摘 要 個(gè)體化用藥是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的基石，而治療藥物監(jiān)測(cè)是個(gè)體化用藥至關(guān)重要的環(huán)節(jié)。根據(jù)臨床需求，我院藥學(xué)部依托治療藥物監(jiān)測(cè)平臺(tái)，圍繞抗菌藥物、免疫抑制劑等開展個(gè)體化藥物治療的實(shí)踐與探索，賦能精準(zhǔn)醫(yī)療的個(gè)體化用藥發(fā)展，強(qiáng)化了藥學(xué)服務(wù)的精細(xì)化管理，增強(qiáng)了學(xué)科的專業(yè)影響力。

關(guān)鍵詞 個(gè)體化用藥 精準(zhǔn)醫(yī)療 治療藥物監(jiān)測(cè) 藥學(xué)服務(wù)

中圖分類號(hào)：R197.1； R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2024）23-0003-02

引用本文 楊巧玲， 胡韶華， 李亦君， 等. 探索個(gè)體化用藥模式，助力藥學(xué)服務(wù)精細(xì)化[J]. 上海醫(yī)藥， 2024， 45（23）： 3-4； 18.

Exploring the modes of individualized drug therapy to enhance the refined pharmaceutical services

YANG Qiaoling1， HU Shaohua2， LI Yijun1， TAN Boyu1， HU Wenjuan1， LIU Hongxia1， WANG Xuebin1， SUN Huajun1

（1. Department of Pharmacy； 2. Department of Clinical Laboratory， Shanghai Children’s Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200062， China）

ABSTRACT Individualized medicine is the cornerstone of precision medicine， while therapeutic drug monitoring is a crucial part of individualized medicine. According to the clinical needs， the Department of Pharmacy of our hospital relies on the therapeutic drug monitoring platform to carry out individualized medication practices and explorations around antimicrobials and immunosuppressants， so as to empower individualized drug therapy development of precision medicine， enhance the refined management of pharmaceutical services and strengthen the professional influence of the discipline.

KEY WORDS individualized drug therapy； precision medicine； therapeutical drug monitoring； pharmaceutical care

當(dāng)前，我國(guó)醫(yī)院藥學(xué)服務(wù)正處在轉(zhuǎn)型發(fā)展的黃金時(shí)期，藥學(xué)服務(wù)的轉(zhuǎn)型是推動(dòng)醫(yī)院藥學(xué)高質(zhì)量發(fā)展的關(guān)鍵步驟。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)（以下簡(jiǎn)稱國(guó)家衛(wèi)生健康委）等聯(lián)合印發(fā)的《關(guān)于加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理促進(jìn)合理用藥的意見》（國(guó)衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2020〕2號(hào)）和國(guó)家衛(wèi)生健康委印發(fā)的《三級(jí)醫(yī)院評(píng)審標(biāo)準(zhǔn)（2022年版）》（國(guó)衛(wèi)醫(yī)政發(fā)〔2022〕31號(hào)）均著重強(qiáng)調(diào)了醫(yī)院藥學(xué)高質(zhì)量發(fā)展和個(gè)體化藥學(xué)服務(wù)水平提升的問(wèn)題。個(gè)體化用藥作為精準(zhǔn)醫(yī)療的核心，其是指依據(jù)患者個(gè)體的基因、環(huán)境和生活方式等多維度因素，為患者量身定制的個(gè)體化藥物治療方案[1]。在國(guó)家衛(wèi)生健康委和國(guó)家中醫(yī)藥管理局的引領(lǐng)下，我院藥學(xué)部積極響應(yīng)《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)用藥安全管理提升合理用藥水平的通知》（國(guó)衛(wèi)醫(yī)函〔2022〕122號(hào)）的要求，通過(guò)血藥濃度監(jiān)測(cè)和藥物基因檢測(cè)等手段，識(shí)別用藥風(fēng)險(xiǎn)，制定個(gè)體化藥物治療方案；同時(shí)，秉承“以患者為中心”的服務(wù)宗旨，持續(xù)探索個(gè)體化藥學(xué)服務(wù)體系建設(shè)，構(gòu)建了治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutical drug monitoring， TDM）（本文所述TDM均包括血藥濃度監(jiān)測(cè)和藥物基因檢測(cè)）平臺(tái)。通過(guò)藥物基因組學(xué)對(duì)患者個(gè)體的基因進(jìn)行分析，然后依此制定相應(yīng)的藥物治療方案，再通過(guò)血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)藥物治療方案進(jìn)行調(diào)整或修正，使治療藥物的血濃度維持在理想范圍內(nèi)，將藥物基因檢測(cè)和血藥濃度監(jiān)測(cè)有機(jī)整合，切實(shí)做到個(gè)體化用藥，實(shí)現(xiàn)從“千人一方”到“一人一藥”的精準(zhǔn)醫(yī)療，極大地提高了患者用藥的安全性和治療效果。我院藥學(xué)部至今已為近3 000例患者提供了個(gè)體化用藥服務(wù)，在抗菌藥物和免疫抑制劑個(gè)體化用藥的臨床實(shí)踐與研究中求索創(chuàng)新，展現(xiàn)了我院藥學(xué)部在精準(zhǔn)醫(yī)療中的專業(yè)能力和學(xué)科水平。

