徐蕊 黃興兵

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院，廣東省神經(jīng)科學(xué)疾病研究重點(diǎn)實驗室，神經(jīng)致病基因與離子通道病省部共建重點(diǎn)實驗室 （廣州 510370）

抑郁癥是最常見的引起致殘的精神疾病之一，終生患病風(fēng)險約為15%～18%，近40%的人在20歲前會經(jīng)歷一次發(fā)作，幾乎80%的患者至少會經(jīng)歷一次復(fù)發(fā)，嚴(yán)重者導(dǎo)致自殺?？挂钟羲幬锸悄壳耙钟糁委煹氖走x方案，在進(jìn)行抗抑郁藥治療的患者中，約 50%沒有緩解，存在2/3的患者需要進(jìn)一步序貫治療達(dá)到臨床緩解［1］，但仍有約30%的患者在經(jīng)過規(guī)范化藥物治療后無明顯改善，被定義為難治性抑郁癥（treatment-resisdant depression，TRD）。TRD目前尚無統(tǒng)一的定義，STAR*D提出經(jīng)兩種抗抑郁藥治療失敗后，出現(xiàn)明顯較低的緩解率應(yīng)被賦予“難治”的特點(diǎn)［2］，目前國內(nèi)關(guān)于“TRD”的定義較受認(rèn)可的是《中國抑郁癥防治指南（第二版）》中提到的，即對至少兩種不同作用機(jī)制的抗抑郁藥物足量、足療程治療后仍無應(yīng)答，可歸入TRD［3］。

TRD具有慢性、持續(xù)存在情緒低落、反復(fù)發(fā)作及對藥物或其他療法反應(yīng)不良等特點(diǎn)［4］，患者的低質(zhì)量生活給家庭和社會帶來了嚴(yán)重的危害。為早期預(yù)測TRD的危險因素、更好地指導(dǎo)診療，國外學(xué)者提出了對TRD進(jìn)行分級，國內(nèi)安旭光等［5］對現(xiàn)有不同的TRD分級進(jìn)行了比較，抗抑郁劑治療史表單根據(jù)抗抑郁藥物的劑量和治療時間將抑郁癥分為0～5級，而Thase團(tuán)隊提出的TR分級模型、歐洲科研組織開發(fā)的ESM評級方法及麻省總醫(yī)院分級模型（MGH-S）均關(guān)注到了抗抑郁藥物治療失敗的次數(shù)，其中，僅MGH-S分級模型考慮到了TRD的增效治療及聯(lián)合治療，莫茲利分級雖同時考慮了患者癥狀的嚴(yán)重程度和抑郁發(fā)作的持續(xù)時間，但在此模型中缺少充分的證據(jù)支持人為劃分病程。由于TRD定義尚未統(tǒng)一，對于其如何分級也存在爭議，需要進(jìn)一步加深對TRD的研究和理解，以便建立的分期模型能更好契合臨床與科研。

探索更為有效的抗抑郁治療方案，改善TRD的臨床結(jié)局，提升患者的生存質(zhì)量尤為重要。近年來，越來越多的學(xué)者致力于采取非藥物治療手段作為抑郁癥治療的增效方案。主要的非藥物治療手段包括物理治療、心理治療、傳統(tǒng)中醫(yī)治療、功能神經(jīng)外科治療等，其中物理治療無疑引起了較多關(guān)注，如電抽搐治療、經(jīng)顱磁刺激治療等被越來越多用于TRD的治療，現(xiàn)就TRD的非藥物治療研究現(xiàn)狀進(jìn)行概述。

1 物理治療用于TRD

1.1 電抽搐治療電抽搐治療（electraconvulsive therapy，ECT）是一種有效的抗抑郁治療方法，以一定量的電流在患者全身麻醉狀態(tài)下誘發(fā)短暫的癲癇發(fā)作，從而達(dá)到治療目的，改善臨床癥狀，應(yīng)答率及應(yīng)答時間優(yōu)于其他抗抑郁療法，其臨床有效率達(dá)75%，緩解率達(dá)65%［6］。較多的研究發(fā)現(xiàn)ECT與神經(jīng)可塑性有明顯相關(guān)，治療后海馬灰質(zhì)顯著增加［7］，外周血清及腦脊液中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）水平增高［8］，受患者年齡、治療電量、電極放置位置等多種因素影響，海馬可塑性與ECT抗抑郁反應(yīng)之間的確切聯(lián)系目前尚不清楚。未改良前的ECT易引起骨折、關(guān)節(jié)脫位等，并發(fā)癥多，我國現(xiàn)采用改良電抽搐作為標(biāo)準(zhǔn)治療，但仍存在麻醉意外及認(rèn)知損害等不良反應(yīng)，盡管如此，ECT仍被認(rèn)為是TRD最有效的治療方法。

