南霞 李汶玲 王琳

1甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 （蘭州 730000）；2甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院放射科 （蘭州 730000）

雙相情感障礙（bipolar disorder，BD）是一類以躁狂和抑郁不斷反復(fù)、交替發(fā)作的常見精神障礙，具有高發(fā)病率、高致殘率和高病死率的特點［1］。在臨床上，BD表現(xiàn)為情緒波動頻繁、不規(guī)則變化，以及一系列伴隨癥狀，如注意力不集中、沖動、思維奔逸、易激動、睡眠減少、幻聽和言語增多等混亂表現(xiàn)。盡管BD由反復(fù)發(fā)作的躁狂和抑郁組成，但抑郁發(fā)作是其最常見的情感表現(xiàn)［2］。由于BD抑郁癥狀和重度抑郁癥（Major depressive disorder，MDD）極為相似，BD在臨床診斷中很難被正確診斷，容易將患有抑郁發(fā)作且暫無躁狂發(fā)作病史的BD患者誤診為MDD［3］。在一項調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)大約69%的BD患者被誤診為MDD［4］，且從發(fā)病到正確診斷的平均延遲為5～10年［5］，誤診導(dǎo)致后續(xù)治療不當(dāng)，治療效果不佳以及帶來沉重經(jīng)濟(jì)和家庭負(fù)擔(dān)。之前有些學(xué)者發(fā)現(xiàn)在BD青少年患者中女性、年齡、IL-4、IL-13可能是致病獨立危險因素［6］，而甲狀腺激素紊亂也可能與情感障礙有關(guān)［7］。生化指標(biāo)變化與大腦結(jié)構(gòu)功能的改變二者息息相關(guān)。

神經(jīng)影像學(xué)方法已有大量證據(jù)表明MDD和BD中多個神經(jīng)元回路的大腦結(jié)構(gòu)和功能改變［8-9］。一項薈萃分析［9］指出，MDD和BD在前額葉皮層、腦島和邊緣系統(tǒng)以及海馬、杏仁核灰質(zhì)體積改變的異同之處，同時多項研究發(fā)現(xiàn)，與單相抑郁癥相比，BD患者額葉、顳葉、小腦以及殼核等腦區(qū)出現(xiàn)功能異常［10-11］。本文目的是探討影像學(xué)指標(biāo)是否可以作為鑒別MDD和BD的重要生物學(xué)標(biāo)志物，有望更準(zhǔn)確地理解BD的發(fā)病機(jī)制和病理學(xué)基礎(chǔ)，同時有助于識別BD潛在生物學(xué)標(biāo)志物，為疾病預(yù)防和干預(yù)提供準(zhǔn)確依據(jù)。

1 基于腦結(jié)構(gòu)的研究進(jìn)展

近些年來，大多數(shù)文獻(xiàn)都通過研究大腦的皮層厚度、腦灰質(zhì)體積和密度以及腦白質(zhì)的完整性來評價大腦結(jié)構(gòu)的變化。常用的分析技術(shù)主要有基于體素的形態(tài)測量方法（voxel based morphom?etry，VBM）、基于表面的形態(tài)學(xué)測量（surface-based morphometry，SBM）、擴(kuò)散峰度成像（diffusion kurto?sis imaging，DKI）、彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）以及基于區(qū)域的空間統(tǒng)計（TBSS）等等。本文主要介紹BD患者的基于表面的形態(tài)學(xué)測量（SBM）方法及彌散張量成像（DTI）兩種研究結(jié)構(gòu)改變方法，其余方法之前已有較多報道。

1.1 基于表面的形態(tài)學(xué)目前絕大多數(shù)的BD大腦結(jié)構(gòu)的MRI研究都集中在基于體素的形態(tài)學(xué)測量分析（VBM），而基于表面的形態(tài)學(xué)分析（SBM）研究較少。SBM較VBM相比有一些顯著的優(yōu)勢［12］。使用SBM方法，我們既可以獲得腦皮層形態(tài)學(xué)量化指標(biāo)，包括溝深度和皮層厚度，又可以獲得腦皮層復(fù)雜程度的指標(biāo)，包括回指數(shù)和分形維度。值得注意的是，SBM測量的皮層厚度，與皮質(zhì)內(nèi)的細(xì)胞數(shù)量直接相關(guān)，能更精確地反映皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)纖維的分布狀況，所以測量結(jié)果更加直觀。SBM 已廣泛應(yīng)用于特發(fā)性全面性癲癇、阿爾茨海默病、帕金森病及精神分裂癥等疾病的研究［13］。

