朱志韜 金懷玉 劉 婕 楊 杰 石國(guó)富

江蘇省連云港市第二人民醫(yī)院 南京醫(yī)科大學(xué)康達(dá)學(xué)院附屬連云港第二人民醫(yī)院 連云港市腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科 222023

新生兒由于肝細(xì)胞攝取和結(jié)合膽紅素能力低下,無法處理該時(shí)期紅細(xì)胞加速分解產(chǎn)生的過量膽紅素,遂發(fā)生新生兒黃疸,2%～3%的新生兒可能會(huì)出現(xiàn)高膽紅素血癥(Neonatal hyperbilirubinemia,NH)[1-2]。膽紅素透過血腦屏障后,可在新生兒大腦基底節(jié)區(qū)和黑質(zhì)等區(qū)域的神經(jīng)核團(tuán)異常沉積,導(dǎo)致腦功能損傷,引起不同程度功能障礙,甚至新生兒死亡,即急性膽紅素腦病(Acute bilirubin encephalopahy,ABE)和核黃疸(Kernicterus)。

血清總膽紅素(Total serum bilirubin,TSB)作為目前公認(rèn)的評(píng)估NH的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),并不能直接反映腦內(nèi)實(shí)際膽紅素水平,故其臨床應(yīng)用仍然存在爭(zhēng)議[1, 3-5]。此外,新生兒反復(fù)靜脈穿刺會(huì)增加貧血和感染的風(fēng)險(xiǎn)。因多序列、多參數(shù)、多方位成像且無電離輻射等優(yōu)勢(shì),磁共振成像(MRI)是新生兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)首選影像學(xué)檢查手段。ABE經(jīng)典MRI表現(xiàn)為最初幾天T1WI像蒼白球信號(hào)增高[6-8],然而病變區(qū)域信號(hào)改變主要依靠影像診斷醫(yī)師的主觀判斷,缺乏客觀量化指標(biāo),容易產(chǎn)生偏差,對(duì)臨床診療工作帶來困擾。因此,開發(fā)一種敏感可靠的方法來早期診斷新生兒高膽紅素血癥腦損傷,是幫助臨床早期干預(yù)以減少ABE發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵。

本研究收集我院臨床診斷為新生兒高膽紅素血癥患兒30例和健康新生兒15例,探討T1WI像上蒼白球的相對(duì)信號(hào)強(qiáng)度是否有可能作為高膽紅素血癥腦損傷的診斷標(biāo)志,從而成為一個(gè)可靠的客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)用于高膽紅素腦損傷的臨床診療工作中。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年1月—2023年5月我院新生兒科收治的30例NH患兒作為研究組。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合NH診斷標(biāo)準(zhǔn)新生兒[9];(2)胎齡范圍37～42周;(3)出生體重范圍2 500～4 000g;(4)日齡≤10d;(5)臨床有嗜睡、拒奶、原始反射減退、驚厥、抽搐、角弓反張、肌張力異常等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征;(6)腦干聽覺誘發(fā)電位(Brainstem auditory evoked potential,BAEP)檢查異常。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)存在缺血缺氧性腦病、顱內(nèi)出血、先天性腦發(fā)育不良或畸形,或其他引起神經(jīng)損傷的疾病;(2)出生后1～5min Apgar評(píng)分異?；虺霈F(xiàn)窒息;(3)有感染的臨床或?qū)嶒?yàn)室表現(xiàn);(4)MRI圖像有偽影或不滿足診斷要求。選取相同時(shí)間段發(fā)育正常且TSB<205μmol/L的足月新生兒15例作為健康觀察組。

