張茜 王瑞 于智超 張碩 黃延芹

摘 要：2型糖尿病（T2DM）主要由胰島β細胞的胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗引起。棕櫚酸作為人體內(nèi)最豐富的游離脂肪酸之一，其體內(nèi)含量過高易造成脂代謝紊亂，誘導(dǎo)胰島β細胞功能障礙及胰島素抵抗。這與T2DM的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但具體機制尚未完全明確。棕櫚酸誘導(dǎo)胰島β細胞發(fā)生的氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）是影響胰島β細胞功能以及破壞胰島素信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵應(yīng)激途徑。棕櫚酸通過增加線粒體氧化、二?；视?蛋白質(zhì)激酶C-還原型輔酶Ⅱ途徑、改變線粒體呼吸鏈正常功能和炎癥刺激加重氧化應(yīng)激，通過影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊能力、破壞胞內(nèi)蛋白運輸途徑、上調(diào)未折疊蛋白反應(yīng)相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子、棕櫚?；?、降解羧肽酶E和減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2+促進ERS，加劇胰島β細胞功能障礙和凋亡，最終導(dǎo)致T2DM的發(fā)生與發(fā)展。本文綜述了棕櫚酸與胰島β細胞內(nèi)氧化應(yīng)激和ERS的關(guān)聯(lián)性，介紹了蛋白激酶R抑制劑、人參皂苷Rg1和三黃湯等具有潛力的中、西醫(yī)靶向干預(yù)藥物，為T2DM的臨床治療提供新思路。

關(guān)鍵詞：胰島β細胞；2型糖尿病；棕櫚酸；氧化應(yīng)激；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

中圖分類號：R587.1? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標志碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1007-7146.2023.02.003

Research Progress of Palmitic Acid Induced Oxidative Stress and Endoplasmic Reticulum Stress on Islet β Cell

ZHANG Xi1， WANG Rui1， YU Zhichao1， ZHANG Shuo1， 2， HUANG Yanqin3*

（1. College of Traditional Chinese Medicine， Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250014， China; 2. Shandong Collaborative Innovation Center for Classic and Famous Prescriptions of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250355， China; 3. The Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250011， China）

Abstract： Type 2 diabetes mellitus （T2DM） is mainly caused by defective insulin secretion and insulin resistance of islet β cells. Palmitic acid is one of the most abundant free fatty acids in the human body. When its content in the body is too high， it is easy to cause lipid metabolism disorder and induce islet β cells dysfunction and insulin resistance， which are closely related to the occurrence and development of T2DM. However， the specific mechanism is not precise. The function of islet β cells could be affected by oxidative stress and endoplasmic reticulum stress （ERS） induced by palmitic acid. It is also the critical pathway for destroying insulin signaling. Palmitic acid aggravates oxidative stress by increasing mitochondrial oxidation， diacyl glycerol-protein kinase C-nicotinamide adenine dinucleotide phosphate pathway， changing the normal function of the mitochondrial respiratory chain and inflammatory stimulation. It also affects the folding ability of the endoplasmic reticulum， destroys the intracellular protein transport pathway， upregulates unfolded protein response-related transcription factors， makes palmitoylation， degrades carboxypeptidase E， and reduces Ca2+ in the endoplasmic reticulum to promote ERS. Both promote islet β cells dysfunction and apoptosis， ultimately leading to the occurrence and development of T2DM. This paper reviewed the relationship between palmitic acid and islet β cells， the correlation between intracellular oxidative stress and ERS and the potential Chinese and Western medicine-targeted intervention drugs such as protein kinases R inhibitor， Ginsenoside Rg1 and Sanhuang Decoction. It would provide a novel idea for the clinical treatment of T2DM.