回顧前期文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)BD灰質(zhì)體積變化包括前額區(qū)和海馬體在內(nèi)的許多皮質(zhì)和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)中得到充分證明。有些文獻(xiàn)［9］報道BD患者全腦體積減少明顯的區(qū)域為雙側(cè)島葉和顳上回，而體積增大包括顳下回、雙側(cè)額中回以及小腦和枕骨區(qū)域。也有文獻(xiàn)［14］表明BD兒童患者的雙側(cè)額中部的灰質(zhì)體積（GM）和左側(cè)海馬、左側(cè)尾狀體的白質(zhì)體積（WM）降低。ABé等［15］發(fā)現(xiàn)BD患者的多基因風(fēng)險評分較高的人群中vmPFC基因介導(dǎo)的結(jié)構(gòu)和功能完整性受損，另外SMEDLER等［16］發(fā)現(xiàn)BD中CACNA1C基因與局部皮層厚度有關(guān)聯(lián)，也說明基因在神經(jīng)元、發(fā)育過程和成熟大腦中的重要作用。CACNA1C是一種編碼電壓門控鈣通道的α1C的亞單位基因，多項研究提示該基因參與精神疾病的病理學(xué)［17］。研究［18］發(fā)現(xiàn)情緒穩(wěn)定劑主要對右側(cè)前額葉皮層的皮層厚度測量有一定的影響，接受鋰治療的患者右側(cè)眶額皮質(zhì)的平均皮層厚度較高，在一項系統(tǒng)評價［19］中發(fā)現(xiàn)與健康人群相比，大多數(shù)研究報告了BD患者左側(cè)前扣帶回、副扣帶回和左側(cè)顳上回以及雙側(cè)幾個前額葉區(qū)域的皮質(zhì)厚度減少，這也似乎印證了之前研究結(jié)果的一致性。一項關(guān)于BD的最大的橫斷面研究特別地發(fā)現(xiàn)了雙側(cè)頂葉、額葉及頂葉皮質(zhì)厚度變薄，并且皮層厚度與病程、藥物等均有相關(guān)性［20-21］。之前關(guān)于MDD和BD的皮層厚度研究［22］發(fā)現(xiàn)，BD在左側(cè)額中回的皮層厚度較MDD更薄，這也進(jìn)一步說明皮層厚度在BD中具有特殊意義。

許多關(guān)于皮層厚度研究證據(jù)表明BD患者部分額葉、顳葉、頂葉及島葉皮層厚度減少［20-22］，這也說明BD患者的認(rèn)知功能、聽覺、情感、記憶減退等癥狀與皮層厚度異常變化有密切關(guān)系［23］。但是由于樣本量小，研究方法的多樣性，很多結(jié)果并不具有一致性，但是部分額顳葉皮層厚度改變已經(jīng)成為共識。