ECT治療過程包含全身麻醉、電刺激過程、癲癇發(fā)作的開始、全身泛化、終止及發(fā)作后恢復(fù)，該過程每個環(huán)節(jié)都可能對大腦活動存在影響，并在癥狀改善及認(rèn)知副作用等方面存在影響。部分患者對ECT的反應(yīng)欠佳，ECT存在認(rèn)知的不良反應(yīng)，考慮到特殊人群的適應(yīng)證，醫(yī)患雙方需更多討論個性化的ECT方案，故影響ECT療效的因素及相關(guān)參數(shù)應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步探討研究。

1.1.1 電極位置及電量對 ECT的影響電極放置位置及電量大小是最常研究的兩個因素，電極位置可能決定癲癇發(fā)作部位，較大的電場強(qiáng)度可能引起更多大腦可塑性變化。ARGYELAN等［9］認(rèn)為高電場雖影響了左側(cè)杏仁核及海馬的體積變化，但與抗抑郁結(jié)果無關(guān)，而FRIDGEIRSSON等［10］通過對治療個體腦局部電場進(jìn)行建模，接受雙額顳葉ECT治療的患者，較強(qiáng)電場與較差的結(jié)果相關(guān)，且過度刺激雙側(cè)顳葉ECT效果更差。另一研究［11］發(fā)現(xiàn)使用更高電量的單右額顳葉組也未顯示出更好的療效，但在一般認(rèn)知及言語聽覺記憶方面的表現(xiàn)更好。MUTZ等［12］提出了單側(cè)治療相較于雙側(cè)需要1～2.5倍低中度至4～8倍高度抽搐閾值范圍內(nèi)進(jìn)行調(diào)整或許可提高單側(cè)治療效果?？梢姡虼碳るp側(cè)額顳葉的療效較為肯定，其依然是臨床較常選擇的ECT治療部位。

癲癇波的泛化對抗抑郁效果具有重要作用，目前常用的初始電量測定為劑量滴定法，通常認(rèn)為充分的癲癇發(fā)作或許指向更好的抗抑郁療效。REGENOLD等［13］的一項開放標(biāo)簽實驗中，低電量電抽搐治療（nonconvulsive electrotherapy，NET）對于TRD患者顯示出與ECT相似的抗抑郁效果，且不影響患者的神經(jīng)認(rèn)知功能。國內(nèi)ZHENG等［14］初步試驗采用1/8標(biāo)準(zhǔn)ECT電量治療TRD患者顯示出抗抑郁效果，患者在威斯康辛卡片測試中認(rèn)知領(lǐng)域得分均有所改善，可見，低電量ECT是一種潛在的抗抑郁治療方案?？v觀目前國內(nèi)大多針對ECT電量優(yōu)化的研究較少，且樣本量較小，仍未能確定ECT治療最佳電量范圍，缺少高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究，未來可對ECT的治療參數(shù)進(jìn)一步優(yōu)化，以圖在更為安全的治療電量下到達(dá)治療目的。

1.1.2 麻醉劑對ECT的影響麻醉劑影響癲癇發(fā)作的持續(xù)時間和質(zhì)量從而影響ECT的療效，目前常用的ECT麻醉劑有丙泊酚、硫噴妥鈉、依托咪酯等。YOON等［15］對ECT患者進(jìn)行回顧性分析時發(fā)現(xiàn)，依托咪酯相較于丙泊酚似乎對癲癇發(fā)作時間影響更大，而兩組ECT療效無顯著差異，依托咪酯相較于美索比妥有更高的肌陣攣，其發(fā)作后躁動及靜脈炎有關(guān)［16］，而美索比妥在我國多作為替代性治療藥物依賴和管理戒斷癥狀的藥物，通常用于治療阿片類藥物成癮者，故不對其用作麻醉劑進(jìn)行討論。

