廖平燕　梁華震　習(xí)榮亮　黃國森

【摘要】 鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我國常見的頭頸部惡性腫瘤，在我國華南地區(qū)較為高發(fā)，尤其是廣東省，又被稱為“廣東癌”。由于鼻咽特殊的解剖位置及良好的放射敏感性，使得放射治療成為鼻咽癌的主要治療方式。然而，患者在鼻咽癌放療結(jié)束后經(jīng)常會出現(xiàn)腫瘤殘留。目前對于腫瘤殘留的診斷、治療以及腫瘤殘留對預(yù)后的影響尚存在很多爭議。對于腫瘤殘留的診斷，有多種方式，如各種不同的影像學(xué)、病理組織學(xué)活檢等，我們應(yīng)充分發(fā)揮各種檢查手段的優(yōu)勢、提高診斷的準(zhǔn)確性。另一方面，需及時、有效地判定腫瘤殘留，避免錯過最佳干預(yù)時機。針對殘留病灶的處理，需要結(jié)合病灶的位置、大小、浸潤范圍等來制定治療策略。既往的多個研究表明，腫瘤殘留患者預(yù)后更差。本文就鼻咽癌放療后腫瘤殘留的有關(guān)問題研究做一綜述。

【關(guān)鍵詞】 鼻咽癌 腫瘤殘留 放療

[Abstract] Nasopharyngeal carcinoma （NPC） is a common malignant tumor of head and neck in China， which has a high incidence in South China， especially in Guangdong Province， also known as "Guangdong cancer". Because of the special anatomical location and good radiosensitivity of nasopharynx， radiotherapy has become the main treatment of nasopharyngeal carcinoma. However， tumor residues often occur in patients with nasopharyngeal carcinoma after radiotherapy. At present， there is still a lot of controversy about the diagnosis， treatment and the effect of tumor residue on prognosis. For the diagnosis of tumor residue， there are many ways， such as a variety of different imaging， histopathological biopsy， etc. We should give full play to the advantages of various examination methods to improve the accuracy of diagnosis. On the other hand， it is necessary to determine tumor residue in a timely and effective manner to avoid missing the best opportunity for intervention. For the treatment of residual lesions， it is necessary to formulate treatment strategies based on the location， size and infiltration range of the lesions. Multiple previous studies have shown that patients with tumor residue have a worse prognosis. This article reviews the research on the tumor residue of nasopharyngeal carcinoma after radiotherapy.

[Key words] Nasopharyngeal carcinoma Tumor residue Radiotherapy

鼻咽癌的治療包括放射治療、化學(xué)治療、靶向治療、免疫治療、手術(shù)等，由于鼻咽特殊的解剖位置及良好的放射敏感性，使得放射治療作為鼻咽癌的主要治療方式[1]。然而在經(jīng)歷放療后，鼻咽部組織會發(fā)生各種改變，如水腫、纖維化、瘢痕、炎癥、殘留等，且各種成分會隨著時間推移而產(chǎn)生變化。我們在影像學(xué)或者臨床上觀察到的放療后殘留病灶可能由多種細(xì)胞組成，如單核細(xì)胞、間質(zhì)組織、炎癥細(xì)胞、延遲的生殖死亡細(xì)胞、腫瘤干細(xì)胞等。鼻咽癌放療后腫瘤的殘留經(jīng)常被認(rèn)為與放射治療的耐受性有關(guān)。

