寧燕虹 徐苑珊 李曉華 李仕華 楊楨華 廖蘊華 潘玲

1廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科 （南寧 530021）；2南寧市第二人民醫(yī)院腎內(nèi)科 （南寧 530031）

慢性腎臟病（CKD）及其相關(guān)的終末期腎?。‥SRD）發(fā)病率高、并發(fā)癥多、預(yù)后差，耗費巨大的醫(yī)療資源［1-2］。國內(nèi)外眾多研究都證實，心血管并發(fā)癥是CKD的主要死因，其中高血壓和心力衰竭（心衰）是常見并發(fā)癥［3］，約50%的ESRD患者死于心血管并發(fā)癥［4］，而CKD人群高血壓患病率高達(dá)85.7%［5］，隨著腎小球濾過率（GFR）下降，高血壓患病率亦隨之升高，尤其是CKD5期患者高血壓發(fā)生率近90%，其中相當(dāng)大比例的患者表現(xiàn)為難治性高血壓。盡管近年來在降壓治療的藥物研發(fā)方面不斷取得進(jìn)展，但ESRD患者的血壓控制達(dá)標(biāo)率仍然極低。透析患者如何優(yōu)選心血管獲益更多的降壓藥物治療是臨床上面臨的重要問題。

近年來，沙庫巴曲纈沙坦作為心衰治療領(lǐng)域的新型藥物在各項臨床試驗中顯示出良好的療效及安全性［6］，成為近期各國心衰指南的推薦基石藥物［7］，其通過腎性機制、心血管機制、神經(jīng)內(nèi)分泌機制等綜合作用，改善心功能、改善心室重構(gòu)［8-10］、降低血壓、提高射血分?jǐn)?shù)、控制心衰、減少心血管住院事件。PARADIGM-HF［11］、PARAMOUNT-HF［12］等大型RCT研究都證實了沙庫巴曲纈沙坦在心衰治療的良好療效。近年來沙庫巴曲纈沙坦在CKD領(lǐng)域的研究進(jìn)展也為其具有心腎雙重獲益的療效提供了佐證。此外，近年的一些探索性臨床試驗亦顯示出其降壓方面的優(yōu)勢，但目前沙庫巴曲纈沙坦在治療CKD5期合并難治性高血壓人群的研究報道不多。本研究旨在觀察沙庫巴曲纈沙坦在CKD5期合并難治性高血壓的透析患者的心血管獲益及不良反應(yīng)，探討其應(yīng)用在終末期腎病難治性高血壓患者中的降壓及心血管保護(hù)方面的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2020年9月至2022年3月在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科診治的CKD5期患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）18～75歲，性別不限；（2）符合KDIGO的CKD5期診斷標(biāo)準(zhǔn)且行透析治療；（3）合并難治性高血壓，難治性高血壓定義如下：高血壓患者，在改善生活方式的基礎(chǔ)上，合理使用≥ 3種降壓藥物（包括利尿藥、鈣離子通道阻滯劑、β受體阻滯劑、α受體阻滯劑）治療，血壓控制仍然不達(dá)標(biāo)（≥ 140/90 mmHg，糖尿病或腎臟疾病患者≥ 130/80 mmHg），或使用4種降壓藥物才能控制的高血壓；（4）按時隨訪，重要資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）癥狀性低血壓（收縮壓＜100 mmHg）；（2）原發(fā)性醛固酮增多癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、腎上腺增生等內(nèi)分泌疾病所致高血壓；（3）雙側(cè)腎動脈嚴(yán)重狹窄；（4）血鉀＞5.5 mmol/L；（5）既往服用ACEI或ARB不耐受；（6）肝硬化或重度肝損害（Child?Pugh分級c級）；（7）惡性腫瘤、急性腦血管意外等急危重癥者；（8）妊娠患者；（9）基線資料及重要隨訪資料缺失者。本研究經(jīng)廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，且已在中國臨床試驗注冊中心網(wǎng)站注冊（注冊號ChICTR2200058161）。患者均簽署了知情同意書。

1.2 研究方案及研究分組本研究為一項真實世界的臨床觀察性研究，采用前瞻性隊列研究，對所有患者隨訪≥ 3個月。觀察組在ESRD常規(guī)治療及規(guī)律透析基礎(chǔ)上加用沙庫巴曲纈沙坦，初始劑量為50 mg，2次/d，按血壓達(dá)標(biāo)情況調(diào)整劑量，大多患者劑量至100 mg，2次/d，個別血壓未達(dá)標(biāo)患者使用至400 mg/d（200 mg，2次/d），既往使用ACEI者需洗脫36 h。對照組在ESRD常規(guī)治療及規(guī)律透析基礎(chǔ)上加用ACEI/ARB類藥物。血透者≥ 3次/周透析，腹透或腹透聯(lián)合血透者KT/V ≥ 1.7，腹透處方≥ 8 L/d。