近年來，國內(nèi)外對于氯胺酮、艾司氯胺酮用作ECT的麻醉劑的研究也在增加。氯胺酮具有催眠、鎮(zhèn)痛、解離和抗抑郁作用，脂溶性好，可快速穿過血腦屏障，在1～2 min內(nèi)達(dá)到麻醉效果。亞麻醉劑量的氯胺酮輸注可改變患者治療中、治療后丘腦的電活動［17］，影響癲癇的泛化。MODIR等［18］研究比較了丙泊酚、右美沙芬及氯胺酮作為麻醉劑的療效后未能說明哪一種麻醉劑是ECT治療的最佳選擇，其中，右美沙芬組患者治療中血壓顯著下降，氯胺酮組癲癇發(fā)作持續(xù)時間更長，但丙泊酚組意識恢復(fù)時間較短。WOOLSEY等［19］比較低劑量的氯胺酮及丙泊酚用作ECT麻醉劑后發(fā)現(xiàn)，氯胺酮雖在減少抑郁癥狀方面未見顯著優(yōu)勢，但未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，提示氯胺酮也可以作為一種ECT治療中較為安全的麻醉劑選擇。國內(nèi)陳運(yùn)良等［20］應(yīng)用小劑量氯胺酮復(fù)合丙泊酚做ECT麻醉劑可獲得較好的抽搐發(fā)作效果，不良反應(yīng)少。本團(tuán)隊［21］在比較氯胺酮、丙泊酚和混合麻醉用于TRD患者的ECT治療后發(fā)現(xiàn)，氯胺酮組的緩解率最高。而另一篇系統(tǒng)綜述［22］中提到使用氯胺酮為麻醉劑的治療組較丙泊酚組存在較多不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、頭暈、復(fù)視、煩躁等。關(guān)于氯胺酮是否為更優(yōu)的麻醉劑選擇結(jié)論不一，且國內(nèi)對于氯胺酮等藥物的管制，選擇氯胺酮作為ECT治療的麻醉劑，應(yīng)當(dāng)在充分的安全評估下進(jìn)行，且未來需要設(shè)計良好、大樣本數(shù)據(jù)來論證氯胺酮用作麻醉劑的增效抗抑郁作用及其安全性。

艾司氯胺酮在體外與谷氨酸NMDA受體的親和力是R-氯胺酮的4倍，被認(rèn)為具有更強(qiáng)的抗抑郁作用和更低的副作用［23］，SARTORIUS等［24］回顧了利用艾司氯胺酮聯(lián)合丙泊酚作為ECT麻醉劑后發(fā)現(xiàn)，在混合麻醉劑中，丙泊酚劑量越高，癲癇發(fā)作質(zhì)量越差，且意識恢復(fù)時間與年齡存在相關(guān)關(guān)系，可見，可將艾司氯胺酮作為ECT的潛在麻醉劑選擇。但目前國內(nèi)外尚無艾司氯胺酮用作ECT的麻醉劑的研究，多數(shù)研究選擇將氯胺酮及艾司氯胺酮進(jìn)行靜脈輸注或鼻內(nèi)給藥比較臨床療效。不同的麻醉劑選擇各有優(yōu)缺點(diǎn)，充分評估各類麻醉用藥的特點(diǎn)及不良反應(yīng)，有助于患者獲得更好的治療體驗，提高對治療的依從性，改善臨床結(jié)局。

1.2 磁抽搐治療磁抽搐治療（magnetic seizure therapy，MST）利用強(qiáng)磁場脈沖來刺激大腦，類似于電抽搐治療，通過強(qiáng)脈沖磁場，精準(zhǔn)誘導(dǎo)“局灶性”腦區(qū)癲癇發(fā)作，影響大腦的電活動，且存在較少認(rèn)知副作用，是一種潛在的替代治療方法［25］。將20例TRD患者隨機(jī)分到ECT組與MST組，結(jié)果顯示兩組患者的抗抑郁反應(yīng)相似［26］。CHEN等［27］的薈萃分析中提到與ECT相比，接受MST的患者意識恢復(fù)時間及再定向時間更短，在即時記憶、延時記憶等多個認(rèn)知領(lǐng)域表現(xiàn)更好，在一項納入67例抑郁患者的研究［28］中，中低頻的MST對于改善患者的自殺意念具有優(yōu)勢，應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步與ECT改善自殺意念進(jìn)行雙盲實驗比較。JIANG等［29］納入了3項研究比較ECT與MST的療效，由于納入研究中的數(shù)據(jù)基線存在偏差，采用的神經(jīng)心理測試量表未經(jīng)驗證，未得出有效的比較結(jié)果。盡管有報道提出MST對于抑郁患者認(rèn)知功能的影響較小，尚沒有充分的證據(jù)推薦將MST更多應(yīng)用于臨床治療中，已有的MST研究樣本量較小，開放標(biāo)簽研究較多，缺少高質(zhì)量的RCT研究，實驗設(shè)計需要進(jìn)一步完善，并與ECT及經(jīng)顱磁刺激治療等進(jìn)行比較以驗證療效。

