熊鑫　史芳　楊銀妹　李瑤　晏亮

【摘要】 目的：觀察斑蝥酸鈉維生素B6注射液聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液的效果。方法：選取2022年1月—2023年4月江西省胸科醫(yī)院收治的60例惡性胸腔積液患者，用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和治療組，各30例。對照組采用單純順鉑胸腔灌注，治療組采用順鉑聯(lián)合斑蝥酸鈉維生素B6注射液胸腔灌注。比較兩組近期療效、不良反應(yīng)、腫瘤標(biāo)志物及血清T細(xì)胞亞群。結(jié)果：治療組完全緩解率和總有效率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后1個(gè)月，治療組CEA、CA125及CA199均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后1個(gè)月，治療組CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞及CD4+/CD8+均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：對惡性胸腔積液患者，斑蝥酸鈉維生素B6與順鉑聯(lián)合胸腔灌注，近期療效較佳，加強(qiáng)抗癌抑癌效應(yīng)，能有效減少不良反應(yīng)，機(jī)體免疫力可受到保護(hù)并有一定程度的提升。

【關(guān)鍵詞】 惡性胸腔積液 斑蝥酸鈉維生素B6 順鉑

[Abstract] Objective： To observe the effiect of Disdium Cantharidinate and Vitamin B6 Injection combined with Cisplatin in the treatment of malignant pleural effusion. Method： A total of 60 patients with malignant pleural effusion admitted to Jiangxi Provincial Chest Hospital from January 2022 to April 2023 were selected and divided into the control group and the treatment group by random number table method， with 30 cases in each group. The control group was treated with Cisplatin intrapleural perfusion， and the treatment group was treated with Cisplatin combined with Disdium Cantharidinate and Vitamin B6 Injection intrapleural perfusion. The short-term curative effect， adverse reaction， tumor markers and serum T cell subgroup in the two groups were compared. Result： The complete response rate and total effective rate in the treatment group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total incidence of adverse reactions in the treatment group was lower than that in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. 1 month after treatment， CEA， CA125 and CA199 in the treatment group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. 1 month after treatment， CD4+T cells， CD8+T cells and CD4+/CD8+ in the treatment group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： For patients with malignant pleural effusion， intrapleural infusion of Disdium Cantharidinate and Vitamin B6 combined with Cisplatin has a good short-term effect. It can strengthen the anticancer and tumor suppressive effect， effectively reduce adverse reactions， and protect the body's immunity to a certain degree.

[Key words] Malignant pleural effusion Disdium Cantharidinate and Vitamin B6 Cisplatin

惡性胸腔積液（malignant pleural effusion，MPE）在臨床中比較常見，主要見于晚期癌癥患者，隨著惡性腫瘤的不斷增長，胸膜腔中液體分泌增多，機(jī)體吸收的速度減慢，進(jìn)而造成胸腔積液[1-2]。MPE具有增長迅速及反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，可增加胸悶、肺不張及反復(fù)感染等風(fēng)險(xiǎn)，部分患者會有循環(huán)衰竭，或呼吸困難，使生活質(zhì)量降低，同時(shí)縮短生存期[3-4]。因此積極有效地控制MPE，尋找較為新穎的臨床治療模式尤為重要。本研究旨在發(fā)現(xiàn)斑蝥酸鈉維生素B6與順鉑合用針對MPE的療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022年1月—2023年4月江西省胸科醫(yī)院收治的60例MPE患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）MPE；（2）胸腔積液細(xì)胞學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞；（3）年齡20～70歲；（4）Karnofsky評分≥90分；（5）彩超或者CT提示中、大量胸腔積液；（6）血常規(guī)、肝腎功能大致正常；（7）預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重心肺功能、肝腎功能障礙者；（2）肝腎功能、血常規(guī)未達(dá)化療指標(biāo)者，如白細(xì)胞<4×109/L，血小板<80×109/L或血紅蛋白<90 g/L者；谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶及肌酐高于正常值3倍以上；（3）依從性差；（4）精神或語言等方面障礙無法配合或正常溝通。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和治療組，各30例。研究已獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬均已充分知情，自愿參加并簽署知情同意書。

1.2 方法

胸部B超檢查胸腔積液程度，確定定位點(diǎn)，患者取合適體位，以定位點(diǎn)為中心，常規(guī)消毒、鋪單，逐層麻醉，每次推入麻醉藥品時(shí)注意回抽，直至抽出胸腔積液，緩慢抽出針頭。持穿刺針以麻醉穿刺點(diǎn)為穿刺部位，緩慢穿刺送入胸腔，置入導(dǎo)絲，后將穿刺針退出，擴(kuò)皮器沿導(dǎo)絲逐層擴(kuò)開皮膚、肌肉，直至胸腔。拔出擴(kuò)皮器，將引流管沿導(dǎo)絲推入胸腔，引流管推入胸腔深度約為10 cm，去除導(dǎo)絲，對引流管妥善固定，與引流袋連接完善，敷料包扎。待胸腔積液充分引流后，給予胸腔內(nèi)藥物干預(yù)。