1 鼻咽癌放療后殘留的診斷

放射治療是鼻咽癌的主要治療方式，而由于腫瘤退縮速度的差異，使得部分患者在放療后，會出現(xiàn)腫瘤殘留。目前對于殘留的診斷方式及時間尚存在一些爭議。

鼻咽癌放療后診斷殘留的方式有病理學(xué)活檢、磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）、CT、PET-CT、骨掃描等。病理學(xué)活檢被認(rèn)為是診斷殘留的金標(biāo)準(zhǔn)，但同時，組織活檢也存在一定局限性。首先，殘留病灶的位置不一定適合活檢。有研究回顧性地分析了358名鼻咽癌患者放療結(jié)束后的磁共振檢查，結(jié)果表明有142名患者的磁共振顯示為殘留，其中殘留病灶僅有11.44%位于鼻咽部[2]。由于很多殘留病灶不是位于鼻咽部，使得鼻咽鏡下活檢很難取得病理學(xué)組織。另一方面，即使殘留病灶位于鼻咽部，單次活檢也有26.4%的概率錯失腫瘤組織[3]，且病理活檢無法幫助進一步明確腫瘤浸潤深度。MRI作為頭頸部檢查的重要手段，它具有良好的識別軟組織浸潤、顱底侵犯以及顱內(nèi)擴散的能力。研究表明MRI有助于在鼻咽腫物內(nèi)窺鏡活檢前發(fā)現(xiàn)病變，診斷鼻咽癌的綜合敏感度達98.1%，特異度為91.7%[4]。有學(xué)者比較了MRI、CT、骨掃描對顱底侵犯的探測能力，結(jié)果表明，MRI的敏感度、特異度以及準(zhǔn)確度高達96.7%、100.0%和98.3%，CT檢查具有最低的敏感度，骨掃描則具有最低的特異度[5]。還有一些研究發(fā)現(xiàn)，相對于PET-CT，MRI在探測鼻咽癌殘留以及復(fù)發(fā)的準(zhǔn)確性方面，具有更大的優(yōu)勢，其準(zhǔn)確率高達92.1%[6]。在臨床實際工作中，我們經(jīng)常會結(jié)合病理及各種影像學(xué)檢查，來進一步明確殘留的診斷。

鼻咽癌放射治療后診斷殘留的時間目前尚無共識。有研究者依據(jù)鼻咽癌患者放療結(jié)束后復(fù)查的磁共振，把患者分為腫瘤殘留組與無腫瘤殘留組，結(jié)果顯示腫瘤殘留組相對于無殘留組，預(yù)后明顯更差[2]。因此作者認(rèn)為，放療結(jié)束時評估腫瘤殘留是較為合適的，較早地判斷腫瘤殘留可以幫助及時調(diào)整治療決策以及提高腫瘤殘留患者的治療療效。也有學(xué)者認(rèn)為放療結(jié)束時殘留的腫瘤隨著時間推移，仍會持續(xù)消退，太早進行干預(yù)可能會出現(xiàn)過度治療。Kwong等[3]對放療結(jié)束的鼻咽癌患者行鼻咽組織活檢，初次鼻咽部活檢的陽性率為23.2%，對于活檢陽性的患者，在隨后的12周內(nèi)每隔2周反復(fù)進行活檢，直至組織學(xué)為陰性，結(jié)果顯示活檢陽性的患者中有70.4%的患者在后續(xù)的活檢中轉(zhuǎn)為陰性，且生存分析數(shù)據(jù)顯示12周內(nèi)殘留未消退與12周內(nèi)殘留消退的患者相比，五年的預(yù)后明顯更差。因此部分研究者認(rèn)為放療結(jié)束3個月時評估腫瘤殘留是合理的。還有一些研究人員考慮到放射治療結(jié)束3個月內(nèi)，炎癥反應(yīng)較為明顯，推薦放療結(jié)束3～6個月內(nèi)行療效評價。Lin等[7]的研究表明鼻咽癌5年的復(fù)發(fā)率與初次放射治療結(jié)束后6個月內(nèi)的腫瘤殘留有關(guān)?？傊缭u估和判定殘留，可能會使那些原本會自行消退的患者造成過度治療，太遲診斷殘留，可能會使那些殘留持續(xù)存在、不消退的患者失去最佳治療時機，增加復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。