1.2 DTIDTI是當(dāng)前唯一的一種能有效觀察腦白質(zhì)纖維束完整性的無創(chuàng)性檢查方法。POLETTI等［24］發(fā)現(xiàn)犬尿酸和5-羥色胺（5-HIAA）在BD中減少，并且與DTI測量幾種關(guān)聯(lián)纖維和白質(zhì)（WM）完整性的指標(biāo)相關(guān)：下縱束和上縱束、扣帶束、胼胝體、鉤回、前丘腦輻射和輻射冠；NEW等［25］通過DTI發(fā)現(xiàn)在BD中發(fā)現(xiàn)了不同模式的杏仁核-眶額連通性；LEE等以及CHANG等［26-27］發(fā)現(xiàn)BD患者丘腦和島葉的灰質(zhì)體積缺陷以及白質(zhì)完整性的廣泛破壞。而在一項BD與MDD的白質(zhì)完整性與認(rèn)知功能比較［28］發(fā)現(xiàn)，BD患者胼胝體的白質(zhì)完整性顯著下降，同時發(fā)現(xiàn)持續(xù)注意明顯降低，這也說明胼胝體白質(zhì)的完整減低與持續(xù)注意力減低有關(guān)。與MDD相比，BD在右側(cè)鉤狀束以及左丘腦前輻射的前額葉部分發(fā)現(xiàn)FA明顯減低［29］，WEI等［30］發(fā)現(xiàn)有自殺史BD患者在雙側(cè)額枕下束、雙側(cè)鉤狀束和胼胝體FA下降，這也說明BD和MDD在白質(zhì)完整性方面存在差異。最近對遺傳數(shù)據(jù)庫研究表明，MDD和BD可能存在重疊的遺傳影響，而XU等［31］發(fā)現(xiàn)二者之間可能存在差別。

之前的研究發(fā)現(xiàn)BD患者都存在廣泛白質(zhì)受累，且額葉、丘腦、胼胝體以及島葉受累較明顯，并且大多數(shù)研究者認(rèn)為胼胝體FA減少最明顯。

大量研究證據(jù)表明BD存在灰質(zhì)、白質(zhì)以及皮層結(jié)構(gòu)的廣泛受累，并且在與MDD比較研究中，發(fā)現(xiàn)二者之間有相似之處也存在差異：相似之處在于均出現(xiàn)部分額葉及胼胝體的白質(zhì)完整性下降，額顳葉、海馬及基底核區(qū)灰質(zhì)體積減少，額顳葉的皮層厚度下降，且伴隨著患者認(rèn)知、情感處理、記憶等方面功能減退；差異在于與MDD相比，BD灰白質(zhì)及皮層厚度變化更為明顯。這些均說明結(jié)構(gòu)影像學(xué)在BD臨床研究中具有重要意義。但是由于采用不同的測量方法，部分結(jié)果存在不一致，因此就需要聯(lián)合多種影像學(xué)新技術(shù)探究BD患者腦結(jié)構(gòu)改變以獲得更加準(zhǔn)確的證據(jù)。

2 基于腦血流灌注的研究進(jìn)展

越來越多的文獻(xiàn)報道神經(jīng)血管因素參與 BD病理生理學(xué)的改變，這表明腦血流量（cerebral blood flow，CBF）可能是該疾病的重要生物學(xué)標(biāo)志物。目前根據(jù)研究腦代謝的相關(guān)文獻(xiàn)，可以觀察到基于腦血流的研究主要集中在單光子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描（single photon emission computed tomography，SPECT）、正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（PET-CT）以及磁共振動脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling，ASL）技術(shù)之間。SPECT和PET-CT是兩種有創(chuàng)檢查，從而限制了其廣泛應(yīng)用。與PET-CT和SPECT 相比，ASL 檢查技術(shù)具有無創(chuàng)性和高分辨率的特點；較以往的任務(wù)態(tài)功能磁共振（task state functional magnetic resonance，task-f MRI）和靜息態(tài)功能磁共振（resting state functional magnetic reso?nance，rs-f MRI）相比，ASL能夠直接精準(zhǔn)測量各個腦區(qū)血流量變化，而BOLD序列只能通過檢測腦血流內(nèi)的脫氧/氧合血紅蛋白比例間接反映大腦神經(jīng)元活動，所以ASL技術(shù)也是對現(xiàn)有rs-f MRI和task-f MRI檢查技術(shù)的重要補(bǔ)充。近些年來對于BD腦血流量研究的深入，補(bǔ)充了疾病的神經(jīng)病理基礎(chǔ)，所以我們把近些年來的研究進(jìn)行總結(jié)梳理。

