韓英妹 李一杰 張衡 呂靜 張儀 喬英博 林楠 徐慧勇 王豐

1黑龍江中醫(yī)藥大學研究生院 （哈爾濱 150040）；2黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院CT磁共振科 （哈爾濱 150040）

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）起病隱匿且緩慢，早期無明顯癥狀，晚期可出現(xiàn)明顯的認知障礙，是我國老年期癡呆的最常見原因。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）具有無創(chuàng)、無輻射、軟組織分辨率高及多參數(shù)成像等特點，其影像學特征已成為輔助AD診斷有力且客觀的標準，并成為近年來AD臨床研究的熱點。然而，基于功能磁共振成像（functional MRI，fMRI）研究AD時，僅關注單一維度的腦部成像往往會忽略大腦不同腦區(qū)之間相互作用，而腦網(wǎng)絡研究角度不僅能反映不同腦區(qū)電生理活動特征，還可量化腦區(qū)相互耦合情況，總之，該領域的研究非常具有前沿性。目前AD腦網(wǎng)絡分析相關綜述主要有多模態(tài)影像學研究、特定網(wǎng)絡（默認網(wǎng)絡、額頂葉控制系統(tǒng)）磁共振成像研究、腦網(wǎng)絡拓撲屬性研究。而試驗性研究除以上提及還有特定成像技術(shù)研究AD腦網(wǎng)絡（結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡、功能網(wǎng)絡、代謝網(wǎng)絡等等）或兩種技術(shù)兩兩聯(lián)合分析AD腦網(wǎng)絡。本綜述以腦網(wǎng)絡視角出發(fā)，從結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡、功能網(wǎng)絡以及節(jié)點、模塊、功能影響特征分析AD，尋找AD影像特征和影像標志物，為即將從事該領域的科研工作者提供參考。

1 結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡分析

結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡分析主要通過結(jié)構(gòu)磁共振成像（structural MRI，sMRI）和磁共振彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）掃描得到的灰質(zhì)厚度宏觀結(jié)構(gòu)和腦白質(zhì)纖維束微觀結(jié)構(gòu)進行分析。白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡是由大腦神經(jīng)元白質(zhì)纖維束相互交叉連接而成。

1.1 結(jié)構(gòu)磁共振成像對AD的研究AD基于sMRI圖像病理特征早期為內(nèi)側(cè)顳葉（內(nèi)側(cè)嗅區(qū)和海馬）萎縮，隨后其他腦區(qū)萎縮的演變歷程。sMRI主要通過分析圖像灰度值、圖像形態(tài)學特征等信息構(gòu)建結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡。研究［1］發(fā)現(xiàn)基于腦表面形態(tài)復雜性測量更符合AD認知能力下降過程研究，相關性更高。KRESS等［2］提出AD-NeuroScore新型sMRI指標，以ADNI數(shù)據(jù)集受試者為檢測對象，揭示該指標與AD診斷和嚴重程度評分具有顯著相關性，且其診斷性能優(yōu)于AD研究廣泛使用的sMRI圖像指標-海馬體積（hippocampal volume，AHV）。

當前基于深度學習模型sMRI研究逐漸出現(xiàn)在AD影像學研究領域中，集中于深度學習模型和傳統(tǒng)機器學習方法的聯(lián)合應用或比較研究，或特定模型預測AD研究。sMRI成為AD分類、預測和診斷主要手段之一?；赗OI輪廓子帶能量特征［3］，基于灰質(zhì)體積和側(cè)向化指數(shù)特征［4］，基于sMRI圖像皮質(zhì)厚度分析［5］，在傳統(tǒng)機器學習分類器下均有效提高AD分類和預測性能。