1 整合血藥濃度監(jiān)測(cè)和藥物基因檢測(cè)，賦能精準(zhǔn)醫(yī)療的個(gè)體化用藥發(fā)展

臨床實(shí)踐中?？捎^察到，盡管不同患者接受相同藥物治療且血藥濃度均達(dá)到了潛在毒性水平，卻只有一部分患者出現(xiàn)不良反應(yīng)；而有些患者的血藥濃度雖然低于有效治療濃度，卻仍能獲得滿意的治療效果。這些現(xiàn)象僅從血藥濃度角度是無(wú)法給出合理解釋的。實(shí)際上，藥物治療效應(yīng)受到患者個(gè)體多種因素的影響，其中遺傳因素是導(dǎo)致藥物治療效應(yīng)個(gè)體差異的重要原因之一。藥物基因組學(xué)是一種利用基因組學(xué)信息解讀藥物作用個(gè)體差異（敏感性、代謝和不良反應(yīng)等）的原因，并在此基礎(chǔ)上指導(dǎo)臨床個(gè)體化用藥的技術(shù)。藥物基因組學(xué)的發(fā)展與應(yīng)用，不僅彌補(bǔ)了以往只根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)進(jìn)行個(gè)體化用藥的不足，而且為以前無(wú)法解釋的藥效學(xué)現(xiàn)象提供了尋找答案的新途徑[2-3]。

為更好地服務(wù)臨床，我院藥學(xué)部構(gòu)建了TDM平臺(tái)，將個(gè)體化用藥服務(wù)由過(guò)去的以血藥濃度監(jiān)測(cè)為目標(biāo)的定量模式向以血藥濃度監(jiān)測(cè)與藥物基因檢測(cè)相結(jié)合指導(dǎo)的定性定量系統(tǒng)監(jiān)測(cè)模式轉(zhuǎn)變，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)了患者用藥的個(gè)體化與精準(zhǔn)化。例如，他克莫司為推薦用于對(duì)激素依賴或耐藥的腎病綜合征治療的免疫抑制劑之一，臨床上有很好的治療效果[4-6]。在臨床實(shí)踐中，醫(yī)師們一般會(huì)參考相關(guān)臨床指南推薦的起始劑量并結(jié)合自己的臨床經(jīng)驗(yàn)來(lái)確定用藥劑量，然后再根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整劑量，以達(dá)到目標(biāo)血藥濃度。但這種傳統(tǒng)的用藥策略可能存在監(jiān)測(cè)和調(diào)整的時(shí)效性不足，進(jìn)而增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)和治療成本的問(wèn)題。為此，我院藥學(xué)部運(yùn)用TDM平臺(tái)開展了“CYP3A5基因型對(duì)腎病綜合征患兒他克莫司血藥濃度的影響及他克莫司群體藥代動(dòng)力學(xué)研究”，歸納出適合兒童的他克莫司個(gè)體化用藥建議，彌補(bǔ)了只根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)進(jìn)行他克莫司治療的不足，研究成果已發(fā)表在《Frontiers in Pharmacology》《European Journal of Clinical Pharmacology》等期刊上。當(dāng)前我院的他克莫司個(gè)體化用藥過(guò)程分為兩個(gè)階段，即起始劑量的預(yù)估階段和維持劑量的調(diào)整階段：第一階段，根據(jù)細(xì)胞色素P450 3A5酶基因型檢測(cè)結(jié)果確定患者的他克莫司代謝能力（快速、中等或慢代謝），并據(jù)此預(yù)估他克莫司的起始劑量；第二階段，依據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行他克莫司維持劑量的個(gè)體化調(diào)整。除他克莫司外，我院藥學(xué)部還對(duì)替加環(huán)素、美羅培南、利奈唑胺等抗菌藥物開展TDM，為患者提供更為精準(zhǔn)的個(gè)體化用藥方案，顯著提高了藥物治療的效果和安全性。