通過兩樣本均數(shù)假設(shè)檢驗樣本量估算公式估計所需樣本量，觀察組55例，對照組55例：利用傾向性評分，按性別、年齡、基線血壓水平進(jìn)行1∶1匹配觀察組和對照組。最終納入患者110例，男女比1.6∶1，年齡21～75歲。其中觀察組55例，透析齡26（10，58）個月；對照組55例，透析齡16（13，60）個月。觀察組與對照組的基線資料比較提示：觀察組心功能Ⅳ級比例較對照組多（P＜0.05），其余參數(shù)在兩組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 觀察組及對照組患者基線資料的比較Tab.1 Comparison of baseline data in observation group and control group ±s

表1 觀察組及對照組患者基線資料的比較Tab.1 Comparison of baseline data in observation group and control group ±s

項目年齡（歲）性別［例（%）］男女BMI［M（P25，P75），kg/m2］透析齡［［M（P25，P75），個月］收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）透析模式［例（%）］血透腹透血透+腹透心功能分級Ⅳ級［例（%）］觀察組（n = 55）48.56±12.91對照組（n = 55）48.42±11.87 t/χ2/Z值0.062 0.038 P值0.951 0.845 33（60.0）22（40.0）23.5（20.4，26.4）26（10，58）162.24±20.57 95.65±13.33 34（61.8）21（38.2）24.2（22.4，25.7）16（13，60）164.76±20.21 97.78±15.34-0.655-0.455-0.650-0.776 0.238 0.513 0.649 0.517 0.439 0.888 28（50.9）24（43.6）3（5.5）23（41.8）26（47.3）25（45.5）4（7.3）6（10.9）13.533＜0.001

1.3 資料收集（1）基線資料：包括性別、年齡、BMI、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、心率（HR）、基礎(chǔ)病因、透析齡、透析模式、pro?BNP、血鉀、肝腎功能、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）、NYHA心功能分級、透析及降壓方案等；（2）隨訪資料：為隨訪3個月的資料，療效觀察指標(biāo)：心衰住院、心血管死亡、血壓（SBP、DBP）、心功能分級、pro?BNP、LVEF、LVEDD；安全性指標(biāo)：是否高鉀血癥、低血壓、血管性水腫及肝功能損害。參照NYHA心功能分級標(biāo)準(zhǔn)和《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》評價兩組心功能改善有效率，分為3個等級，顯效（心功能改善2級及以上）、有效（心功能改善1級）、無效（無改善或加重）。治療總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，利用傾向性評分（PSM）通過近鄰1∶1匹配觀察組及對照組，計算標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD），評價PSM對縮小兩組間差異的有效性。正態(tài)分布的計量資料以（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗，治療不同時點比較采用單因素重復(fù)測量方差分析；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗；多組間比較采用非參數(shù)Cochran，s Q。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效指標(biāo)比較

2.1.1 兩組治療前后計量資料變化的比較最終完成隨訪納入分析的觀察組患者55例，對照組患者55例。觀察組治療后3個月的SBP、DBP、HR、pro?BNP及心功能Ⅳ級比例均較治療前基線值明顯降低（P＜0.05）；對照組治療后3個月的SBP及DBP較治療前基線值下降（P＜0.05），但心率、pro?BNP及心功能等級較前差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療前后的DBP降幅及BNP降幅比較有統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)果提示：觀察組降幅比對照組更大（P＜0.05）。觀察組治療后3個月的LVEF水平較前改善，LVEF＜50%比例較前減少（P＜0.05），而LVEDD治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；對照組治療后3個月的LVEF較前改善，LVEDD較治療前增大（P＜0.05），而LVEF＜50%比例治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組與對照組間治療前后LVEF、LVEDD水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但兩組治療前后的LVEF差值及LVEDD差值差異有統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)果提示觀察組在提高LVEF、縮小LVEDD優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 觀察組與對照組之間治療前后的療效指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of efficacy indicators before and after treatment between observation group and control group ±s

表2 觀察組與對照組之間治療前后的療效指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of efficacy indicators before and after treatment between observation group and control group ±s