然而深度學習基礎模型最常見同時應用最廣泛的是三維（3D）卷積神經(jīng)網(wǎng)絡（convolutional neu?ral networks，CNN）［6］，并構(gòu)建新架構(gòu)模型。如分層全卷積網(wǎng)絡模型［7］、sMRI上廣義卷積神經(jīng)網(wǎng)絡模型以及功能MRI U型圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡［8］。構(gòu)建能利用空間和時間變化信息直接處理4D fMRI數(shù)據(jù)的4D深度學習模型（C3d-LSTM），充分提取fMRI圖像時空特性聯(lián)合分析AD圖像［9］。而脫離于深度學習架構(gòu)的深度神經(jīng)網(wǎng)絡集合（名為深度遷移集成），對AD分類準確率高達85%，且優(yōu)于其他現(xiàn)有模型（包括卷積神經(jīng)網(wǎng)絡和遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡等深度學習模型）［10］。

1.2 彌散張量成像對AD的研究DTI通過檢測水分子擴散運動各向異性來追蹤白質(zhì)纖維束走向和完整性，更加準確揭示大腦不同區(qū)域之間的結(jié)構(gòu)連接狀況。DTI量化參數(shù)分反映擴散參數(shù)（平均擴散率、軸向擴散率、徑向擴散率和表觀擴散系數(shù)）和反映各向異性參數(shù)（各向異性分數(shù)、相對各向異性和容積比）。AD患者白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)變化早于灰質(zhì)萎縮這一結(jié)論便是DTI技術(shù)研究得出。而白質(zhì)網(wǎng)絡在AD早期階段存在連接增強現(xiàn)象，研究人員推測可能與大腦彈性增加有關，并鼓勵進一步研究臨床前AD結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡拓撲特性［11］。

DTI存在不能準確分析白質(zhì)纖維分叉和交叉，具有對同向性組織（如腦皮質(zhì)和胼胝體）低敏感性和特異性的缺點［12］。新興的神經(jīng)突方向離散度和密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI）技術(shù)能夠更敏感和特異地觀察腦組織微觀結(jié)構(gòu)，在檢測灰質(zhì)和白質(zhì)病變方面表現(xiàn)出更優(yōu)性能。一些研究者推測，NODDI指標可能會成為早期AD患者皮質(zhì)病理改變的敏感標志物，對于AD早期診斷，NODDI可能優(yōu)于DTI［13］。此外，一些學者將DTI與sMRI融合，使用2D CNN和支持向量機（SVM）進行多模態(tài)分析，以白質(zhì)（WM）改變和灰質(zhì)（GM）萎縮為觀察指標，更準確地進行AD診斷［14］。

2 功能網(wǎng)絡分析

fMRI分任務態(tài)功能磁共振成像（task-fMRI）和靜息態(tài)功能磁共振成像（rs-fMRI）。task-fMRI揭示不同任務條件下大腦功能連接差異，rs-fMRI揭示大腦在自發(fā)活動狀態(tài)下功能連接變化。此外功能網(wǎng)絡可定量刻畫血液氧合水平信號之間的依賴關系，為探索被試者大腦內(nèi)部工作機制提供一種可靠方法。

2.1 Task-fMRI對AD的大尺度腦網(wǎng)絡分析TaskfMRI通過對被試者實施記憶、語言、計算、嗅覺、聽覺以及視覺刺激等，誘發(fā)大腦皮層某些部位出現(xiàn)相應神經(jīng)活動，采集人體血氧水平依賴（Blood oxygen level dependent，BOLD）信號，實時顯示執(zhí)行任務后腦功能活動。

目前，基于task-fMRI的AD前驅(qū)期研究主要集中在記憶、嗅覺、視覺、聽覺相關神經(jīng)網(wǎng)絡［15］。聽覺實驗在小鼠AD模型中多見［16］。進行基于任務關聯(lián)情景記憶試驗時檢測fMRI信號，記錄內(nèi)側(cè)顳葉基線活動，發(fā)現(xiàn)該腦區(qū)可預測有AD風險的健康人腦脊液標志物沉積［17］?；趂MRI技術(shù)進行不受文化背景和磁敏感偽影干擾影響的嗅覺激活模式研究，發(fā)現(xiàn)AD早期階段便出現(xiàn)嗅覺神經(jīng)環(huán)路損傷，推測嗅覺（優(yōu)于海馬萎縮）是預測AD風險的影像標志物［18］?；贏D面部誘發(fā)視覺處理網(wǎng)絡相關task-fMRI研究，得出AD輕、中、重階段都有視覺相關網(wǎng)絡區(qū)域受損現(xiàn)象，且受損程度跟疾病階段成正比，可大膽推測視覺功能網(wǎng)絡連接變化作為AD嚴重程度的預測指標［19］。但由于受到重度AD患者不能配合或配合困難的限制，尋找AD神經(jīng)影像學生物標志物時，采用rs-fMRI更為合理。