Key words： islet β cell; type 2 diabetes mellitus; palmitic acid; oxidative stress; endoplasmic reticulum stress

（Acta Laser Biology Sinica， 2023， 32（2）： 118-125）

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是全球最常見的慢性代謝疾病之一，主要由胰島β細胞的胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗（insulin resistance，IR）引起，以血糖水平的升高為特征表現(xiàn)。胰島β細胞具有分泌和釋放胰島素的功能，故其功能對T2DM的發(fā)病機制至關(guān)重要［1］。游離脂肪酸（free fatty acids，F(xiàn)FA）作為生物體的必需燃料，是線粒體氧化代謝和ATP合成不可或缺的反應(yīng)底物。棕櫚酸是最豐富的FFA之一，占血漿FFA總量的30%～40%。棕櫚酸也是反映脂代謝紊亂的關(guān)鍵指標，與T2DM并發(fā)癥的進展以及胰島素敏感性密切相關(guān)［2］。過量累積的棕櫚酸會造成胰島β細胞的遺傳易感性產(chǎn)生差異，受到氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS）等毒性應(yīng)激壓力，最終可能導(dǎo)致胰島功能受損和細胞凋亡［1-3］。

我們總結(jié)近五年來關(guān)于在T2DM中以棕櫚酸為代表的高脂刺激誘導(dǎo)胰島β細胞發(fā)生氧化應(yīng)激和ERS相關(guān)分子機制的研究，并找出針對相關(guān)機制作用的中、西醫(yī)治療藥物，為T2DM的治療提供新的方向。

1 棕櫚酸

棕櫚酸是一種16碳飽和脂肪酸，在細胞中具有合成膜磷脂、轉(zhuǎn)運脂質(zhì)和棕櫚酰化蛋白的重要作用［4］。在正常情況下，棕櫚酸會轉(zhuǎn)化為甘油三酯以進行長期儲能，但過量的棕櫚酸會導(dǎo)致不利于人體機能的代謝物產(chǎn)量增加。棕櫚酸本身不但會損害胰島素信號傳導(dǎo)，還會增加NO的釋放、活性氧（reactive oxygen species，ROS）的生成和脂質(zhì)的過氧化［5］。棕櫚酸通過破壞諸如肝細胞、心肌和骨骼肌細胞、下丘腦神經(jīng)元等多種細胞類型的胞內(nèi)胰島素信號傳導(dǎo)途徑來誘導(dǎo)IR，這些機制存在有害的交叉作用［6］。

2 棕櫚酸對胰島β細胞功能的影響

胰島β細胞氧化應(yīng)激和ERS與功能細胞丟失和胰島素分泌受損有關(guān)［3］。兩種應(yīng)激機制相互聯(lián)系，蛋白質(zhì)異常折疊會誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生；同樣，ROS的過量產(chǎn)生會擾亂內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的氧化還原狀態(tài)，從而破壞正常的二硫鍵形成和蛋白質(zhì)折疊［6］。在細胞內(nèi)部，棕櫚酸及其代謝產(chǎn)物充當不同信號通路的膜受體和核受體的配體，通過氧化應(yīng)激和ERS誘導(dǎo)胰島β細胞功能障礙，影響葡萄糖刺激胰島素分泌，并激活β細胞的凋亡程序［7-8］。這些應(yīng)激途徑之間的串擾存在多個水平上的互相影響，在胰島β細胞功能受損過程中具有重要意義。

2.1 棕櫚酸與氧化應(yīng)激

2.1.1 胰島β細胞與氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是IR進展和T2DM發(fā)生的關(guān)鍵因素［9］。胰島β細胞中的ROS主要來源于葡萄糖刺激胰島β細胞分泌胰島素的過程。胰島β細胞需要氧化磷酸化產(chǎn)生ATP，ROS是線粒體呼吸的副產(chǎn)物［9］。線粒體產(chǎn)生的大量ROS是調(diào)節(jié)正常細胞功能的重要信號［10］。胰島素分泌和糖脂代謝很大程度上取決于線粒體功能的正常與否。因此，過量的胰島素需求會導(dǎo)致ATP合成增加，下游的ROS會隨之增多。與其他細胞類型相比，胰島β細胞對氧化應(yīng)激高度敏感。ROS通過干預(yù)胰島β細胞中的各種細胞行為在T2DM的病程進展中發(fā)揮作用，導(dǎo)致細胞器損傷和細胞凋亡［10］。

由于抗氧化能力不足，胰島β細胞相對α細胞更容易受到ROS或細胞炎性因子造成的氧化損傷［11］。胰島中豐度相對較低的抗氧化酶是導(dǎo)致人類胰島β細胞對氧化應(yīng)激的易感性較強的重要原因之一。Miki等［12］研究發(fā)現(xiàn)，與胰島中的α細胞相比，胰島β細胞對氧化應(yīng)激的敏感性顯著提高，但谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化氫酶的表達水平非常低，抗氧化酶在胰島β細胞中并無優(yōu)勢。在過量ROS誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激的不利影響下，胰島β細胞中與H2O2的產(chǎn)生和去除有關(guān)的酶促機制之間存在顯著的非平衡關(guān)系，最終導(dǎo)致細胞功能障礙和凋亡［13］（圖1）。