研究組NH新生兒做2種分組處理:(1)根據(jù)TSB峰值水平進(jìn)一步分為3組:TSB輕度增高組(205μmol/L

1.2 檢查方法 在TSB達(dá)到峰值后72h內(nèi)完成MRI掃描。掃描開始前對(duì)兩組新生兒按25mg/kg體重予以10%水合氯醛溶液(青島宇龍海藻公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H37022673)灌腸鎮(zhèn)靜。檢查設(shè)備選用德國(guó)Siemens MAGNETOM Essenza 1.5T超導(dǎo)型磁共振掃描儀,16通道頭線圈。海綿墊固定頭部,保持患兒頭先進(jìn)行仰臥位掃描。掃描參數(shù):橫斷位T1WI、T2WI和DWI,矢狀位T2-FALIR,其中T1WI序列TE 9.8ms,TR 500ms,層厚3.5mm,層數(shù)19;T2WI 序列TE 104ms,TR 4 500ms,層厚3.5mm,層數(shù)19;DWI序列TE 94ms,TR 3 200ms,b值=1 000s/mm2,層厚3.5mm,層數(shù)19。T2-FLAIR序列TE 114ms,TR 8 000ms,層厚3.5mm,層數(shù)16。

1.3 圖像處理 首先進(jìn)行常規(guī)閱片,由一名高年資主治醫(yī)師和一名副主任或主任醫(yī)師完成。之后在MR后處理工作站對(duì)所有受檢者腦內(nèi)異常信號(hào)最明顯區(qū)域進(jìn)行各序列信號(hào)強(qiáng)度測(cè)量。我們根據(jù)T1WI圖像上背側(cè)丘腦—基底節(jié)區(qū)—尾狀核頭橫斷面選擇蒼白球面積最大層面,并將該層面蒼白球和殼核定義為感興趣區(qū)域ROI。測(cè)量蒼白球和殼核的絕對(duì)信號(hào)強(qiáng)度(Absolute signal strength,ASI)。然后計(jì)算蒼白球ASI與殼核的比值,定義為相對(duì)信號(hào)強(qiáng)度(Relative signal intensity,RSI)。每個(gè)區(qū)域測(cè)量3次ASI和RSI取平均值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均選擇SPSS20.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,計(jì)量數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布,采用(平均值±標(biāo)準(zhǔn)差)表示;兩組間信號(hào)強(qiáng)度比較選擇兩樣本均數(shù)t檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相對(duì)信號(hào)強(qiáng)度和血清總膽紅素水平的組間差異采用最小顯著差異t檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)。

分類變量以頻率表示,組間差異采用χ2檢驗(yàn)。采用Spearman相關(guān)法進(jìn)行相關(guān)分析。采用受試者工作特征曲線分析評(píng)價(jià)各方法診斷高膽紅素血癥性腦損傷的敏感性和特異性。采用最大約登指數(shù)確定區(qū)分ABE與非ABE患者的最佳蒼白球相對(duì)信號(hào)強(qiáng)度截止值。P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 TSB輕度增高組、 TSB中度增高組、TSB重度增高組、健康觀察組各臨床特征比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 4組患者一般資料比較

2.2 常規(guī)閱片 研究組部分患兒T1WI序列雙側(cè)大腦蒼白球均見對(duì)稱片狀或八字狀高信號(hào),蒼白球高信號(hào)累及丘腦或丘腦腹外側(cè),或腦干背側(cè)呈高信號(hào),而健康觀察組T1WI序列未見上述異常信號(hào)。而兩組患兒T2WI、T2-FALIR及DWI、ADC序列均未見明顯異常信號(hào)表現(xiàn)(見圖1)。

a b c d

e f g h圖1 部分研究組和健康觀察組頭顱MRI圖像a～d.研究組中ABE患兒MR圖像,其中a為T1WI序列,可見雙側(cè)蒼白球?qū)ΨQ性高信號(hào),b～d分別為T2WI、DWI、T2-FLAIR圖像,未見異常信號(hào) e～h.健康觀察組MR圖像,分別為T1WI、T2WI、DWI、T2-FALIR圖像,未見異常信號(hào)

2.3 蒼白球相對(duì)信號(hào)強(qiáng)度比較 TSB重度增高組蒼白球RSI同TSB中度增高組、TSB輕度升高組和健康觀察組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.001)。TSB中度增高組蒼白球RSI同TSB輕度增高組和健康觀察組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。TSB輕度增高組與健康觀察組無顯著差異(P=0.062)。見表2。