1.3 經(jīng)顱磁刺激治療近10年，較多學(xué)者對標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)顱磁刺激治療（transcranial magnetic stimulation，TMS）進(jìn)行了優(yōu)化和探索，運(yùn)用多模式治療抑郁癥，如深部經(jīng)顱磁刺激（dTMS），加速經(jīng)顱磁刺激（aTMS）及間歇爆發(fā)抑制（iTBS）等。2021年一項網(wǎng)狀meta分析［30］指出rTMS、aTMS和雙側(cè)iTBS被證實對TRD患者有效，關(guān)于不同的經(jīng)顱磁刺激的刺激模式治療難治性抑郁癥目前研究較為多樣化，具體療效不一。

1.3.1 rTMS治療TRD重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repeti?tive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是以重復(fù)的形式向腦區(qū)傳遞脈沖刺激，調(diào)節(jié)皮質(zhì)的興奮性，是目前最為常用的治療模式，通常認(rèn)為高頻刺激（＞5 Hz）具有興奮性并會導(dǎo)致神經(jīng)去極化，而低頻刺激（≤ 1 Hz）抑制組織中的神經(jīng)放電。

目前臨床應(yīng)用較多的刺激方案是左背外側(cè)前額葉高頻的刺激方案聯(lián)合抗抑郁藥物治療難治性抑郁癥，高頻rTMS的增效抗抑郁效果確切，而加速經(jīng)顱磁刺激（accelerate transcranial magnetic stimulation，aTMS）、sTMS、LF-L rTMS與偽刺激組相比沒有顯著優(yōu)勢［25］。越來越多的國家將rTMS作為一種可替代的治療方案，CANMATE指南提出可在一次MDD治療失敗后啟動rTMS治療，盡管rTMS較ECT對抑郁患者的認(rèn)知影響較小，但臨床癥狀緩解率達(dá)30%～40%［31］，但低于ECT的緩解率依然無法滿足患者的治療期待，需要多模式的刺激方案來提高TMS的臨床有效率及緩解率。

1.3.2 aTMS治療TRDSONMEZ等［32］認(rèn)為短時間內(nèi)重復(fù)刺激、縮短刺激間隔或帶來更好的療效，aTMS能更好突破傳統(tǒng)TMS的局限性，aTMS能減輕抑郁程度，但與rTMS相比未見顯著差異。aTMS與rTMS一樣安全和有效，但治療頻率更高，需至少在2周內(nèi)需達(dá)到15次治療顯示出更好的應(yīng)答率［33］。迄今為止，大多數(shù)aTMS缺少強(qiáng)有力的縱向評估，開放標(biāo)簽實驗并不能充分說明aTMS的有效性，無法為其臨床推廣提供支持依據(jù)。

1.3.3 dTMS治療TRD深部經(jīng)顱磁刺激（deep transcranial magnetic stimulation，dTMS）利用H形線圈刺激腦區(qū)，刺激位置更深，強(qiáng)度衰減率更低。ROTH等［34］運(yùn)用H1線圈，以不同間隔天數(shù)的模式治療TRD，納入111例患者，平均緩解率50.5%，每2 d 1次，治療的緩解率較其他治療方案高，達(dá)56.3%，對比既往同等刺激頻率下“8”字線圈34.5%的緩解率，優(yōu)勢突出，dTMS在短時間內(nèi)能產(chǎn)生更好的抗抑郁效應(yīng)，是有效且可耐受的治療方法，H1線圈治療TRD更具前景。