2.1.2 棕櫚酸誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激

棕櫚酸誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激是破壞胰島素信號傳導(dǎo)的重要機制。棕櫚酸可通過對多種代謝途徑的影響而促使氧化應(yīng)激的發(fā)生［14］，其中包括線粒體氧化增加、神經(jīng)酰胺通過破壞復(fù)合物I和III的電子傳輸、通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化還原酶-1α（endoplasmic reticulum oxidoreductin 1α，ERO 1α）和蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶錯誤折疊的蛋白質(zhì)誘導(dǎo)的ROS生成以及二酰基甘油（diacyl glycerol，DG）-蛋白質(zhì)激酶C（protein kinase C，PKC）-還原型輔酶Ⅱ（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）途徑［15-16］。長期暴露于高葡萄糖和棕櫚酸觸發(fā)的氧化應(yīng)激環(huán)境中也改變了線粒體呼吸鏈（mitochondrial respiratory chain，MRC）的正常功能，包括降低線粒體的呼吸能力、增加MRC中的質(zhì)子泄漏、改變線粒體內(nèi)膜電位差和降低線粒體膜的完整性［17］。在氧化應(yīng)激的發(fā)生過程中往往伴隨著炎癥表現(xiàn)，棕櫚酸誘導(dǎo)單核細胞趨化蛋白1、基質(zhì)金屬蛋白酶2、白細胞介素1β（interleukin 1β，IL-1β）、白細胞介素-6和α腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等有關(guān)基因表達上調(diào)，胞內(nèi)炎癥介質(zhì)增加，以此來促進炎癥的發(fā)生［18］。受到炎癥刺激的T2DM患者可能會發(fā)生巨噬細胞浸潤［19］，而胰島中的巨噬細胞能直接降低胰島β細胞分化和功能行使的基因的表達，也可間接通過分泌炎性細胞因子來放大棕櫚酸導(dǎo)致的脂毒性作用［20］。

2.2 棕櫚酸與ERS

2.2.1 胰島β細胞與ERS

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是對于胰島β細胞功能的正常發(fā)揮和胰島素的合成、正確折疊都起著關(guān)鍵作用的代謝細胞器。ERS是指內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中未折疊或錯誤折疊蛋白質(zhì)的積累，是T2DM發(fā)病機理中的重要步驟［21］。細胞具有一個完整的信號系統(tǒng)以預(yù)防和應(yīng)對ERS，恢復(fù)正常的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能。未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response，UPR）是構(gòu)成這種反應(yīng)的基本途徑。有毒的錯誤折疊蛋白質(zhì)積累后，UPR在恢復(fù)體內(nèi)平衡方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用［22］。UPR由三種跨膜蛋白啟動，包括蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（protein kinase R-like endoplasmic reticulum kinase，PERK）、肌醇需求酶1（inositol-requiring enzyme 1，IRE1）和激活轉(zhuǎn)錄因子6（activating transcription factor 6，ATF6）。在ERS情況下，重鏈結(jié)合蛋白（heavy-chain binding protein，BiP）從IRE1α、ATF6和PERK中釋放，觸發(fā)UPR。UPR通過PERK介導(dǎo)的底物翻譯起始因子2α（eukaryotic initiation factor 2 α，eIF2α）磷酸化減弱蛋白質(zhì)翻譯，以減少蛋白質(zhì)流入ER［22］。