2.1 SPECT和PET?CTSPECT和PET-CT均使用外源性對比劑進(jìn)行侵入性檢查，導(dǎo)致其在臨床廣泛應(yīng)用受到限制。較早期的研究中，許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)與單相抑郁癥相比，BD主要在基底節(jié)及顳葉等區(qū)域腦血流量明顯有改變。一項在BD躁狂發(fā)作期間的研究［32］中發(fā)現(xiàn)左側(cè)小腦和右頂上小葉灌注呈減少趨勢，雙側(cè)眶額皮層灌注增加與躁狂癥狀減少相關(guān)。SANCAKTAR等［33］發(fā)現(xiàn)BD患者杏仁核和嗅球的高代謝，并且杏仁核代謝可能與嗅球的代謝增加有關(guān)。MARY等［34］研究發(fā)現(xiàn)整個大腦皮層的灌注升高，包括額葉、雙側(cè)顳葉灌注明顯升高，而且還在研究中發(fā)現(xiàn)大腦皮層和丘腦的兩側(cè)灌注不對稱，尤其在丘腦中表現(xiàn)更加明顯。而在TOMA等［35］的系統(tǒng)評價中揭示，與健康對照組相比，扣帶回、額葉和前顳區(qū)廣泛存在靜息低灌注，這項研究與之前的研究結(jié)果存在出入。

近5年來，隨著新技術(shù)的涌現(xiàn)，SPECT和PET-CT在精神障礙疾病方面已經(jīng)逐漸被取代。在之前研究中發(fā)現(xiàn)使用PET-CT或SPECT觀察到BD患者腦血流量都有明顯變化，以CBF降低為主，主要集中在額葉、顳葉、丘腦以及大腦皮層等區(qū)域。

2.2 動脈自旋標(biāo)記技術(shù)動脈自旋標(biāo)記技術(shù)（ASL）采用內(nèi)源性對比劑，標(biāo)記受試者自身的頸動脈血，可以自由的通過血腦屏障，更能準(zhǔn)確反映 BD 患者腦組織的血流灌注情況。

通過對陳楓、何宗玲等［36-37］使用ASL研究發(fā)現(xiàn)BD患者CBF增加在額葉、顳中回、小腦后葉以及雙側(cè)尾狀核頭等區(qū)域，并且伴隨著認(rèn)知功能受限。潘幼玲等［38］發(fā)現(xiàn)伴或不伴自殺意念的BD患者均存在左側(cè)殼核和左側(cè)顳上回血流異常，事后分析發(fā)現(xiàn)伴自殺意念的BD患者右側(cè)后扣帶回血流減低等特異性改變。ZENG等［39］研究發(fā)現(xiàn)BD患者中可見皮質(zhì)GM-CBF改變，左側(cè)枕外皮層GM-CBF更高，右側(cè)枕外、角回和顳中回CBF更低，表明可能與認(rèn)知功能受損有關(guān)。另一項研究［40］中發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，未經(jīng)治療BD和MDD患者小腦左后葉和左側(cè)顳中回（MTG）的CBF普遍增加。ZHUO等［41］研究發(fā)現(xiàn)鋰可雙向調(diào)節(jié) BD 患者抑郁和躁狂癥狀相關(guān)的功能異常，減輕與抑郁相關(guān)的CBF下降，這也說明鋰對于BD患者的治療較敏感。有研究［42］表明BD和MDD右尾狀核和右殼核CBF值升高，且BD右側(cè)紋狀體的高代謝與每次抑郁發(fā)作的平均持續(xù)時間增加有關(guān)，最后證明BD和MDD前額-邊緣-紋狀體回路存在共同缺陷；DIMICK等［43］發(fā)現(xiàn)在青年BD中抑郁情緒與前扣帶皮層以及全腦CBF呈負(fù)相關(guān)，且快感消失也發(fā)現(xiàn)呈負(fù)相關(guān)，強(qiáng)調(diào)了關(guān)注胼胝體與抑郁情緒和快感缺乏相關(guān)的潛在價值，并證明CBF對青年抑郁癥狀的嚴(yán)重程度較為敏感。GRIGORIAN等［44］研究證實獎勵回路中與BD中BMI相關(guān)的不同CBF水平，可能與腦代謝、代償效應(yīng)和/或BD嚴(yán)重程度的潛在差異有關(guān)。DELVECCHIO等［45］發(fā)現(xiàn)BD患者中扣帶皮層和額顳區(qū)存在高灌注，小腦低灌注，而TOMA等［35］報道了扣帶回、額葉和前顳區(qū)廣泛存在靜息低灌注，與之前研究結(jié)果不相符，這也說明腦血流灌注受各種因素的影響，其中充滿各種不穩(wěn)定性和不確定性因素。