1.3.4 iTBS治療TRD加拿大神經(jīng)學(xué)家托馬斯提出了間歇性θ脈沖刺激（intermittent theta-burst stimulation，iTBS），多項研究探討了其對TRD患者的治療。日本學(xué)者在比較高頻rTMS與iTBS后認(rèn)為，iTBS因較低的刺激強(qiáng)度、更長的刺激時間與高頻rTMS相比，是TRD更好的治療手段［35］。國內(nèi)學(xué)者在對TRD患者治療的事后分析中發(fā)現(xiàn)，iTBS對自殺癥狀有著顯著改善，而iTBS的抗抑郁效果可累計到治療后3個月，與之對比，單次輸注氯胺酮療效未能維持到治療后1個月［36］。BLUMBERGER等［37］進(jìn)一步對iTBS的刺激模式進(jìn)行了探索，比較每天1 200次脈沖或每天兩次600次脈沖的治療，未見顯著差異，可見改變刺激模式，不改變刺激串總量并不能增加療效。而COLE等［38］提出Stanford Neuromodulation Therapy（SNT），納入的21例TRD患者，有19例（90.5%）達(dá)到了臨床治愈，且沒有出現(xiàn)認(rèn)知功能受損，在為期4周的隨機(jī)雙盲實驗中，與偽刺激組相比，蒙哥馬利量表的平均減分率為52.5%，顯著減少了TRD患者的抑郁癥狀，并縮短了治療時間。目前國內(nèi)開展SNT治療的甚少，唐乃龍等［39］進(jìn)行了開放標(biāo)簽研究，實驗對象為首發(fā)抑郁癥患者。對于TRD治療，國內(nèi)尚無文獻(xiàn)報道。SNT無疑是一種潛在的治療方法，目前研究的樣本量較少，未來需要更多的研究，甚至開展多中心的研究去進(jìn)一步驗證療效及安全性，或許能為TRD帶來新的抗抑郁治療選擇。

1.4 tACS治療TRD經(jīng)顱交流電刺激（transcra?nial alternating current stimulation，tACS）通過傳送到頭皮的正弦交變電流，影響皮質(zhì)神經(jīng)元，被認(rèn)為可以誘導(dǎo)大腦振蕩和誘導(dǎo)長期突觸可塑性來調(diào)節(jié)大腦功能，進(jìn)而調(diào)節(jié)認(rèn)知過程［40］。WANG等［41］采用77.5 Hz的tACS治療首發(fā)未用藥的抑郁患者發(fā)現(xiàn)，與假刺激組相比，真刺激組在第4周、第8周顯示出更好的抗抑郁效果，緩解率更高，對于MDD患者尚未進(jìn)行研究說明。ALQASEM等［42］認(rèn)為tACS對存在認(rèn)知缺陷的老年患者的工作記憶改善有益，但缺乏對于TRD治療的探討，tACS尚不能使TRD患者從中獲益。tACS增強(qiáng)γ震蕩誘導(dǎo)長時程抑制影響神經(jīng)可塑性，且γtACS增強(qiáng)了iTBS治療的應(yīng)答率［43］，雖目前尚無研究說明tACS對TRD的療效，但少量研究已初步表明其抗抑郁效果，tACS對大腦神經(jīng)可塑性、認(rèn)知功能方面的影響提示可將其作為增效TRD抗抑郁治療的潛在選擇，未來需開展更廣泛的研究實踐進(jìn)行探討并進(jìn)行成果轉(zhuǎn)化。

1.5 tDCS治療TRD經(jīng)顱直流電刺激（transcra?nial direct current stimulation，tDCS）通過頭皮電極施加0.5～2 mA直流電來改變皮質(zhì)組織的興奮性，陽極產(chǎn)生去極化，陰極產(chǎn)生超極化，重復(fù)刺激達(dá)累積效應(yīng)而達(dá)到治療目的［44］。一項納入578例患者的研究中，tDCS在第6周達(dá)到最佳抗抑郁效果，較偽刺激組療效維持到10周內(nèi)，雙相抑郁患者需要更長的治療時間［45］。tDCS治療TRD多為開放標(biāo)簽研究，且多聯(lián)合藥物及心理治療等進(jìn)行觀察，現(xiàn)有的一些RCT研究［44-47］未能說明tDCS在抗TRD治療方面具有顯著優(yōu)勢，聯(lián)合心理治療［48］療效僅持續(xù)到治療后1個月，但由于是開放標(biāo)簽實驗，證據(jù)質(zhì)量欠佳。tDCS對TRD的治療具有一定療效，便攜性、短治療時間及易堅持性提示其具有開展家庭治療的潛力，或許能作為TRD維持期治療的輔助手段。