同時，IRE1α包含絲氨酸/蘇氨酸激酶和核糖核酸內(nèi)切酶（ribonuclease，RNase）結(jié)構(gòu)域，并在ERS期間從BiP釋放后被激活。通過激活的IRE1α剪切X-box結(jié)合蛋白1（X-box-binding protein 1，XBP1）mRNA中26個堿基的內(nèi)含子，產(chǎn)生正常的XBP1蛋白質(zhì)。XBP1作為轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)BiP的表達，可增加折疊蛋白的能力［23］。IRE1/XBP1信號通路促進了包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶、折疊催化劑和ERAD機制等多種基因的轉(zhuǎn)錄，維持細胞胰島素原加工、胰島素分泌和適應(yīng)性增殖等功能。研究表明，β細胞中XBP1缺失的小鼠在胰島素原加工、胰島素分泌和適應(yīng)性胰島β細胞增殖方面出現(xiàn)缺陷，導(dǎo)致葡萄糖耐受不良和高血糖［24］。UPR也可通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解（endoplasmic reticulum associated degradation，ERAD）和自噬去除錯誤折疊和未折疊的蛋白質(zhì)（圖2）。

若內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中未折疊或錯誤折疊蛋白的超載無法解決，UPR最終會通過激活C/EBP同源蛋白（C/EBP homologous protein，CHOP）誘導(dǎo)細胞凋亡［25］。這是由于PERK在與BiP解除結(jié)合后被同二聚化和自磷酸化的ERS激活，活化的PERK進一步磷酸化eIF2α以減弱蛋白質(zhì)翻譯，并通過下游激活CHOP導(dǎo)致細胞死亡。

2.2.2 棕櫚酸誘導(dǎo)的ERS

棕櫚酸通過影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊能力導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中錯誤折疊的蛋白質(zhì)過量累積，從而擾動觸發(fā)ERS；且脂毒性改變破壞了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到高爾基體的蛋白運輸，導(dǎo)致胰島素原成熟障礙和胰島素含量降低，影響胰島素的敏感性，并抑制相關(guān)蛋白質(zhì)的合成［21］。棕櫚酸上調(diào)伴侶蛋白BiP蛋白、UPR轉(zhuǎn)錄因子（eIF2α、ATF6、XBP1s），激活與ERS相關(guān)的CHOP的表達，促進細胞凋亡［21］。棕櫚酸還可通過異常的蛋白質(zhì)棕櫚?；绊懙鞍踪|(zhì)折疊，或是引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脂質(zhì)種類的改變，從而影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脂筏的組成和分布，引發(fā)ERS［26］。研究表明，棕櫚酸還可誘導(dǎo)胰島素加工所需的羧肽酶E的快速降解，增強內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的壓力［26］。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)作為胞內(nèi)Ca2+儲存器控制Ca2+釋放到細胞質(zhì)，參與胰島素的合成。棕櫚酸顯著降低了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的Ca2+水平，造成未折疊蛋白超載和程序性細胞死亡［27］。由于蛋白質(zhì)折疊機制正常進行時需要較高的胞內(nèi)Ca2+含量，因此，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)Ca2+耗竭會積累錯誤折疊的蛋白質(zhì)，觸發(fā)ERS［19］。有研究發(fā)現(xiàn)，在胰腺中，棕櫚酸通過上調(diào)葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白75（glucose regulated protein 75，GRP75）的表達，減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體相關(guān)膜蛋白（mitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes，MAMs）之間的接觸面積和相互作用，造成線粒體內(nèi)Ca2+增加、線粒體膜電位受損、ROS產(chǎn)生增加，從而導(dǎo)致胰島素耐量受損，誘導(dǎo)細胞凋亡［19，27］。多項研究表明，藥物干預(yù)調(diào)節(jié)ERS蛋白表達對棕櫚酸誘導(dǎo)的胰島β細胞凋亡具有保護作用［28-29］，可見棕櫚酸可通過多種途徑誘導(dǎo)胰島β細胞內(nèi)ERS的發(fā)生和凋亡。

3 西藥相關(guān)的治療研究

棕櫚酸通過氧化應(yīng)激和ERS觸發(fā)胰島β細胞凋亡程序，加速了T2DM的發(fā)展，并導(dǎo)致T2DM患者血糖代謝控制的逐步惡化。針對棕櫚酸引起的氧化應(yīng)激和ERS，胰島β細胞相關(guān)的靶向治療具有重要意義，可有效預(yù)防或治療T2DM。蛋白激酶R（protein kinases R，PKR）抑制劑、過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）激動劑、表兒茶素（epicatecho，EC）、