注：治療后心超指標(biāo)觀察組失訪13例，對照組失訪15例

項目SBP（mmHg）治療前治療后DBP（mmHg）治療前治療后HR（次/min）治療前治療后BNP［M（P25，P75），pg/mL］治療前治療后LVEF［M（P25，P75），%］治療前治療后LVEDD［M（P25，P75），mm］治療前治療后SBP治療前后降幅［M（P25，P75），mmHg］DBP治療前后降幅（mmHg）HR治療前后降幅（次/min）BNP治療前后降幅（pg/mL）治療前后LVEF差值［M（P25，P75），%］治療前后LVEDD差值［M（P25，P75），mm］觀察組（n=55）對照組（n=55）t/χ2/Z值P值162.24±20.57 147.13±18.00 164.76±20.21 153.02±24.64-0.650-1.432 0.517 0.155 95.65±13.33 83.95±12.86 97.78±15.34 91.07±15.77-0.776-2.597 0.439 0.011 86.38±10.89 78.24±12.51 87.56±14.06 84.69±11.64-0.493-2.801 0.623 0.006 35 000（23 812，35 000）18 739（6 645，35 000）15 697（3 711，35 000）11 958（2 306，35 000）-2.802-1.104 0.005 0.270 63（57，69）63.5（59.75，70.25）66（61，70）66（61.75，67.25）-1.832-0.578 0.067 0.563 0.079 0.801 0.595 0.022 0.056 0.030 0.002 0.002 55（51，59）54（50，57.25）11（2，25）11.71±14.80 8.15±14.60 8 030.41±12 999.21-2（-7，1.25）1（-2，5）53（49，56）53.5（50.75，59.25）10（0，25）6.71±14.67 2.873±13.99 2 406.37±13 841.54 3.5（-2.5，7.5）-2（-4.25，0）-1.755-0.252-0.532 2.32 1.933 2.197-3.057-3.151

2.1.2 兩組治療前后計數(shù)資料變化的比較觀察組顯效17例（30.9%），有效23例（41.8%），無效15例（27.3%），總有效率72.7%；對照組顯效3例（5.5%），有效19例（34.5%），無效33例（60%），總有效率40%；兩組間心功能改善有效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)果提示：觀察組療效優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 觀察組及對照組之間心功能改善有效率的比較Tab.3 Comparison of improvement efficiency of cardiac function in observation group and control group 例（%）

2.2 兩組不良反應(yīng)比較及隨訪情況觀察組及對照組的血鉀、eGFR、ALT、AST等安全性指標(biāo)在治療前后的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。隨訪3個月內(nèi)僅對照組1例血透患者出現(xiàn)高鉀血癥，經(jīng)血透治療后好轉(zhuǎn)，兩組均未出現(xiàn)低血壓及其他不良反應(yīng)。觀察組有3例（5.5%）及對照組有5例（9.1%）因心衰再入院；觀察組有2例（3.6%）及對照組有1例（1.8%）轉(zhuǎn)腎移植；觀察組有1例（1.8%）惡性高血壓住院；兩組終點事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 觀察組與對照組之間治療前后安全性指標(biāo)的比較Tab.4 Comparison of security indicators before and after treatment between observation group and control group M（P25，P75）

3 討論

心血管疾?。–VD）是CKD及ESRD患者的常見并發(fā)癥及主要死亡原因［3］，而且隨腎功能加重CVD的風(fēng)險增加［13］。而CVD也是加重CKD進(jìn)展的獨立危險因素［14］，是導(dǎo)致CKD患者死亡的首位原因［15］，尤其CKD5期的ESRD患者CVD發(fā)生率及病死率最高［16］。CKD患者的CVD并發(fā)癥最常見的是高血壓和心衰，CKD5期患者中高血壓發(fā)生率達(dá)到90%以上，而且很多是難治性高血壓，心衰的發(fā)生率也高達(dá)40%［17］。CKD發(fā)生CVD的影響因素較復(fù)雜［18-19］。腦鈉肽（BNP）已被證實對心衰具有診斷價值［20］。27項針對ESRD患者的前瞻性研究Meta分析結(jié)果提示，BNP/NT-proBNP增加與全因死亡率、心血管死亡率、心血管事件增加顯著相關(guān)［21］。心臟重構(gòu)主要表現(xiàn)為左心室肥厚，在ESRD患者中高達(dá)90%，其患病率隨GFR降低而增加［22］。臨床上超聲心動圖仍是評估ESRD患者心臟結(jié)構(gòu)的首選檢查。因此本研究采用pro-BNP、超聲心動圖、NYHA心功能分級作為CKD5期患者心血管獲益評估的指標(biāo)。近年來，沙庫巴曲纈沙坦已被研究證實了其治療心衰及降壓的療效，尤其是在射血分?jǐn)?shù)降低（HFrEF）患者的治療中。在亞組CKD患者心衰的治療方面也有明確的療效及較高的安全性，應(yīng)用于中重度腎功能不全患者也能改善心功能、抑制心臟重構(gòu)，還有降尿蛋白、延緩eGFR下降。沙庫巴曲纈沙坦一方面通過增加內(nèi)源性NPs水平，擴張血管、降低血壓、抑制心肌肥厚、降低心臟前后負(fù)荷，改善心室重構(gòu)而減輕心衰［23］；另一方面通過抑制醛固酮釋放，減輕水鈉潴留，減輕容量負(fù)荷而改善心衰。相較于ACEI/ARB藥物的單一靶點抑制作用，沙庫巴曲纈沙坦開啟了多靶點治療高血壓和心衰的新里程碑。一項臺灣真實世界研究［24］顯示，在治療CKD 4-5期合并HFrEF患者中，沙庫巴曲纈沙坦相比標(biāo)準(zhǔn)心衰治療可降低28%主要終點事件發(fā)生率。在CKD患者高血壓方面，UK HARP-Ⅲ［25］研究表明，與傳統(tǒng)ARB相比，沙庫巴曲纈沙坦更能顯著降低平均收縮壓和舒張壓。本研究是探討沙庫巴曲纈沙坦治療CKD5期難治性高血壓患者心血管獲益及安全性，分析觀察組（沙庫巴曲纈沙坦）及對照組（ACEI/ARB）兩組治療前后血壓、pro-BNP、NYHA心功能分級、超聲心動圖結(jié)果及安全性指標(biāo)等的差異，提示兩組均有心血管獲益，不良反應(yīng)也均較少，沙庫巴曲纈沙坦在降壓、改善心功能及降低容量負(fù)荷等方面優(yōu)于ACEI/ARB，安全性也較高。