對照組：經(jīng)導(dǎo)管注入30 mg注射用順鉑注射液（生產(chǎn)廠家：江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20040813，規(guī)格：6 mL︰30 mg）+30 mL 0.9%氯化鈉注射液，并給予0.25 mg鹽酸帕洛諾司瓊注射液[生產(chǎn)廠家：遼寧海思科制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20183343，規(guī)格：5 mL︰0.25 mg（按C19H24N2O計(jì)）]靜脈注射止吐及0.9%氯化鈉注射液500 mL靜脈點(diǎn)滴補(bǔ)液，呋塞米注射液（生產(chǎn)廠家：湖北津藥藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H42020034，規(guī)格：2 mL︰20 mg）10 mg靜脈注射利尿?qū)ΠY處置。

治療組：基于對照組，加用50 mL斑蝥酸鈉維生素B6注射液（生產(chǎn)廠家：貴州柏強(qiáng)制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20053863，規(guī)格：10 mL︰0.1 mg）+30 mL 0.9%氯化鈉注射液續(xù)灌。

兩組均每3 d治療1次，治療次數(shù)不超過3次。注藥后夾閉引流管，夾閉時(shí)間為24 h。告知患者2 h內(nèi)每20分鐘進(jìn)行翻身，以確保胸膜與藥物充分接觸，記錄每日引流量情況?？偗煶掏瓿珊?，全部患者行超聲檢查，確認(rèn)其胸腔內(nèi)是否存在積液，若無積液，可拔除引流管。囑患者1個(gè)月后復(fù)查。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 近期療效評價(jià) 參照世界衛(wèi)生組織MPE客觀療效評定標(biāo)準(zhǔn)：治療后1個(gè)月胸腔積液完全消失為完全緩解（complete response，CR）；治療后1個(gè)月胸腔積液較治療前減少≥50％為部分緩解（partial response，PR）；胸腔積液較治療前減少<50％或者仍有積液產(chǎn)生為穩(wěn)定（stable disease，SD）；胸腔積液明顯增多視為無效（progressive disease，PD）。分別于治療前、治療后1個(gè)月對兩組胸腔積液行B超檢查比較積液變化及治療結(jié)束時(shí)的CR率和總有效率。CR率=CR例數(shù)/總例數(shù)×100%，總有效率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 不良反應(yīng) 參照抗癌藥物常見毒副反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)，分別于治療前、治療結(jié)束時(shí)，統(tǒng)計(jì)骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、胸痛、發(fā)熱等不良反應(yīng)發(fā)生情況，比較兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率。

1.3.3 腫瘤標(biāo)志物 使用全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，檢測并比較兩組在治療前和治療后1個(gè)月的癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）及糖類抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）水平。

1.3.4 血清T細(xì)胞亞群 使用T細(xì)胞cytocounter儀器，檢測并比較兩組在治療前和治療后1個(gè)月的T細(xì)胞亞群水平，包括CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞及CD4+/CD8+。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

用SPSS 22.0分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字²檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

治療組男17例，女13例；年齡32～69歲，平均（48.97±2.41）歲；肺癌23例，乳腺癌3例，淋巴瘤2例，胃癌2例。對照組男16例，女14例；年齡34～67歲，平均（49.16±2.37）歲；肺癌24例，乳腺癌4例，淋巴瘤1例，胃癌1例。兩組性別、年齡、癌種的基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組近期療效比較

治療組CR率與總有效率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較

治療組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字²=6.239，P=0.012），見表2。

2.4 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療前，兩組CEA、CA125及CA199比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后1個(gè)月，治療組上述指標(biāo)均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組血清T細(xì)胞亞群比較

治療前，兩組CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞及CD4+/CD8+比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后1個(gè)月，治療組上述指標(biāo)均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

近年來，惡性腫瘤發(fā)生率不斷提高，而MPE這一并發(fā)癥，發(fā)生率也隨之升高[5-6]。這一并發(fā)癥的原發(fā)疾病，存在一定的性別差異，男性常見于肺癌、淋巴瘤、胃腸道腫瘤，女性則常見于乳腺癌、生殖道腫瘤、肺癌、淋巴瘤，大多數(shù)惡性腫瘤均可侵犯胸膜，引起MPE[7-8]。MPE形成的機(jī)制近幾年逐漸被深入研究，由最初認(rèn)為的單純淋巴回流受阻，轉(zhuǎn)變?yōu)槎喾N因素的共同作用[9-10]。在胸膜微環(huán)境中的多種細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的相互作用下，對血管通透性及炎癥反應(yīng)等都有著影響，最終引起MPE。除淋巴瘤、乳腺癌、小細(xì)胞肺癌及靶向藥物對全身治療敏感外，絕大多數(shù)MPE以局部姑息治療為主[11-12]。