2 鼻咽癌放療后殘留的治療

2.1 外照射放療

有很多學(xué)者對鼻咽癌放療后殘留的患者嘗試進行局部追加外照射放療。Fei等[8]探討T4期鼻咽癌放療后行局部追加放射治療的有效性及毒性反應(yīng)，在該研究中，對于鼻咽癌根治性放療后殘留的患者，追加放療2～3次，劑量為4～6.75 Gy，結(jié)果表明可以獲得良好的腫瘤控制率和臨床獲益，且毒性反應(yīng)可以接受。也有一些研究者嘗試使用立體定向放射治療來處理殘留的病灶。Wu等[9]對鼻咽癌放療后殘留或者復(fù)發(fā)的患者進行立體定向放射治療，殘留組的中位劑量為18 Gy，分3次照射，復(fù)發(fā)組劑量為48 Gy，分6次照射。結(jié)果表明殘留組和復(fù)發(fā)組的完全緩解率為66%和63%，在殘留組和復(fù)發(fā)組中，3年無局部復(fù)發(fā)生存率、疾病特異性生存率分別為89.4%和80.7%、72.3%和75.1%。該研究證實了分次立體定向放射治療（fractionated stereotactic radiotherapy，F(xiàn)SRT）對于殘留或者復(fù)發(fā)性鼻咽癌是有效的，是治療鼻咽癌局部失敗的一種很好的方式。Liu等[10]也進一步證實了鼻咽癌外照射后的FSRT為殘留鼻咽癌患者提供了良好的局部控制，且嚴(yán)重晚期毒性發(fā)生率低。未來需進一步研究最佳分割方案，將有助于減少長期并發(fā)癥。上述的一些研究證實了鼻咽癌殘留病灶追加外照射放療的可行性，在臨床實踐中，我們需要綜合考慮，謹(jǐn)慎對待。一方面，要考慮不同放療方式，腫瘤消退模式存在差異。另一方面，由于患者初始放療過程中，很多小血管閉塞，腫瘤內(nèi)乏氧細(xì)胞增多，這在一定程度上導(dǎo)致放療敏感性降低，需要更高的劑量才能達到良好的控制率，這也在一定程度上導(dǎo)致毒副反應(yīng)發(fā)生率更高。

2.2 腔內(nèi)后裝治療

腔內(nèi)后裝治療是根據(jù)腫瘤范圍將施源器通過鼻腔放于鼻咽部腫物表面，它是一種腔內(nèi)補量技術(shù)，通常用于淺表部位的殘留。Leung等[11]使用腔內(nèi)后裝放療治療了87例外照射殘留的鼻咽癌患者，照射劑量為22.5～24 Gy，結(jié)果表明早期殘留的患者和外照射后完全緩解的患者有相同的局部控制率（80%～95%），作者認(rèn)為較晚的T分期有更差的局部控制率和遠(yuǎn)期生存，腔內(nèi)后裝治療可以很好地彌補外照射劑量的不足，同時強調(diào)在治療前進行再分期的重要性。近些年來，隨著內(nèi)窺鏡引導(dǎo)下組織間調(diào)強近距離放療（endoscope-guided interstitial intensity-modulated brachytherapy，IMBT）的發(fā)展，對于一些殘留部位較深的情況，也可進行腔內(nèi)后裝治療。Wan等[12]比較IMBT與腔內(nèi)近距離放療（intracavitary brachytherapy，ICBT）在鼻咽癌放療后殘留患者中的應(yīng)用，在該研究中，淺表殘留組（距鼻咽上皮≤1 cm）進行ICBT，而深部殘留組（距鼻咽上皮>1 cm）進行IMBT。結(jié)果顯示IMBT和ICBT兩組有類似的5年的生存率（96.8%VS 93.6%，P=0.87）、無進展生存率（92.4%VS 86.5%，P=0.41）、無轉(zhuǎn)移生存率（94.9%VS 92.7%，P=0.64），兩組之間的急性和慢性毒性反應(yīng)也類似。該研究指出IMBT可以作為未來治療深層殘留鼻咽癌的一種有效的選擇。Zhang等[13]的研究也表明IMBT可作為根治性鼻咽癌放療后局部殘留患者的輔助治療，特別是對深度侵襲性病變?？傊?，腔內(nèi)后裝治療主要適合于殘留病灶較小、位置相對比較表淺的鼻咽癌殘留或者復(fù)發(fā)患者，而對于那些殘留病灶位于顱底、咽旁、鼻旁竇等位置，它的應(yīng)用則會受到一定的限制。