1，2-二棕櫚酰-SN-甘油-3-磷酸膽堿（1，2-Dipalmitoyl-SN-glycero-3-phosphocholine，DPPC）和二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶1（diacylglycerol acyltransferase 1，DGAT1）抑制劑等藥物可通過抑制胰島β細胞的氧化應(yīng)激或ERS來減弱IR，削弱棕櫚酸對兩種機制的影響，對于T2DM伴隨血脂代謝紊亂的治療具有研究前景。

3.1 PKR抑制劑

PKR是一種可被ERS激活的細胞應(yīng)激激酶。PKR對eIF2α磷酸化進行催化，以響應(yīng)各種細胞應(yīng)激信號。PKR磷酸化活性的顯著增加也與IR有關(guān)，并有助于T2DM的進展。Yalcin等［30］用兩種咪唑/羥吲哚衍生的PKR抑制劑C16和2-氨基嘌呤處理胰島β細胞。結(jié)果表明，兩種PKR抑制劑通過降低eIF2α磷酸化和阻斷XBP1mRNA的剪切修飾抑制了ERS，顯著減輕了棕櫚酸介導(dǎo)的胰島素分泌抑制，可用于增強糖尿病晚期胰腺的胰島素分泌能力。

3.2 PPARγ激動劑

PPARγ是肥胖和糖尿病的有效治療靶標，有關(guān)其激活機制的研究仍是當前科研方向的熱點。Hong等［31］使用一定濃度的棕櫚酸處理后，發(fā)現(xiàn)MIN6細胞出現(xiàn)了ERS和炎癥反應(yīng)，并選用PPARγ激動劑吡格列酮進行干預(yù)。研究結(jié)果顯示，吡格列酮顯著改善了細胞的胰島素分泌和細胞凋亡情況，逆轉(zhuǎn)了炎性細胞因子和ERS標志物的表達。已有研究證明，PPARγ激動劑不僅具有改善IR的作用，而且可通過拮抗ERS和炎癥來預(yù)防胰島β細胞損傷［32］。PPARγ新型激動劑的有關(guān)研究可能為改善糖尿病患者胰島素分泌和增強胰島β細胞存活提供新的治療選擇。

3.3 EC

Cremonini等［33］獲得的結(jié)果表明，EC及其代謝物可防止棕櫚酸誘導(dǎo)的HepG2細胞中NADPH氧化酶上調(diào)，減少氧化應(yīng)激和IR。EC在肝脂質(zhì)超負荷條件下可通過抑制NADPH氧化酶來提高胰島素的敏感性。EC以及NADPH氧化酶抑制劑在生理濃度下即可預(yù)防棕櫚酸的有害作用［33］。

3.4 DPPC

Park等［34］提出了磷脂酰膽堿的主要活性物質(zhì)DPPC是治療脂肪代謝和IR的有效物質(zhì)。DPPC不僅可以增強脂肪細胞的脂解作用，還能減弱棕櫚酸誘導(dǎo)的IR和細胞凋亡［34］。動物試驗研究顯示，對高脂飲食的小鼠施用DPPC，小鼠的胰島素敏感性得到改善，血清葡萄糖以及肝脂質(zhì)水平下降［35］。

3.5 DGAT1抑制劑

DGAT1是甘油三酯合成步驟的關(guān)鍵酶，參與催化以DG和?；o酶A為底物的酯化反應(yīng)，在脂質(zhì)代謝中起著至關(guān)重要的作用［36］。DGAT1抑制劑可以減少棕櫚酸誘導(dǎo)的細胞內(nèi)甘油三酯積累、ERS和促炎反應(yīng)［29］，抑制巨噬細胞中NLRP3炎癥小體活化，有助于胰島β細胞的抗凋亡作用［37］。DGAT1抑制劑聯(lián)合其他抗糖尿病藥物可能在改善葡萄糖和脂質(zhì)代謝方面顯示出更好的療效。DGAT1抑制劑這一有效抗糖尿病藥物目前正在進行臨床試驗，并有多種相關(guān)藥物化合物研發(fā)［38-39］。DGAT1作為治療T2DM和脂質(zhì)代謝紊亂的新靶點，在對抗T2DM的潛在機制里值得進一步深入探討。

