì)，已被證實可以促進(jìn)糖尿病性潰瘍愈合[61]。相關(guān)實驗研究也表明，在1型糖尿病皮膚潰瘍大鼠模型中，灌胃黃芪多糖200 mg · kg-1可調(diào)節(jié)大鼠傷口愈合階段炎癥因子水平，促進(jìn)血管新生、組織重塑，縮短創(chuàng)面愈合時間[62]。同樣，以黃芪多糖、黃芪皂苷為主要成分的黃芪提取液能有效促進(jìn)糖尿病創(chuàng)面表皮干細(xì)胞的增殖與分化，從而促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)與再生，并受Wnt/β-catenin的調(diào)控[63]。環(huán)黃芪醇為黃芪的另一活性單體成分黃芪甲苷的皂苷元，具有良好的生物利用度，體外研究顯示，環(huán)黃芪醇可促進(jìn)表皮干細(xì)胞的增殖和遷移，激活Wnt/β-catenin信號通路，促進(jìn)糖尿病性創(chuàng)面愈合[64]。此外，黃芪及其活性成分基于Wnt/β-catenin信號通路還介導(dǎo)了抑制細(xì)胞凋亡、改善MMPs分泌等過程[65]。

3.3.3 蘆薈多糖蘆薈多糖是蘆薈凝膠中的主要活性成分，具有抗炎、抗氧化、抗糖尿病及傷口修復(fù)等多種藥理作用[66]。DFU創(chuàng)面的內(nèi)皮細(xì)胞受損，遷移修復(fù)所需的生長因子水平降低，經(jīng)蘆薈多糖干預(yù)糖尿病大鼠潰瘍創(chuàng)面后，能增加血清堿性成纖維細(xì)胞生長因子和血小板衍生生長因子-BB水平，同時調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin表達(dá)以促進(jìn)傷口愈合[67]。

4 結(jié)語與展望

尋求DFU愈合的有效治療藥物與作用靶點一直是臨床關(guān)注的熱點[68]。多項研究發(fā)現(xiàn)，Wnt/β-catenin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控DF創(chuàng)面愈合的各個階段，尤其在調(diào)節(jié)炎癥、促進(jìn)血管新生方面發(fā)揮重要的作用。上述四妙勇安湯、如意黃金散、拔毒生肌散是傳統(tǒng)中藥名方，愈瘍靈軟膏、回陽生肌膏、紫朱軟膏等是院內(nèi)經(jīng)驗方，此外黃芪注射液、積雪草苷、黃芪多糖及蘆薈多糖等，均能改善糖尿病創(chuàng)面中Wnt/β-catenin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制或失衡，從而促進(jìn)DF的創(chuàng)面修復(fù)。關(guān)于調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路改善DF創(chuàng)面愈合的中藥研究雖取得了一些進(jìn)展，但仍存在一些不足，主要表現(xiàn)在：1）調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路改善DF的中藥復(fù)方研究偏多，中成藥及單體研究較少，中藥活性成分的研究還處于基礎(chǔ)實驗階段；2）基于Wnt/β-catenin信號通路的分子機(jī)制研究普遍尚不深入，實驗設(shè)計重在體內(nèi)藥效學(xué)觀察，藥代動力學(xué)、毒理及體外細(xì)胞實驗評價較少；3）DF不同分型發(fā)病機(jī)制不同，實驗?zāi)Ｐ投辔磪^(qū)分與比較DF分型及藥物在不同分型中的作用特點，且足潰瘍造模方法各異，缺乏評價標(biāo)準(zhǔn)；4）中藥成分多，作用靶點和途徑復(fù)雜，各成分之間的相互作用鮮少闡明，各通路之間的協(xié)同、拮抗作用有待進(jìn)一步探究。因此，未來可針對上述幾方面進(jìn)一步研究，有望為DF防治的新靶點及藥物開發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。