朱憶萍 徐濤 唐明美 楊蝶 謝懿漫 譚心

遵義市第一人民醫(yī)院（遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院）血管超聲室 （貴州遵義 563000）

下肢靜脈曲張是常見的血管外科疾病，成年人患病率高達60%［1］。主要致病原因有遺傳易感性、瓣膜功能不全、血管壁薄弱和靜脈壓升高導(dǎo)致的瓣膜反流等［2］。臨床表現(xiàn)為下肢疼痛并腫脹、顏色改變、脂肪性皮膚硬化、潰瘍產(chǎn)生等［3］。國內(nèi)目前對該病認(rèn)知程度不高，多舒緩之在發(fā)展成嚴(yán)重靜脈疾病時才進行干預(yù)，因此臨床治療以中晚期下肢靜脈曲張最為常見［4-5］。治療手段有泡沫硬化術(shù)、靜脈內(nèi)激光消融等［6-7］。其中泡沫硬化術(shù)因其對設(shè)備及操作需求相對較低且治療費用合理，故廣泛用于下肢靜脈曲張的治療［8］。但泡沫硬化術(shù)的缺陷也很明顯，如對隱靜脈主干的閉合效果不佳、遠(yuǎn)期療效較差，同時存在無法術(shù)前規(guī)劃補充注射等問題。針對這些問題臨床一般進行補充注射，但是否補充多由復(fù)診后超聲或影像學(xué)檢查判定，同時，對于補充注射對患者的影響，相關(guān)臨床研究較少，不利于泡沫硬化術(shù)治療下肢靜脈曲張效果的觀察。因此，本研究探索泡沫硬化術(shù)治療下肢靜脈曲張后出現(xiàn)需要補充注射的危險因素，并分析其對患者凝血功能的影響，以期區(qū)分需要進行補充注射的高危人群，并尋求下肢靜脈曲張治療方案的進一步優(yōu)化。

1 資料與方法

1.1 對象選取2018年5月至2021年12月我院就診的下肢靜脈曲張擬行擇期泡沫硬化術(shù)的患者185例，至研究結(jié)束共脫落11例（拒絕治療3例，失聯(lián)8例）。按隨訪期內(nèi)是否進行泡沫硬化劑補充注射，分單次治療組（n= 116）、補充治療組（n= 58）。匹配前，兩組性別、年齡、病程分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），病變程度、最大直徑、病變位置差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。本研究經(jīng)遵義市第一人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（編號：gzwjkj2019-1-209）。

表1 匹配前病例資料比較Tab.1 Comparison of case data before propensity matching M（P25，P75）

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)影像學(xué)及臨床判定為下肢靜脈曲張；（2）符合共識［9］相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)及泡沫硬化術(shù)適應(yīng)證；（3）＞18周歲，神志清楚且配合相應(yīng)調(diào)查及診斷；（4）知情并簽署同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴其他血管病變；（2）伴惡性腫瘤；（3）伴精神類疾病；（4）孕婦或哺乳期。

1.3 手術(shù)方法依Tessari法制備泡沫硬化劑，取5 mL注射器2支，以1∶4或1∶3比例分別抽取聚桂醇原液（陜西天宇，生產(chǎn)批號：20211101）與空氣，連接三通，做快速抽吸運動20次。常規(guī)消毒后在下肢大腿根部止血帶加壓結(jié)扎，超聲引導(dǎo)（飛利浦彩超機，型號：IU22，百勝彩超機，型號：Mylab8）下經(jīng)皮下肢淺靜脈主干中段穿刺并注入泡沫硬化劑，總劑量不超過20 mL，管腔內(nèi)出現(xiàn)強回聲且硬化劑與血管壁接觸時間6～15 min回抽無血液后將針拔出（圖1）。用單針法或雙針法充分驅(qū)血。囑術(shù)后1、3個月復(fù)診。

圖1 術(shù)前超聲圖（左）和術(shù)中超聲圖（右）Fig.1 Preoperative ultrasound （left） and intraoperative ultrasound （right）