2.2 靜息態(tài)fMRI對AD的大尺度腦網(wǎng)絡分析RsfMRI技術(shù)對評估AD功能連接異常、早期鑒定以及后續(xù)治療效果評定均有重要臨床意義。Rs-fMRI作為一種探索大腦非侵入性手段，不需要與受試者互動?；趓s-fMRI檢測發(fā)現(xiàn)AD大腦功能連接指標發(fā)生一致性破壞［20］，且先于sMRI皮質(zhì)變薄標志和正電子發(fā)射斷層掃射（PET）淀粉樣蛋白沉積標志［21］。

2008年提出腦網(wǎng)絡小世界屬性是區(qū)分AD患者和健康老年人的影像標志物［22］。DE WAAL等［23］發(fā)現(xiàn)AD患者腦功能網(wǎng)絡的最短平均路徑長度相對正常人顯著增加，功能性腦網(wǎng)絡朝更隨機化網(wǎng)絡發(fā)展［24］，提示AD小世界屬性丟失，即腦網(wǎng)絡局部功能分離和全腦整合均遭到破壞，且局部分離損傷程度遠大于全腦整合［25］；另有發(fā)現(xiàn)AD患者低階功能連接網(wǎng)絡和高階功能連接網(wǎng)絡的腦網(wǎng)絡模塊和小世界屬性值都表現(xiàn)異常［26］。小世界屬性介于隨機網(wǎng)絡和規(guī)則網(wǎng)絡之間，維持腦網(wǎng)絡功能整合分離平衡，最大化腦網(wǎng)絡全局效率和局部效率。研究人員相繼通過sMRI、fMRI、DTI、EEG、MEG證明大腦靜息態(tài)網(wǎng)絡具有小世界拓撲屬性［27-28］。

作為靜息態(tài)功能網(wǎng)絡研究中一大熱點：默認網(wǎng)絡（default mode network，DMN）其主要腦區(qū)PCC/PCu、海馬等在病程早期便對淀粉樣蛋白沉積、灰質(zhì)萎縮以及神經(jīng)元纖維纏結(jié)敏感，故相關研究人員發(fā)現(xiàn)AD早期DMN功能連接下降［29］，且DMN小世界指數(shù)預測MCI-AD發(fā)展進程更具有代表性［30］。HOJJATI等［31］發(fā)現(xiàn)DMN區(qū)域重疊Aβ和tau蛋白沉積標志會增加AD診斷的可信性。但在研究中發(fā)現(xiàn)一些因素會影響靜息態(tài)認知相關網(wǎng)絡病理改變，進而影響腦網(wǎng)絡功能連接（包括功能連接強度和動態(tài)波動）。如血脂異常代謝促使DMN出現(xiàn)病理跡象［32］；遺傳危險因素（ApoE4為主）嚴重影響AD靜息態(tài)網(wǎng)絡之間連接模式［33］。

眾多試驗均揭示DMN與其他網(wǎng)絡之間的連通性降低，但也發(fā)現(xiàn)“代償性”連接現(xiàn)象［34］，如DMN增加與額部連接來代償與顳部的低連通性；AD患者DMN內(nèi)部連通性降低，但顯著網(wǎng)絡連通性會代償性增加，從而出現(xiàn)情緒激動的臨床表現(xiàn)。早期AD通過網(wǎng)絡間代償和調(diào)控來發(fā)揮維持認知功能正常的作用，但隨著疾病進展，失代償及調(diào)控作用減弱會導致認知功能全面受損。