在較多文獻(xiàn)中證實BD患者區(qū)域CBF發(fā)生變化，集中于額顳葉、小腦、殼核、尾狀核等多個區(qū)域。然而文獻(xiàn)證據(jù)表明這些腦區(qū)以高灌注為主，但也存在低灌注表現(xiàn)。從側(cè)面說明該區(qū)域內(nèi)物質(zhì)代謝也可能發(fā)生改變，而代謝改變直接參與病理生理學(xué)。腦區(qū)局部CBF變化因樣本量的限制以及受到外界各種因素的影響導(dǎo)致結(jié)果不一致，因此需要大樣本量去驗證。ASL因無創(chuàng)的優(yōu)點可廣泛應(yīng)用，雖容易受到多種外界因素的影響，但可以與其他技術(shù)相結(jié)合以提高該技術(shù)的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性。

3 小結(jié)

目前的研究表明，BD 患者的額葉、顳葉、頂葉、枕葉及邊緣系統(tǒng)等廣泛腦區(qū)均存在著組織結(jié)構(gòu)、功能活動與代謝、腦區(qū)間功能/解剖網(wǎng)絡(luò)的異常，尤其在額葉及胼胝體的白質(zhì)完整性下降，額顳葉、海馬及基底核區(qū)灰質(zhì)體積改變，額顳葉的皮層厚度下降，額顳葉、小腦、基底核區(qū)的腦灌注改變，這些影像指標(biāo)的變化都預(yù)示著BD病理機(jī)制正在揭開神秘面紗。與MDD相比較，在額顳葉、海馬、基底核區(qū)等灰質(zhì)體積減少，部分額葉及胼胝體的白質(zhì)完整性下降，額顳葉、小腦、基底節(jié)區(qū)的腦血流高灌注表現(xiàn)更為明顯，但二者均存在額顳葉-邊緣系統(tǒng)、基底節(jié)區(qū)、小腦、胼胝體結(jié)構(gòu)以及功能損害。但這些研究的結(jié)果并非是一致的，因此就需要進(jìn)一步深入的研究。

多模態(tài)MRI已應(yīng)用于多系統(tǒng)萎縮小腦型和帕金森型的鑒別中，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)小腦CBF與GMV體積減少呈正相關(guān)［46］，在另一項在聽力受損患者研究皮層改變也發(fā)現(xiàn)相似結(jié)果［47］。灌注和結(jié)構(gòu)成像已運用在缺血性腦卒中、阿爾茲海默癥以及多發(fā)性硬化癥等疾病。最近一項研究［48］將ASL圖像特征添加到結(jié)構(gòu)性腦年齡中，結(jié)合算法，結(jié)果顯示加入ASL對腦齡預(yù)測改善最大，且在橫截面和可重復(fù)性比較中表現(xiàn)最佳，這也說明多模態(tài)MRI在人工智能方面也有著不錯表現(xiàn)。BD所觀察到的腦灌注-皮質(zhì)模式表明［39］，在識別腦結(jié)構(gòu)損傷之前，神經(jīng)元代謝可能較早發(fā)生改變。這也說明了ASLMRI可能有助于發(fā)現(xiàn)疾病相關(guān)早期影像功能標(biāo)志物。而單純的形態(tài)學(xué)研究無法精確的表達(dá)疾病特異相關(guān)的腦機(jī)制。神經(jīng)元細(xì)胞受損后在一定的范圍內(nèi)有代償與重塑的能力，所以不一定會引起功能障礙。結(jié)構(gòu)與灌注成像的聯(lián)合使用，更有助于探索BD患者是否存在相關(guān)皮層結(jié)構(gòu)與功能異常。目前，多模態(tài)MRI聯(lián)合研究已經(jīng)成為探索疾病異常腦區(qū)的一種便捷可靠的研究方法。