圖2 補充治療發(fā)生模型Fig.2 The model of supplemental treatment occurrence

1.4 觀察指標(biāo)術(shù)前采集相應(yīng)基線資料如性別、年齡、病程、病變程度、靜脈曲張最大直徑，于術(shù)前第1天及術(shù)后第1天檢測D-二聚體、凝血酶時間、纖維蛋白原水平，術(shù)后以1個月為周期進行視頻電話隨訪，如有靜脈曲張復(fù)發(fā)則回院復(fù)診，隨訪至術(shù)后6個月，統(tǒng)計隨訪期療效及并發(fā)癥。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法統(tǒng)計學(xué)處理用R 4.2.2軟件，選用程序：Matchit、Prophet、Forecast等。計數(shù)資料以例表示，用Fisher確切概率檢驗，等級資料組間比較用U檢驗。計量資料正態(tài)分布以（）表示，用t檢驗，偏態(tài)分布以［M（P25，P75）］表示，用秩和檢驗。相關(guān)性檢驗用Spearman檢驗，時間序列模型用Prophet模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 傾向性匹配后病例資料比較因兩組樣本間病例資料差異有統(tǒng)計學(xué)意義，選取性別、年齡、病程、病變程度、最大直徑、病變位置6個指標(biāo)為預(yù)測因子，對兩組間病例資料進行傾向性匹配，匹配方法為nearest，比例1∶1，卡鉗值取0.05。兩組共52對數(shù)據(jù)匹配成功，匹配后兩組間除病變程度差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），性別、年齡、病程、最大直徑、病變位置的分布比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 傾向性匹配后病例資料比較Tab.2 Comparison of case data after propensity matching ±s

表2 傾向性匹配后病例資料比較Tab.2 Comparison of case data after propensity matching ±s

t/χ2值男（例）年齡（歲）病程（年）病變程度（例）C1-C2 C3 C4 C5 C6最大直徑（mm）病變位置（例）左下肢右下肢雙下肢單次治療組（n = 52）18 52.50±14.32 10.69±11.14補充治療組（n =52）12 53.46±11.50 11.81±9.70 1.686 0.378 0.544 11.062 P值0.194 0.707 0.587 0.030 35 6 5 5 1 26 13 12 1 0 6.20±2.54 6.09±2.29 0.231 4.044 0.818 0.141 18 25 9 24 15 13

2.2 傾向性匹配后兩組凝血因子比較術(shù)后第1天兩組D-二聚體、纖維蛋白原差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而凝血酶時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 傾向性匹配后凝血因子比較Tab.3 Comparison of coagulation factors after propensity matching ±s

表3 傾向性匹配后凝血因子比較Tab.3 Comparison of coagulation factors after propensity matching ±s

注：與同組術(shù)前比較，aP＜0.05

組別D-二聚體（μg/L）術(shù)前319.66±14.66 318.13±20.10 0.422 0.674單次治療組（n = 52）補充治療組（n = 52）t值P值纖維蛋白原（g/L）術(shù)前3.22±0.94 3.13±0.90 0.536 0.593凝血酶時間（s）術(shù)前14.14±1.25 14.13±1.24 0.009 0.993術(shù)后第1天10.50±0.92a 9.57±4.62a 1.427 0.159術(shù)后第1天598.12±35.59a 628.47±35.91a 7.771＜0.001術(shù)后第1天4.90±1.29a 6.92±0.97a 9.031＜0.001

2.3 經(jīng)傾向性匹配后發(fā)生補充注射與病例資料及凝血因子的相關(guān)性Spearman相關(guān)檢驗顯示是否需要進行補充注射與術(shù)后第1天D-二聚體、纖維蛋白原、凝血酶時間、首次注射計量有相關(guān)性（P＜0.05），與年齡、性別、病程、病變程度、最大直徑、病變位置及術(shù)前1 d時相應(yīng)凝血因子水平無相關(guān)性（P＞0.05）。見表4。

表4 經(jīng)傾向性匹配后發(fā)生補充注射與病例資料及凝血因子的相關(guān)性Tab.4 Correlation between supplementary injection and case data and coagulation factors after propensity matching

2.4 補充治療發(fā)生率的Prophet時間序列模型因本次研究采集的樣本量較小，選擇模型時SARIMA、ETS模型均提示擬合優(yōu)度較低，故選用Prophet模型。Prophet模型參數(shù)采用年度回歸，線性建模，選取2018年1月至2021年12月月度補充治療發(fā)生率（當(dāng)月行靜脈硬化術(shù)且在隨訪期內(nèi)發(fā)現(xiàn)需要補充治療的人數(shù)/當(dāng)月行靜脈硬化術(shù)總?cè)藬?shù)），預(yù)測2022年1-12月的補充治療發(fā)生率。使用2022年1-12月實際補充治療發(fā)生率作為對照。建模預(yù)測后除2022年12月模型預(yù)測數(shù)據(jù)與實際數(shù)據(jù)偏差較大外（因新型冠狀病毒感染疫情導(dǎo)致本科室臨時承接大量其他工作任務(wù)），其他時間段的預(yù)測水平均較好。模型整體擬合優(yōu)度檢驗采用均方誤差檢驗，本模型的MSE=0.136，提示擬合優(yōu)度較好。見圖1。