表2 4組蒼白球平均信號(hào)強(qiáng)度值比較

2.4 TSB與蒼白球RSI的關(guān)系 高膽紅素血癥新生兒蒼白球相對(duì)信號(hào)強(qiáng)度與血清總膽紅素水平有顯著相關(guān)性(r=0.821,P<0.001),見圖2。

圖2 TSB水平和蒼白球RSI值相關(guān)性散點(diǎn)圖

2.5 ABE組與非ABE組的比較 ABE組蒼白球相對(duì)信號(hào)強(qiáng)度值(1.26±0.04)顯著高于非ABE組(1.12±0.03,P<0.001);兩組患者TSB水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(ABE組:370.57±79.83 VS 非ABE組:345.34±50.24,P=0.34)。

2.6 蒼白球相對(duì)信號(hào)強(qiáng)度的診斷價(jià)值 使用最佳蒼白球相對(duì)信號(hào)強(qiáng)度(T1WI) 診斷ABE的最大截?cái)嘀?.08,敏感性為66.7%,特異性為75.0%(曲線下面積:0.759,95%可信區(qū)間0.635～0.827,P<0.001),見圖3。傳統(tǒng)閱片目測(cè)、血清總膽紅素曲線下面積分別為0.563、0.618(兩者均P>0.05)。蒼白球相對(duì)信號(hào)強(qiáng)度曲線下面積顯著大于血清總膽紅素(Z=2.251,P<0.05)和目測(cè)(Z=1.194,P<0.05)。

圖3 蒼白球相對(duì)信號(hào)強(qiáng)度、血清總膽紅素及傳統(tǒng)閱片目測(cè)蒼白球信號(hào)強(qiáng)度ROC曲線

2.7 隨訪 ABE組6例患兒中,共有4例于出院后3～6個(gè)月來院復(fù)診并復(fù)查頭顱MRI,有其中1例蒼白球T1WI高信號(hào)消失,而T2WI出現(xiàn)對(duì)稱性稍高信號(hào)(見圖4),臨床上有神經(jīng)發(fā)育落后及聽力損傷表現(xiàn);余隨訪病例復(fù)查顱腦MRI原腦內(nèi)異常信號(hào)消失,患兒生長(zhǎng)發(fā)育尚好,臨床上未出現(xiàn)明顯神經(jīng)系統(tǒng)損傷后遺癥表現(xiàn)。

圖4 ABE患兒隨訪頭顱MRI影像男性,4月齡隨訪,T1WI雙側(cè)蒼白球高信號(hào)消失,T2WI蒼白球出現(xiàn)稍高信號(hào)

3 討論

由于紅細(xì)胞分解增加,肝功能發(fā)育不成熟、膽紅素代謝能力差等原因,大多數(shù)新生兒在出生后會(huì)出現(xiàn)黃疸。當(dāng)TSB水平過高,血腦屏障不成熟或出現(xiàn)損傷時(shí),游離膽紅素很易進(jìn)入腦組織,引起腦組織的能量代謝紊亂并導(dǎo)致一系列不良后果,即ABE?；坠?jié)區(qū)神經(jīng)細(xì)胞在新生兒期其生理及生化代謝最為活躍,耗氧量和能量需求均最大,故基底節(jié)區(qū)最易受累。ABE可引起不可逆的腦損傷,包括肌張力障礙和舞蹈癥、感音神經(jīng)性聽力喪失,動(dòng)眼性癱瘓和牙釉質(zhì)發(fā)育不良[12-13],這將給受到影響的家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。

目前,臨床上ABE診斷的經(jīng)典依據(jù)包括TSB、典型的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征以及腦干聽覺誘發(fā)電位、頭顱MRI等輔助檢查[4, 14],但部分患兒的臨床癥狀及體征無特異性,且TSB的應(yīng)用存在爭(zhēng)議,同時(shí)引起新生兒聽力異常的因素較多等,上述診斷依據(jù)有進(jìn)一步優(yōu)化、完善的空間。