2.3 手術(shù)治療

對于鼻咽癌的初始治療，由于鼻咽周圍解剖復(fù)雜，且毗鄰重要結(jié)構(gòu)，手術(shù)治療常常受到一定的限制。近些年，由于解剖的深入和手術(shù)技術(shù)的改良，挽救性手術(shù)已成為殘留或者復(fù)發(fā)鼻咽癌的重要治療手段。對于鼻咽部殘留的患者，目前手術(shù)主要有兩種方式，第一種是經(jīng)典的鼻外進路手術(shù)，一些研究報道開放式手術(shù)5年的生存率為42%～62%[14-16]。第二種是經(jīng)鼻內(nèi)鏡外科手術(shù)，該手術(shù)方式雖然起步較晚，但近些年發(fā)展迅速，展示出良好的前景，主要是由于手術(shù)創(chuàng)傷小，并發(fā)癥少。Li等[17]比較經(jīng)鼻內(nèi)鏡術(shù)式與開放術(shù)式治療鼻咽癌放療后殘留或者復(fù)發(fā)鼻咽癌的有效性與安全性，結(jié)果表明經(jīng)鼻內(nèi)鏡外科手術(shù)擁有更好的短期療效，且術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥少，在嚴(yán)格把握適應(yīng)證的前提下，經(jīng)鼻內(nèi)鏡外科手術(shù)提供了一種安全及有效的治療選擇。對于既往接受過放射治療、可切除的、局部復(fù)發(fā)的鼻咽癌患者，手術(shù)和再照射的療效是有爭議的。一項開放的、多中心、隨機對照研究顯示，鼻咽癌放療后殘留的患者進行內(nèi)窺鏡手術(shù)或者調(diào)強放療，結(jié)果提示兩組3年的總生存分別為85.8%和68.0%[18]。該研究結(jié)果表明，與調(diào)強放療相比，內(nèi)窺鏡手術(shù)顯著提高了可切除局部復(fù)發(fā)鼻咽癌患者的總生存率，研究者認(rèn)為鼻內(nèi)鏡手術(shù)可以被認(rèn)為是這類患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，未來還需要長期隨訪來進一步確定這一策略的有效性和毒性[18]。另外，對于治療后頸部淋巴結(jié)殘留或者復(fù)發(fā)的鼻咽癌患者，根治性頸淋巴清掃術(shù)被確定為標(biāo)準(zhǔn)的挽救治療策略，5年區(qū)域控制率為60%～86%[19]。近些年來，隨著微創(chuàng)理念的興起及手術(shù)技術(shù)的進步，改良性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)已得到越來越多的應(yīng)用，它不僅可以達到近似根治性淋巴結(jié)清掃的效果，而且可以保存部分頸部結(jié)構(gòu)和功能，改善患者術(shù)后生活質(zhì)量。總之，手術(shù)是鼻咽癌放療后殘留的一種重要治療手段，我們要依據(jù)殘留病灶的大小、位置、周圍浸潤情況等進一步確定具體的手術(shù)方式。當(dāng)然手術(shù)治療也存在著一定的局限性， 對于頸部皮膚廣泛浸潤、腫瘤侵犯大血管、殘留病灶與深部組織廣泛粘連或者固定時，手術(shù)治療則需要慎重考慮。