在腦網(wǎng)絡分析中AD早期腦功能改變與病理學特征之間相關性通常是建立在腦功能連接恒定不變，而這也往往忽略到一些關鍵性動態(tài)成像信息。基于rs-fMRI的持久同源方法，即結(jié)合多個時間窗口和空間尺度研究大腦功能網(wǎng)絡時空演變，發(fā)現(xiàn)DMN（相較于全腦網(wǎng)絡）動態(tài)時空網(wǎng)絡分析在AD功能連通性變化情況更具有完整性，此方法在檢查AD患者功能組織異常方面具有更強的適應性和魯棒性［35］。大多數(shù)研究人員構(gòu)建腦網(wǎng)絡是基于濾波（0.01～0.1 Hz）去噪后的BOLD信號，忽略此頻段過于寬裕而導致不同腦活動信息傳遞遺漏。基于此缺點，王中陽等［36］構(gòu)建多頻段腦功能融合模型，將腦功能網(wǎng)絡規(guī)模從腦區(qū)級變?yōu)轶w素級網(wǎng)絡，揭示分頻和體素級功能網(wǎng)絡特征分類效果和準確性均高于未分頻和腦區(qū)級網(wǎng)絡（分頻體素級AUC值0.82，分頻腦區(qū)級AUC值0.73，未分頻體素級0.69，未分頻腦區(qū)級0.63）。

總之，rs-fMRI技術(shù)揭示AD患者大腦自發(fā)活動狀態(tài)下的功能連接差異，幫助理解AD大腦神經(jīng)生物學機制，評估和干預AD進展。

3 節(jié)點特征、模塊特征和功能影響分析

AD大尺度腦網(wǎng)絡出現(xiàn)愈來愈新的研究視角，如節(jié)點特征、模塊特征及功能影響分析。節(jié)點特征分析是對AD患者MRI圖像進行預處理和分割，獲取并基于每個腦區(qū)結(jié)構(gòu)特征，將腦區(qū)視作節(jié)點，計算每個節(jié)點的節(jié)點特征。節(jié)點特征分節(jié)點解剖學特征和節(jié)點功能特征。前者包括灰質(zhì)體積、白質(zhì)纖維束、皮層厚度等以sMRI和掃描輪廓圖等方法評估腦區(qū)形態(tài)學差異和連接模式，為節(jié)點功能特征分析奠定基礎。后者則聯(lián)合fMRI、腦電圖和腦磁圖研究節(jié)點功能活動調(diào)節(jié)關系。LUO等［39］發(fā)現(xiàn)AD節(jié)點標量指標，即同配系數(shù)、節(jié)點度中心、節(jié)點聚類系數(shù)、節(jié)點效率以及節(jié)點局部效率均顯著改變。與原始信號和手動提取統(tǒng)計特征相比，節(jié)點特征分析對AD患者診斷具有更高準確性。由此可知，大尺度腦網(wǎng)絡節(jié)點特征在分析大腦網(wǎng)絡拓撲結(jié)構(gòu)和信息傳遞機制上更有創(chuàng)新性，以此設計新的干預策略和治療方法，尋找AD進程中可能存在的異常影像標志物。