頭顱MRI檢查作為目前公認(rèn)較為成熟的ABE輔助檢查手段,其特征性表現(xiàn)為T1WI雙側(cè)蒼白球?qū)ΨQ性高信號(hào)[15-17],但日常工作中此增高的信號(hào)常受設(shè)備型號(hào)、掃描參數(shù)、檢查個(gè)體影響,變化很大,且傳統(tǒng)閱片為主觀判斷,無定量觀測(cè)指標(biāo)、缺乏客觀依據(jù),臨床意義受限。本研究采用定量分析方法,探討高膽紅素血癥新生兒蒼白球信號(hào)變化,旨在為MRI診斷AEB提供依據(jù)。由于膽紅素的神經(jīng)毒性具有高度選擇性,膽紅素腦病最常見的病變部位是蒼白球、丘腦下核、齒狀核、海馬、小腦蚓部等,而殼核通常較少受影響因此,本研究通過對(duì)殼核的信號(hào)強(qiáng)度進(jìn)行歸一化處理,計(jì)算蒼白球與殼核信號(hào)強(qiáng)度比值,盡可能去除不同掃描條件下圖像背景誤差造成的絕對(duì)信號(hào)強(qiáng)度值誤差,可以客觀評(píng)價(jià)蒼白球T1WI信號(hào)增高程度。相對(duì)信號(hào)強(qiáng)度(即蒼白球與殼核的信號(hào)強(qiáng)度之比)可減少不同品牌、不同型號(hào)MRI設(shè)備的干擾和個(gè)體差異,為NH臨床分級(jí)提供影像依據(jù)。

本研究中T1WI不同TSB亞組蒼白球相對(duì)信號(hào)強(qiáng)度值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且蒼白球RSI值與TSB有顯著相關(guān)性,提示蒼白球相對(duì)信號(hào)強(qiáng)度在診斷急性膽紅素腦病中的潛在應(yīng)用價(jià)值。然而,輕度增高的TSB組與健康觀察組相比,蒼白球相對(duì)信號(hào)強(qiáng)度無顯著差異,可能與患兒病情較輕以及正常髓鞘化過程有關(guān)[18]。ABE組蒼白球RSI值明顯高于非ABE組,提示蒼白球RSI的定量測(cè)量可能用于ABE的診斷。由于ABE組與非ABE組血清總膽紅素值無顯著差異,因此,在診斷ABE方面,蒼白球相對(duì)信號(hào)強(qiáng)度值可能優(yōu)于TSB水平。本研究結(jié)果與相關(guān)研究結(jié)果一致,即TSB亞組之間在T2WI圖像上的蒼白球相對(duì)信號(hào)強(qiáng)度值沒有顯著差異[19-20]。本研究中,ABE組和非ABE組的蒼白球信號(hào)的傳統(tǒng)閱片目測(cè)差異不顯著,說明定量測(cè)量蒼白球相對(duì)信號(hào)強(qiáng)度值可能比傳統(tǒng)目測(cè)蒼白球信號(hào)更好地診斷ABE。

本研究ROC分析結(jié)果也提示定量分析T1WI圖像上的蒼白球相對(duì)信號(hào)強(qiáng)度有助于高膽紅素血癥腦損傷的早期診斷,并可避免影像診斷醫(yī)師主觀偏見的局限性。

本研究的局限性之一是樣本量小,需要更大的、前瞻性的、多中心的研究來提供更明確的證據(jù)。此外,一些研究表明急性膽紅素腦病除了核損傷外,還存在白質(zhì)纖維束損傷[21-22],這是未來研究的方向。此外,MRI定量診斷ABE的敏感性還不夠高,這意味著多模態(tài)MRI技術(shù)可能會(huì)提高ABE的診斷效能。

綜上所述,本研究證實(shí)了T1WI像上蒼白球相對(duì)信號(hào)強(qiáng)度值可能用于高膽紅素血癥腦損傷的早期診斷。與傳統(tǒng)閱片目測(cè)蒼白球信號(hào)相比,蒼白球相對(duì)信號(hào)強(qiáng)度值具有更高的應(yīng)用價(jià)值。從而為臨床實(shí)踐提供更為客觀準(zhǔn)確的依據(jù)。