2.4 化學(xué)治療

對于一些鼻咽癌外照射放療后殘留的表淺、較小的病灶，補救性治療常?？梢匀〉昧己玫男Ч?。而對于那些病灶較大、范圍廣、臨近重要結(jié)構(gòu)的殘留病灶，再程放療、腔內(nèi)治療、手術(shù)治療則會受到一定的限制。此時，可考慮針對這部分患者行輔助化療，既往常用的化療方案為PF（順鉑+氟尿嘧啶），主要來源于經(jīng)典的INT0099試驗，該研究證實了同步放化療（順鉑100 mg/m2，分別在d1，22，43）+輔助化療（順鉑80 mg/m2，d1+氟尿嘧啶1 000 mg/m2，d1～4，4周/次，持續(xù)3個周期）在局晚期鼻咽癌的價值[20]。還有一些研究報道，對于N3期的鼻咽癌患者，同期放化療后行PF方案輔助化療對比單純同期放化療，5年總生存率明顯升高（69.1%VS 57.4%，P=0.02），同時可顯著降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險[21]。2021年，來自我國的一項多中心、隨機對照的Ⅲ期研究顯示，對于具有高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險的局部晚期鼻咽癌患者（Ⅲ～ⅣA期，不包括T3～4N0和T3N1），在完成放化療后，繼續(xù)接受卡培他濱節(jié)拍輔助治療獲益明顯。節(jié)拍化療是指采用低劑量化療藥物，即相當(dāng)于常規(guī)劑量的1/10～1/3，不間斷、持續(xù)性或高頻率（每周1～3次）給藥，以腫瘤內(nèi)活化細(xì)胞為治療靶點的化療模式，具有低化療毒副作用、低耐藥性、方便長期給藥、低治療費用等優(yōu)點[22]。該研究顯示，卡培他濱節(jié)拍化療組的3年無失敗生存率為85.3%，顯著高于標(biāo)準(zhǔn)治療組的75.7%。在安全性方面，也是可控的。該研究結(jié)果支持卡培他濱節(jié)拍化療作為高危局部晚期鼻咽癌患者輔助治療的潛在獲益。對于殘留的患者，具有更高的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險，為高危組，卡培他濱的輔助化療可以幫助改善預(yù)后。雖然上述的研究設(shè)計各不相同，但有效的細(xì)胞毒藥物的使用可幫助控制局部病灶、降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，在一定程度上提高生存，同時我們在化療方案的選擇上，也需要考慮患者既往使用化療方案的情況。

2.5 光動力療法（photodynamic therapy，PDT）

PDT在頭頸部的應(yīng)用大概有20多年，它是一種微創(chuàng)介入療法，利用光敏藥物（光敏劑）和相應(yīng)波長的激光治療腫瘤。基本上，PDT依賴于三種成分：光敏劑（化療物質(zhì)）、光（激光）和氧氣。最初，全身或局部施用光敏劑，由于腫瘤組織的高吸收以及低代謝，使得在腫瘤組織內(nèi)光敏劑特異性滯留，而在正常組織中的含量很少，然后延遲數(shù)小時后，施用特定波長的光照射，激發(fā)腫瘤組織中的光敏劑，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。Stoker等[23]納入了32名鼻咽癌放療后殘留或者局部復(fù)發(fā)的患者，注射藥物后在局部麻醉下用鼻咽光照射器進行照射，照射10周后，通過內(nèi)窺鏡、活檢和CT掃描測量腫瘤反應(yīng)。結(jié)果顯示20例（95%）患者在治療10周后完全緩解，2例患者在PDT后5個月和7個月出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，他們再接受了另一個療程的光動力療法，取得了良好效果，且未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。該研究表明，PDT治療深度小于10 mm的鼻咽癌局部失敗是有效的，該治療方法在局部麻醉下操作簡便，特別是在放療和手術(shù)等其他手段有限的地區(qū)，PDT可以成為一種很好的替代治療方法?；诩{米材料的光熱效應(yīng)的進展，最新的一些研究將光療與納米粒子相結(jié)合，這是一種能夠同時診斷、實時監(jiān)測和管理鼻咽癌的精確治療策略。由于其獨特的非侵入性優(yōu)勢，在腫瘤診斷和治療領(lǐng)域顯示出巨大的潛力。國內(nèi)外多個研究團隊將納米靶向藥物應(yīng)用于光學(xué)診療技術(shù)，對鼻咽癌進行多模式成像和協(xié)同治療，成為研究熱點[24]?？偟膩碚f，光動力學(xué)療法創(chuàng)傷小，且治療譜廣、可重復(fù)治療、操作簡單，具有很好的實用性。但是其治療深度有限，同時治療后會有一段時間的光敏性，需將患者限制在室內(nèi)，以避免陽光照射，這段時間嚴(yán)重擾亂了患者的工作和社交生活。未來，探索各種給藥方案，研究新的且不依賴于氧的藥物、共軛光敏劑的發(fā)展，將會提高光動力學(xué)治療的療效以及促進更廣泛的應(yīng)用。