2 整合血藥濃度監(jiān)測(cè)和藥物基因檢測(cè)，助力藥學(xué)服務(wù)精細(xì)化

傳統(tǒng)的藥物治療模式是臨床醫(yī)師根據(jù)藥品說(shuō)明書、臨床指南并結(jié)合自己的臨床經(jīng)驗(yàn)來(lái)制定給藥方案。但這種模式難以滿足盡早干預(yù)的要求，也忽略了藥物治療效應(yīng)的個(gè)體化差異，不能最大限度地發(fā)揮藥物的治療效果，規(guī)避藥物的毒副作用。模型引導(dǎo)的精準(zhǔn)用藥是一種運(yùn)用數(shù)學(xué)建模和計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)，整合分析患者、藥物和疾病等相關(guān)信息，從而對(duì)患者作出精確用藥決策的方法[7-8]。近年來(lái)，我院藥學(xué)部在模型引導(dǎo)的精準(zhǔn)用藥方面進(jìn)行了不斷的探索與實(shí)踐，將血藥濃度監(jiān)測(cè)和藥物基因檢測(cè)有機(jī)結(jié)合，通過(guò)數(shù)學(xué)建模和計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)，整合分析患者、藥物和疾病等相關(guān)信息，為患者制定個(gè)體化用藥方案，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)用藥，建立精細(xì)化的藥學(xué)服務(wù)體系。

例如，萬(wàn)古霉素為一種時(shí)間依賴性糖肽類抗菌藥物，臨床上廣泛用于預(yù)防和治療兒童革蘭陽(yáng)性菌感染。不過(guò)，萬(wàn)古霉素的治療窗較窄，體內(nèi)暴露量過(guò)低可導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性增加、治療效果欠佳，暴露量過(guò)高則可能會(huì)提高不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，如嚴(yán)重的耳毒性、腎毒性[9-10]。對(duì)此，我院藥學(xué)部依托TDM平臺(tái)，建立了萬(wàn)古霉素群體藥代動(dòng)力學(xué)模型，采用綜合考慮患者臨床特征、用藥信息、血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果及相關(guān)協(xié)變量參數(shù)值等信息的貝葉斯反饋法，以相關(guān)臨床指南推薦的谷濃度或藥時(shí)曲線下面積/最低抑菌濃度為目標(biāo)值，制定能滿足目標(biāo)血藥谷濃度或藥時(shí)曲線下面積/最低抑菌濃度范圍的個(gè)體化給藥方案，顯著提高了萬(wàn)古霉素的治療有效率，并降低了其腎毒性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，研究成果已發(fā)表在《Frontiers in Pharmacology》《BMC Pharmacology Toxicology》等期刊上。此外，我院藥學(xué)部還與其他科室協(xié)作開展了“兒童伏立康唑的精準(zhǔn)用藥模型研究及精準(zhǔn)用藥平臺(tái)建設(shè)”“替加環(huán)素在耐藥菌感染危重患兒中的群體藥代動(dòng)力學(xué)及個(gè)體化給藥研究”“基于模型引導(dǎo)的新生兒萬(wàn)古霉素精準(zhǔn)給藥輔助決策系統(tǒng)平臺(tái)建設(shè)”“基于藥物代謝組學(xué)的環(huán)孢素腎毒性生物標(biāo)志物體系模型的建立與驗(yàn)證研究”等研究，搭建了基于藥代動(dòng)力學(xué)-藥效學(xué)-藥物基因組學(xué)模型的個(gè)體化用藥服務(wù)平臺(tái)，有效提高了藥物治療的安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性和依從性，藥學(xué)服務(wù)愈趨精細(xì)化。