1.6 經(jīng)顱超聲刺激經(jīng)顱超聲刺激是一種空間分辨率高、穿透深度好和非侵入性的神經(jīng)刺激技術(shù)，可作為神經(jīng)調(diào)控治療的手段。高強(qiáng)度超聲因其高能量的特性可用作熱消融，用于調(diào)節(jié)神經(jīng)功能的是低強(qiáng)度超聲波，產(chǎn)生的能量較低，較為安全。通過經(jīng)顱超聲刺激右額顳葉發(fā)現(xiàn)抑郁患者的情緒得到了改善［49］。HUANG等［50］發(fā)現(xiàn)經(jīng)顱超聲可局部開放血腦屏障內(nèi)壁細(xì)胞的連接，改變血腦屏障的通透性，與微泡載藥技術(shù)結(jié)合，有利于抗抑郁藥物達(dá)到靶向腦區(qū)，更好發(fā)揮抗抑郁效果，或可以使抗抑郁治療無應(yīng)答的患者從中獲益，改善TRD的治療現(xiàn)狀。當(dāng)然，目前針對經(jīng)顱超聲刺激的臨床研究較少，需要更加充分可靠的研究來證實其機(jī)制并探討其用于抗TRD治療的可能性。

2 功能神經(jīng)外科用于TRD

2.1 深部腦刺激治療多年來，深部腦刺激治療（deep brain stimulation，DBS）一直作為難治性抑郁癥最后的治療手段，DBS技術(shù)將電極植入特定的大腦區(qū)域，釋放電刺激影響大腦功能，從而達(dá)到抗抑郁的效果，通過類似起搏器的刺激器接收刺激，再利用神經(jīng)影像學(xué)檢測該區(qū)域［51］。我國學(xué)者［52］跟蹤分析了不同目標(biāo)TRD患者行DBS治療后的結(jié)構(gòu)連接模式發(fā)現(xiàn)，以皮質(zhì)、紋狀體、丘腦和內(nèi)側(cè)前腦束為DBS目標(biāo)的激活表現(xiàn)出重疊，存在不同的途徑的調(diào)節(jié)，其中，布羅德曼10區(qū)和杏仁核是與所有DBS目標(biāo)相關(guān)的樞紐結(jié)構(gòu)，可能介導(dǎo)了DBS的抗抑郁效果。FIGEE等［53］回顧了DBS用于治療TRD的靶點(diǎn)及網(wǎng)絡(luò)后認(rèn)為，DBS是一種安全有效且耐受性良好的治療TRD的方法，在治療初期充分調(diào)整參數(shù)后，治療平均緩解率有望達(dá)到50%，在接受胼胝體下扣帶皮層DBS治療的200例患者中，應(yīng)答率達(dá)20%～82%，85例接受腹側(cè)囊/腹側(cè)紋狀體靶點(diǎn)治療的患者應(yīng)答率為23%～75%，而53例接受內(nèi)側(cè)前腦束靶點(diǎn)的患者應(yīng)答率為0～100%，但由于是開放標(biāo)簽研究，患者個體差異及研究存在的異質(zhì)性，需要對治療參數(shù)進(jìn)行更加大范圍的校正，這限制了結(jié)果的推廣，需要新的方法來精準(zhǔn)定位并確立更適應(yīng)的參數(shù)范圍，發(fā)展先進(jìn)的神經(jīng)影像探測和定位技術(shù)對個體化的DBS靶向治療尤為重要。

2.2 迷走神經(jīng)刺激術(shù)迷走神經(jīng)刺激術(shù)（vagus nerve stimulation，VNS）已被歐洲國家批準(zhǔn)作為難治性抑郁癥的一種侵入性治療方法，通過刺激頸部的迷走神經(jīng)，向大腦傳遞信號，從而影響神經(jīng)調(diào)節(jié)及調(diào)節(jié)情緒［54］，作為TRD的輔助治療有效且可耐受。研究［55］觀察VNS作為常規(guī)抗抑郁治療的輔助手段發(fā)現(xiàn)，相較于對照組常規(guī)治療，增加VNS的治療組有效率及緩解率均高于對照組，將VNS與偽刺激進(jìn)行對照研究，并未發(fā)現(xiàn)VNS具有顯著優(yōu)勢［56］。周晶晶等［57］對5例TRD患者實行VNS治療后，隨訪6個月后4例患者達(dá)治療有效，1例緩解，均未出現(xiàn)不良事件，證實了VNS對TRD確有療效，納入的樣本量較少、缺乏對照是該研究的局限性。對于VNS的療效需要更好的盲法設(shè)置研究及更長的隨訪觀察時間，且VNS是侵入性治療手段，臨床醫(yī)生在選擇治療手段時，有所顧慮，臨床應(yīng)用較少。