3 鼻咽癌放療后殘留對預(yù)后的影響

多個研究表明，鼻咽癌放療后殘留患者相對于無殘留患者而言，預(yù)后明顯更差[2，25-28]。王孝森等[27]探討鼻咽癌退縮速度與預(yù)后的關(guān)系，依據(jù)腫瘤完全退縮時的劑量，分為快速退縮組（≤50 Gy）、緩慢退縮組（>50 Gy且≤70 Gy）、殘留組（放療結(jié)束時病灶仍未完全消退），結(jié)果顯示殘留組的5年生存率、無病生存率、無局部復(fù)發(fā)生存率明顯下降。還有一些學(xué)者比較鼻咽癌患者調(diào)強放療后殘留與非殘留患者的預(yù)后，結(jié)果表明在兩組中，五年的總生存分別為76.6%和93.8%（P<0.001），具有顯著的差異[25]。鼻咽癌患者放療后腫瘤消退速度不同，其退縮過程受很多因素的影響，如腫瘤的大小、乏氧細(xì)胞所占比例等。原發(fā)腫瘤病灶越大，伴隨著腫瘤負(fù)荷增高，增殖的腫瘤細(xì)胞也越多，且腫瘤細(xì)胞的生長需血管提供營養(yǎng)物質(zhì)，相對于正常組織血管來說，腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞不連續(xù)，分布不規(guī)則，排列雜亂無章，血管壁薄且較少周細(xì)胞覆蓋，運送氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的效率很低，當(dāng)病灶增大時，血液供應(yīng)往往不能滿足腫瘤的需要，進而造成乏氧的情況，使得腫瘤消退減慢，易出現(xiàn)腫瘤殘留。既往的研究表明，鼻咽癌放療后殘留病灶越大，預(yù)后更差，在該研究中，結(jié)合殘留病灶的大小與臨床相關(guān)因素，構(gòu)建了一個預(yù)測預(yù)后的列線圖模型。該研究建立的模型可以作為一個預(yù)測預(yù)后的工具，幫助對放療后殘留的患者進行預(yù)后風(fēng)險分層，指導(dǎo)臨床決策[26]。

4 總結(jié)與展望

由于腫瘤退縮速度和放療敏感性的差異，部分鼻咽癌患者在初始放療結(jié)束后會出現(xiàn)腫瘤殘留，目前對于腫瘤殘留的診斷標(biāo)準(zhǔn)及診斷時間尚無統(tǒng)一定論。關(guān)于殘留診斷的方式，有病理活檢、磁共振、CT、PET-CT、骨掃描等，各種檢查方式各有優(yōu)缺點，我們要合理利用好各種檢查手段、相互補充，以提高診斷的準(zhǔn)確性。同時，要在合適的時間點判斷殘留，太早判定殘留，可能會造成過度治療，太遲評估，則會錯失最佳治療時機。多個研究表明，放療后殘留的患者通常預(yù)后更差。關(guān)于殘留的治療，有外照射放療、腔內(nèi)后裝治療、手術(shù)、化療、光動力學(xué)治療等。我們在制訂治療策略的時候，需要結(jié)合患者實際情況，如殘留病灶的部位、大小、與周圍組織浸潤情況、可行性以及不良事件的發(fā)生風(fēng)險等。總之，在保證治療效果的前提下，應(yīng)盡量降低各種相關(guān)的并發(fā)癥、提高患者的生存質(zhì)量。

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