3 整合血藥濃度監(jiān)測(cè)和藥物基因檢測(cè)，推動(dòng)我院臨床藥學(xué)學(xué)科快速發(fā)展

我院藥學(xué)部堅(jiān)持“臨床與科研并重”，重視精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)及其成果轉(zhuǎn)化，依托TDM平臺(tái)，通過(guò)參與編寫專業(yè)手冊(cè)、發(fā)表學(xué)術(shù)論文、舉辦繼續(xù)教育學(xué)習(xí)班等活動(dòng)，我院藥師的專業(yè)能力和影響力得到廣泛認(rèn)可，臨床藥學(xué)學(xué)科得到快速發(fā)展。近年來(lái)，我院藥學(xué)部先后被評(píng)為上海市臨床藥學(xué)重點(diǎn)?？?、上海市重點(diǎn)薄弱學(xué)科建設(shè)單位、中華醫(yī)學(xué)會(huì)首批臨床藥師培訓(xùn)帶教基地、國(guó)家衛(wèi)生健康委緊缺人才（藥師崗位）培訓(xùn)基地和上海健康醫(yī)學(xué)院藥學(xué)本科生實(shí)習(xí)基地，獲批立項(xiàng)課題30余項(xiàng)（國(guó)家級(jí)2項(xiàng)、省部級(jí)7項(xiàng)、局級(jí)16項(xiàng)、其他10余項(xiàng)），獲得授權(quán)專利3項(xiàng)，編寫專著8部，榮獲中國(guó)醫(yī)院協(xié)會(huì)醫(yī)院科技創(chuàng)新三等獎(jiǎng)、中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)衛(wèi)生管理獎(jiǎng)、上海市藥學(xué)科技獎(jiǎng)（應(yīng)用類）二等獎(jiǎng)等，發(fā)表論文近100篇（以第一/通信作者單位科室計(jì)，其中SCI論文40余篇），成功舉辦7屆國(guó)家級(jí)繼續(xù)教育學(xué)習(xí)班“兒童個(gè)體化基因檢測(cè)及藥物治療新進(jìn)展”和“兒童用藥評(píng)價(jià)研討會(huì)”，為推動(dòng)兒童個(gè)體化精準(zhǔn)合理用藥起到了積極作用，進(jìn)一步擴(kuò)大了我院臨床藥學(xué)學(xué)科的影響力。

4 結(jié)語(yǔ)

隨著個(gè)體化用藥理念的深入人心，我院藥學(xué)部將繼續(xù)秉承“以患者為中心”的服務(wù)宗旨，不斷探索和創(chuàng)新，將血藥濃度監(jiān)測(cè)和藥物基因檢測(cè)更廣泛、更深入地用于臨床實(shí)踐。今后，我院藥學(xué)部將繼續(xù)攜手各方，加強(qiáng)學(xué)科建設(shè)，深化科研創(chuàng)新，培養(yǎng)專業(yè)人才，提升服務(wù)質(zhì)量，以更加開放的心態(tài)和更加堅(jiān)定的步伐，邁向臨床藥學(xué)服務(wù)的新高度，為實(shí)現(xiàn)全民健康、建設(shè)健康中國(guó)作出新的貢獻(xiàn)。

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