本研究中觀察組和對照組兩組的降壓療效比較，觀察組的血壓下降幅度較對照組更明顯（P＜0.005），表明在CKD人群中，沙庫巴曲纈沙坦相較于傳統(tǒng)降壓方案能更有效地降低血壓，這與既往報道的研究結(jié)果相符。無論在西方還是亞洲人群中，沙庫巴曲纈沙坦均已被證實可降低24 h血壓、夜間血壓。高血壓是CKD進(jìn)展的危險因素及常見并發(fā)癥，也是患者發(fā)生心腎不良終點事件的重要危險因素［26］。本研究的結(jié)果表明，觀察組治療前后pro-BNP、心功能分級較對照組明顯改善（P＜0.05），在改善心功能分級、提高LVEF、縮小LVEDD等方面，觀察組也優(yōu)于對照組，但在改善心肌重構(gòu)方面其并未顯示足夠優(yōu)勢，可能與隨訪時間短、樣本量少、逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)是長期緩慢進(jìn)程等有關(guān)，該結(jié)果與國內(nèi)中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院針對腹膜透析合并射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（HFpEF）患者的研究結(jié)果相一致［27］。另外，本研究入組的CKD患者多以LVEF ≥ 50%為主，占總?cè)虢M人數(shù)92.7%，表明HFpEF在CKD5期患者中更為常見，這也與已知的研究結(jié)論一致［28］。國內(nèi)外研究表明，沙庫巴曲纈沙坦的不良反應(yīng)主要包括高鉀、水腫及低血壓。本研究中觀察組及對照組兩組患者治療前后的血鉀、肝腎功能及不良事件的發(fā)生率等比較無顯著差異，觀察組也沒有出現(xiàn)高鉀及低血壓患者，僅個別患者出現(xiàn)惡性高血壓及心衰住院，表明其在療效和安全性上具有一定優(yōu)勢。我們及國內(nèi)外研究的結(jié)論均顯示沙庫巴曲纈沙坦及ACEI/ARB治療CKD5期患者均能有心血管獲益，但沙庫巴曲纈沙坦在降低血壓及pro-BNP、改善心功能方面更優(yōu)于ACEI/ARB，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，尤其推薦用于合并高血壓及心衰的CKD患者。但未來需要深入研究在中國患者中使用的安全性及不良反應(yīng)。

本研究存在一定局限性：（1）單中心研究，樣本量小且隨訪時間較短；（2）納入的均為ESRD的透析患者，透析處方、參數(shù)對結(jié)果的混雜影響不能完全排除；（3）未能校正生活方式、降壓藥物劑量，可能對結(jié)果造成一定影響。未來應(yīng)擴大樣本量納入更多混雜指標(biāo)進(jìn)行多中心的臨床隨機對照試驗（RCT）。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦治療CKD5期難治性高血壓患者有良好的控制舒張壓、改善心功能分級及降低pro-BNP的療效，心血管獲益較ACEI/ARB明顯，且不良反應(yīng)極少。沙庫巴曲纈沙坦在降壓、改善心功能及降低容量負(fù)荷等方面優(yōu)于傳統(tǒng)降壓方案，安全性也較高。未來需大樣本多中心RCT研究來進(jìn)一步驗證研究結(jié)果，并對藥物的最佳獲益劑量及使用時機進(jìn)行探討。