3 中醫(yī)治療用于TRD

針刺可以增加海馬的神經(jīng)可塑性，減少大腦炎癥，從而改善抑郁癥狀，一項meta分析［58］表明針刺次數(shù)的增加與抑郁癥狀嚴(yán)重程度下降存在相關(guān)性，由于納入的研究大多存在盲法偏倚風(fēng)險，缺少試驗后隨訪，研究對象多為中國人群，尚不清楚在其他人群的臨床療效。國內(nèi)學(xué)者［59］在研究針灸次數(shù)與抗抑郁效應(yīng)之間的劑量關(guān)系發(fā)現(xiàn)，8次針灸治療后，HAMD評分顯著下降，36次治療后，對于抑郁癥狀的改善達(dá)峰值。將針灸作為抗抑郁治療的輔助治療可以提高抗抑郁治療的療效，但現(xiàn)有證據(jù)質(zhì)量較低或中等，缺乏安慰劑組的比較［60］。另一meta分析［61］顯示，與傳統(tǒng)針灸比較，電針聯(lián)合抗抑郁藥治療的療效更佳。目前針灸用于TRD的治療多為輔助治療，缺乏單獨(dú)運(yùn)用的療效分析，其增效的原理尚不清楚，現(xiàn)有的研究證據(jù)質(zhì)量較低，缺乏設(shè)計充分的隨機(jī)對照研究論證針灸治療的療效。缺乏傳統(tǒng)艾灸、拔罐、穴位按摩等中醫(yī)非藥物治療手段用于TRD治療的研究證據(jù)。

4 心理治療用于TRD

在一項頭對頭的隨機(jī)對照研究［62］中，正念療法與認(rèn)知行為療法（cognitive behavioral therapy，CBT）兩者在干預(yù)后及隨訪期治療效果相當(dāng)，貝葉斯分析進(jìn)一步支持了兩者沒有差異的假設(shè)，而未對納入的對象患病嚴(yán)重程度進(jìn)行詳細(xì)說明?；谡畹恼J(rèn)知療法可減少抑郁患者的抑郁癥狀、減少自殺意念［63］，同樣在此項研究中，未對抑郁嚴(yán)重程度進(jìn)行說明。而CBT對于圍產(chǎn)期女性的焦慮抑郁改善，短期及長期均有所改善［64］。雖然心理治療在治療難治性抑郁癥方面一直備受關(guān)注，但是對于難治性抑郁癥的心理治療研究較少，心理治療對象多為輕、中度抑郁癥，或常用于如孕婦、青少年等特殊人群，在成年人難治性抑郁癥增效中證據(jù)較少。

5 其他治療

光照療法利用人工光源模擬陽光的療法，以糾正生物鐘和改善情緒，在季節(jié)性抑郁癥中，光照療法被認(rèn)為是一線治療，光照強(qiáng)度需達(dá)2 500～10 000 lux，光照時間需30～60 min以上通常被認(rèn)為有效，復(fù)發(fā)后，需要更長期的干預(yù)及預(yù)防［65］，而在非季節(jié)性抑郁患者中，光照療法的抗抑郁效果僅達(dá)輕至中度。90%以上的抑郁患者存在睡眠問題，睡眠剝奪療法在指剝奪患者整夜的睡眠或部分睡眠，通過跳過整夜睡眠或在一夜中早期醒來改善情緒，尚不清楚其確切的機(jī)制，一項系統(tǒng)綜述［66］分析29項研究后認(rèn)為，與不使用睡眠剝奪的對照組相比，應(yīng)用睡眠剝奪治療的MDD患者在癥狀變化及全因停藥方面未見顯著差異，當(dāng)前睡眠剝奪療法多為基礎(chǔ)實驗，作為TRD治療的輔助手段的研究幾乎沒有。尚無充分證據(jù)支持可將光照療法及睡眠剝奪療法用于TRD的治療，TRD的治療也需要更加有效的方法改善臨床結(jié)局。