2.5 療效與并發(fā)癥術(shù)后6個月內(nèi)，兩組治療均獲成功，其中單次治療組在術(shù)后4個月內(nèi)全部成功，而補充治療組在術(shù)后3個月內(nèi)全部成功。單次治療組并發(fā)癥率13.46%（7/52）與補充治療組9.62%（5/52）相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

泡沫硬化術(shù)因其低操作成本、豐富的臨床實踐經(jīng)驗，在靜脈曲張治療中廣泛使用［10］。然其成功率較低且易復(fù)發(fā)，需要經(jīng)過多次治療［11］。為證實泡沫硬化術(shù)在治療下肢靜脈曲張上具有較好的安全性與有效性，多項高級別的循證醫(yī)學(xué)研究針對該方案治療下肢靜脈曲張進行了討論，部分研究提出了泡沫硬化術(shù)可能需要多次注射以鞏固療效，并對相關(guān)影響因素進行了分析［12-15］。與這些研究相比，為了建立更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)某醪侥Ｐ停狙芯坎±Y料及記錄方案設(shè)計得更為詳細(xì)，且隨訪周期設(shè)更長。本研究發(fā)現(xiàn)，對其他影響因素的偏差進行傾向性匹配控制后，進行補充注射的下肢靜脈曲張Ceap分級為C3/C4的患者數(shù)量比未補充注射的患者多。這說明下肢靜脈曲張C3/C4級病變可能是影響聚桂醇注射液首次治療效果的影響因素。從C3/C4分級的病理依據(jù)來看，可能與該階段皮膚水腫或皮下組織改變所導(dǎo)致的機體炎癥反應(yīng)有關(guān)。此外，滲出組織液、炎癥因子水平、機體溫度等亦可對聚桂醇注射液的治療效果產(chǎn)生影響。湯輝等［16］發(fā)現(xiàn)，臨床治療時的溫度對聚桂醇泡沫的穩(wěn)定性有影響，這與本研究結(jié)果相似。然而臨床上相關(guān)研究依舊較少，影響療效的原因仍需今后進一步研究。

在凝血因子水平與補充注射間相關(guān)性的檢驗中，我們發(fā)現(xiàn)補充注射組在術(shù)后第1天時D-二聚體、纖維蛋白原水平均高于單次治療組，且在單相關(guān)性檢驗中與補充注射的發(fā)生呈正相關(guān)。結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，首次注射的劑量與補充注射的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。D-二聚體屬于凝血功能因子，其水平升高致血液黏稠度增加，血流減慢，一般用于靜脈血栓形成的預(yù)測［17-18］。而作為一種可溶性糖蛋白，纖維蛋白原具有炎癥應(yīng)激性，在血管內(nèi)皮損傷后炎性介質(zhì)釋放導(dǎo)致其表達水平上調(diào)，因此常見于靜脈曲張檢測之中［19-22］。從兩項因子屬性來看，猜測其能夠影響泡沫硬化術(shù)的治療效果。既往研究發(fā)現(xiàn)，在術(shù)后短時間內(nèi)凝血功能升高較顯著的患者其術(shù)后預(yù)后反而較差［23-25］，與本研究結(jié)果一致。

本次研究中幾種傳統(tǒng)的時間序列模型均提示擬合優(yōu)度較差（ACI＞500），因此本次時間序列模型構(gòu)建采用了TAYLOR等［26］提出的Prophet模型進行預(yù)測。補充注射的時間序列模型顯示，溫度較極端的1、8、9、12月首次注射治療的患者補充注射的發(fā)生率遠(yuǎn)高于其他時間點，考慮到本次研究中制備聚桂醇泡沫均為室溫下使用空氣作為混合劑制備，可能提示制備溫度對聚桂醇注射液的效能存在一定影響，在進一步的研究中可考慮開展相關(guān)基礎(chǔ)實驗。

本研究不足之處為研究中以D-二聚體、纖維蛋白原水平與補充注射發(fā)生建立二元線性回歸模型時，統(tǒng)計學(xué)顯示模型效力較差，在首次注射計量與補充注射發(fā)生的負(fù)相關(guān)性可能提示目前計算泡沫注射量的方法或制備泡沫的手段存在一定偏差，這可能是受到補充注射的發(fā)生的季節(jié)性，以及環(huán)境溫度、制備溫度等的影響，需要在今后的研究之中進一步改進。

綜上，下肢靜脈曲張Ceap分級為C3/C4患者需補充注射的幾率高于其他級別，術(shù)后第1天D-二聚體、纖維蛋白原水平與補充注射的發(fā)生正相關(guān)，而首次注射的劑量與補充注射的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。