大腦網(wǎng)絡模塊化分析分區(qū)原則是同一模塊中節(jié)點緊密連接，不同模塊中節(jié)點連接稀疏。具體來講，模塊特征分析是計算每個節(jié)點結(jié)構(gòu)特征，然后將節(jié)點組合成不同模塊或功能區(qū)域，比較不同模塊的結(jié)構(gòu)和功能特征，揭示AD和正常老年人之間的差異。與傳統(tǒng)功能腦網(wǎng)絡AD診斷方法相比，ZHANG等［38］提出的模塊化分析具有相當優(yōu)勢。NG等［39］發(fā)現(xiàn)AD的DMN和控制網(wǎng)絡之間模塊功能連接降低?；贏D腦網(wǎng)絡敏感通路激活或失活狀態(tài)權(quán)重比較，揭示了DMN、背側(cè)注意網(wǎng)絡等模塊間和模塊內(nèi)網(wǎng)絡連接存在差異［24］，驗證了上文結(jié)論。有研究人員考慮到AD腦半球不對稱性病理改變以及腦網(wǎng)絡組織拓撲結(jié)構(gòu)偏側(cè)化，構(gòu)建區(qū)域腦融合圖卷積網(wǎng)絡模型［40］，即腦半球網(wǎng)絡生成模塊，多通道腦功能網(wǎng)絡模塊（從左右半球和全腦中提取信息）以及特征融合模塊（合并左右半球和整個大腦的特征向量），發(fā)現(xiàn)區(qū)域腦融合圖卷積網(wǎng)絡在AD分類上更為準確，并且在進行多模態(tài)融合分析時，納入許多AD病理學生物標志物相關信息，提高AD診斷率。

功能影響分析用fMRI或EEG技術(shù)記錄大腦在執(zhí)行不同任務或靜息狀態(tài)下的活動模式，計算每個節(jié)點或模板功能連接模式。目前功能影響分析有3種形式：靜息分析、動態(tài)分析和基于因果關系分析。靜息分析觀察靜息態(tài)功能連接模式，動態(tài)分析揭示不同狀態(tài)下大腦動態(tài)調(diào)整機制，因果關系分析揭示不同區(qū)域或模塊之間因果關系和信息傳遞機制。由于目前對大尺度腦網(wǎng)絡功能連接的功能影響分析研究尚未深入，且大腦結(jié)構(gòu)可塑性和功能可塑性，無創(chuàng)性腦刺激（NIBS）技術(shù)通過局部改變皮質(zhì)功能，增強突觸，采用網(wǎng)絡薈萃分析（NMA）來評估NIBS干預AD受試者效果有效性和安全性［41］。該研究為探索大腦網(wǎng)絡功能特征和信息傳遞機制奠定了基礎。

4 問題與展望

4.1 存在的問題雖然fMRI對AD研究具有較大優(yōu)勢，但該技術(shù)也存在一定的局限性：（1）fMRI信號是通過BOLD來獲得，而BOLD信號受血流、血容量和新陳代謝交互作用影響；（2）腦網(wǎng)絡定義或取名上存在誤區(qū)，比如在默認網(wǎng)絡概念演變過程中，先后將其命名為任務抑制、內(nèi)在功能連接、反相關和正性任務調(diào)節(jié)；（3）目前研究主要關注腦網(wǎng)絡的功能連接，忽略了有效連接的研究；（4）基于神經(jīng)影像技術(shù)構(gòu)建的功能連接網(wǎng)絡模型具有一些不容忽視的缺點：①數(shù)據(jù)獲取和預處理困難；②模型的可解釋性較差；③魯棒性和泛化能力有限；④計算資源需求較高；⑤實時性和可操作性較差。

4.2 展望AD神經(jīng)影像學檢測技術(shù)種類繁多，各種技術(shù)都有其優(yōu)勢和劣勢，因此，研究者可以致力于多模態(tài)數(shù)據(jù)融合方法、聯(lián)合方法、結(jié)合機器學習和人工智能方法以及構(gòu)建新網(wǎng)絡模型方法，進行綜合分析，獲得更加客觀、公正、誤差最小化網(wǎng)絡分析。AD診斷生物標志物及潛在生物標志物眾多。在神經(jīng)病理學上Aβ42、tau蛋白是AD相關的腦脊液生物標志物［42］。NODDI指標可能會成為AD中皮質(zhì)病理改變的敏感標志物。在任務態(tài)功能磁共振上嗅區(qū)改變可能會成為預測AD風險的影像標志物。在靜息態(tài)網(wǎng)絡研究中DMN中重疊Aβ和tau蛋白沉積可能是AD更可靠的生物標志物等等。接下來研究中能反映結(jié)構(gòu)和功能腦連接變化的生物標志物在AD評估中會顯示更多的診斷可能，為臨床上AD診斷提供更多可能。