目前，MPE治療尚無統(tǒng)一定論，且治療方案較多，旨在緩解患者因大量胸腔積液而導(dǎo)致的一系列臨床癥狀，并避免胸腔積液的再次積聚。國外常采用以滑石粉為代表的胸膜閉合術(shù)和留置胸腔閉式引流術(shù)。國內(nèi)在胸腔穿刺抽液、置管引流的基礎(chǔ)上，常選擇以單藥或聯(lián)合用藥進(jìn)行腔內(nèi)給藥治療，如細(xì)胞毒類化療藥物、生物反應(yīng)條件劑、抗血管生成類藥物、現(xiàn)代中藥制劑等[13-14]。順鉑屬于重金屬絡(luò)合物，二價(jià)鉑為其分子中心，由2個(gè)氯離子和2個(gè)氨分子與其結(jié)合構(gòu)成，可作用于細(xì)胞周期，對DNA功能有破壞作用，同時(shí)抑制RNA、蛋白質(zhì)的合成和細(xì)胞分裂，其抗腫瘤作用具有廣譜性，能夠直接作用于積液和胸膜中的惡性腫瘤細(xì)胞，從而使胸膜壁層產(chǎn)生化學(xué)性炎癥反應(yīng)，能夠有效控制MPE的發(fā)展[15-16]。但藥物最常見的副反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎損害及免疫力下降等，因而尋找一種可聯(lián)合應(yīng)用并有增效減毒作用的藥物極其重要。

斑蝥酸鈉與維生素B6通過螯合作用形成斑蝥酸鈉維生素B6，其中，斑蝥酸鈉對惡性腫瘤細(xì)胞可以直接殺滅，可通過抑制其細(xì)胞DNA和RNA的合成，最終抑制癌細(xì)胞的分裂與生長[17-18]，并對機(jī)體免疫功能有著顯著提高的作用。通過刺激淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及多形核白細(xì)胞而產(chǎn)生白介素，改變T細(xì)胞亞群，吞噬細(xì)胞對癌細(xì)胞的殺傷作用也得到了增強(qiáng)，從而促使機(jī)體產(chǎn)生有效免疫應(yīng)答[19-20]。還能夠加快骨髓中造血干細(xì)胞向粒-單核細(xì)胞分化，白細(xì)胞數(shù)目因而增多。此外，維生素B6對用藥后所產(chǎn)生的胃腸道反應(yīng)具有緩解或避免作用，且對白細(xì)胞的升高與斑蝥酸鈉有著協(xié)同性，與化療藥物聯(lián)用可減輕化療引起的胃腸道反應(yīng)、肝功能受損等副反應(yīng)。

王吉天等[21]在研究中，選取73例患者，隨機(jī)分組后，對照組行常規(guī)治療，觀察組加入斑蝥酸鈉維生素B6注射液，結(jié)果顯示，觀察組總有效率65.8%明顯高于對照組的42.9%。本研究中，治療組總有效率為83.33%，對照組為53.33%，兩組差異顯著，和上述研究結(jié)果一致。從中可見，在MPE的治療中，在常規(guī)方案基礎(chǔ)上加入斑蝥酸鈉維生素B6注射液胸腔灌注，能夠提升治療效果。本研究不僅了解治療方案的效果及安全性，同時(shí)還將腫瘤標(biāo)志物和血清T細(xì)胞亞群兩項(xiàng)指標(biāo)納入觀察中，這有助于治療方案作用機(jī)制的探討。研究結(jié)果顯示，治療組對不良反應(yīng)的控制效果較對照組明顯增強(qiáng)，治療組腫瘤標(biāo)志物和血清T細(xì)胞亞群改善情況均優(yōu)于對照組（P<0.05）。這是因?yàn)?，斑蝥酸鈉維生素B6注射液聯(lián)合化療藥物能有效降低化療不良反應(yīng)的發(fā)生，增強(qiáng)抗癌與抑癌效果，機(jī)體免疫力受到保護(hù)的同時(shí)免疫力可有一定程度的提高，改善患者的耐受性，以獲得更佳的治療效果。治療組的病情改善更為明顯，而這一效果發(fā)揮的途徑，可能和改善血清T細(xì)胞亞群水平有關(guān)。至于具體的作用機(jī)制，還有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，斑蝥酸鈉維生素B6注射液聯(lián)合順鉑用于MPE，近期療效較佳，具有明顯的抗癌效果，可減少不良反應(yīng)，還有助于提升免疫力。

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