6 總結(jié)與展望

綜上所述，本文對現(xiàn)有的非藥物治療手段進(jìn)行概述，越來越多的臨床工作者著眼于非藥物治療，并將其應(yīng)用在TRD的治療中，物理治療體現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢及不可或缺性。雙側(cè)額顳葉ECT治療目前依然是療效最好、接受度較廣的治療手段，現(xiàn)有研究調(diào)整刺激電量及選擇不同的麻醉劑以期減少不良反應(yīng)，減輕對認(rèn)知功能的損害。rTMS治療被證實有療效并通過了美國食品安全局的認(rèn)證，iTBS也顯示出不錯的療效，目前仍需對TMS治療參數(shù)進(jìn)行革新嘗試以提升療效。心理治療目前多作為輕中度抑郁癥的輔助治療手段，新興的治療手段，如光照療法、中醫(yī)治療可作為輔助增效治療手段，療效有待驗證。當(dāng)然，非藥物治療在實際應(yīng)用中也會面臨一些新的挑戰(zhàn)。

首先，個體差異影響腦影像技術(shù)對治療靶點(diǎn)的精準(zhǔn)定位。個體之間的大腦解剖學(xué)結(jié)構(gòu)、功能及治療反應(yīng)方面存在顯著差異，解剖學(xué)差異可能會影響磁共振成像或其他腦影像技術(shù)的結(jié)果，靶點(diǎn)的確切位置可能因個體而異，準(zhǔn)確的靶點(diǎn)位置可以影響治療的有效性。個體差異可能導(dǎo)致在特定任務(wù)或狀態(tài)下，腦區(qū)的活動強(qiáng)度或模式不同，將這些復(fù)雜腦功能信息轉(zhuǎn)化為物理治療的具體參數(shù)仍是一個復(fù)雜的問題，同時靶向精準(zhǔn)治療所帶來的技術(shù)安全與倫理問題需要被考慮，需要探索不同的刺激位置來取得最佳的治療效果。腦影像技術(shù)可以用于監(jiān)測治療前后的大腦活動變化，以確定是否需要調(diào)整治療靶點(diǎn)或方法。在治療過程中，患者對于治療的需求和反應(yīng)不盡相同，了解個體差異可以幫助醫(yī)生更好地調(diào)整治療計劃，以提供更有效和個性化的治療。

其次，藥物與非藥物治療的有效結(jié)合方案尚不清楚。藥物治療和非藥物治療可能存在相互作用和副作用，醫(yī)生需要密切監(jiān)測患者的反應(yīng)，及時調(diào)整治療計劃，藥物治療和非藥物治療結(jié)合的合適時機(jī)難以確定，治療適宜性需要基于患者個體情況、疾病特點(diǎn)、環(huán)境影響因素和治療反應(yīng)來確定，及時評估聯(lián)合治療的安全性及耐受性，目前缺少簡便通用的評估工具來跟蹤患者的癥狀和生活質(zhì)量。另外，物理治療通常比藥物治療更昂貴，且受限于開展物理治療的設(shè)施、地點(diǎn)和人員要求，對患者的依從性要求較高，并且可能需要更多治療時間，影響患者選擇適應(yīng)的治療方案。而急性期住院的患者，需要充分評估治療開展的適應(yīng)證及制定不良反應(yīng)及事件的應(yīng)對措施。盡管聯(lián)合治療可以在短期內(nèi)顯著改善癥狀，但如何維持長期的療效仍然是一個亟需解決的問題，患者可能需要定期和更加規(guī)律的隨訪及治療。

最后，缺乏完善的指南及專家共識來指導(dǎo)非藥物治療的開展。治療方法的多樣性和不確定性，對于不同患者，哪種方法最有效仍不清楚。缺乏統(tǒng)一的指南和專家共識，導(dǎo)致醫(yī)生在選擇治療方法時可能感到困惑，不同的醫(yī)生和醫(yī)療機(jī)構(gòu)可能選擇的治療參數(shù)不同，患者難以獲得最適合的治療。標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案包括更精確的刺激電極放置、刺激強(qiáng)度和治療頻率等，以期達(dá)到個體化及分層醫(yī)療。在質(zhì)量控制和監(jiān)管方面也會存在問題，沒有標(biāo)準(zhǔn)化的治療方法，難以衡量治療的質(zhì)量和效果，可能影響患者的安全和治療效果。

總之，非藥物方法治療TRD的未來充滿了潛力。通過個性化治療、科學(xué)研究的深入、創(chuàng)新技術(shù)的發(fā)展和更廣泛應(yīng)用，我們有望提高治療難治性抑郁癥的緩解率，并提供更多的選擇和希望給那些受抑郁癥困擾的患者。