4 中藥相關(guān)治療研究

中藥在調(diào)節(jié)T2DM的糖脂代謝中具有多成分和多靶點的特征，不僅可以增加胰島素受體的數(shù)量和調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，還可以預(yù)防和控制糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展［40］。目前，中藥在治療T2DM等領(lǐng)域中已有廣泛應(yīng)用。部分中藥提取物如人參皂苷Rg1（ginsenoside Rg1，GRg1）、知母皂苷B-II（timosaponin b-II，TB-II）、黃連素（berberine，BBR）、葛根素（puerain）和紫檀芪（pterostilbene，PTS）能夠通過抑制有關(guān)基因的表達來減少細胞中的ROS或ERS，從而產(chǎn)生抗氧化作用以減輕炎癥反應(yīng)和IR。三黃湯、加味苓桂術(shù)甘湯、金芪降糖劑和當歸補血湯等中藥復(fù)方亦可改善T2DM患者的糖脂代謝紊亂，提高機體對胰島素的敏感性。

4.1 中藥提取物

4.1.1 GRg1

GRg1是中草藥人參和三七的重要有效成分，對治療糖尿病具有顯著作用。Fan等［41］的研究探討了GRg1治療IR的相關(guān)分子機制，通過生化分析可得，GRg1可抑制促炎因子的表達。Mo等［42］發(fā)現(xiàn)，GRg1能逆轉(zhuǎn)棕櫚酸造成的IR并降低胞內(nèi)的ROS水平。

4.1.2 TB-II

TB-II是中藥知母的主要成分之一。Yuan等［43］研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)，TB-II可顯著改善棕櫚酸誘導(dǎo)的IR和炎癥反應(yīng)，有效提高細胞活力；Ji等［44］通過細胞試驗證明，TB-II可抑制NO、ROS和促炎性細胞因子的產(chǎn)生，起到抗炎的作用。研究認為，TB-II有望成為治療棕櫚酸誘導(dǎo)的IR和炎癥的潛在藥物［43］。

4.1.3 BBR

BBR是在對抗代謝紊亂中具有潛在治療效益的藥物。Han等［45］的研究結(jié)果顯示，BBR給藥處理減輕了肥胖小鼠和FFA處理的脂肪細胞的ERS和炎癥反應(yīng)的發(fā)生。BBR也可通過調(diào)節(jié)miR-204/SIRT1途徑緩解棕櫚酸誘導(dǎo)的MIN6細胞功能障礙和胰島素分泌作用受損［46］。

4.1.4 葛根素

高含量的飽和脂肪酸會導(dǎo)致線粒體功能障礙和IR發(fā)展中的炎癥［47］。Chen等［47］最近發(fā)現(xiàn)，葛根素干預(yù)處理改善了胰島素的敏感性，調(diào)節(jié)了線粒體融合和裂變。葛根素在拯救因棕櫚酸受到損害的線粒體的同時減輕炎癥因子的釋放。

4.1.5 PTS

PTS是白藜蘆醇（resveratrol，Res）的甲氧基化類似物。IR發(fā)生在T2DM發(fā)作之前，氧化應(yīng)激的增加是導(dǎo)致IR的不利因素之一［48］。Malik等［48］評估了PTS在逆轉(zhuǎn)棕櫚酸介導(dǎo)的HepG2細胞損害中的能力。結(jié)果表明，PTS可減少脂質(zhì)的積累，具有抗氧化的作用，可降低棕櫚酸誘導(dǎo)的胞內(nèi)ROS積累和隨后的氧化脂質(zhì)損傷，最終逆轉(zhuǎn)IR。PTS不會影響HepG2細胞中FFA的攝取，但會調(diào)節(jié)甘油三酸酯的積累和FFA的代謝。

4.2 中藥復(fù)方

4.2.1 三黃湯

現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，三黃湯參與影響糖脂代謝紊亂中的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。艾力亞斯·阿不拉等［49］收集了三黃湯聯(lián)合利拉魯肽注射液治療的132例老年合并肥胖的T2DM患者，結(jié)果表明，三黃湯聯(lián)合利拉魯肽注射液治療后的患者的氧化應(yīng)激指標和炎癥因子水平的改善明顯優(yōu)于對照組，療效顯著。方中的黃芩與黃連合用于治療T2DM已有數(shù)千年的歷史。Cui等［50］觀察到經(jīng)黃連、黃芩處理過的T2DM模型大鼠的高血糖、血脂異常、炎癥反應(yīng)及IR現(xiàn)象均得到明顯改善。上述結(jié)果進一步證明了三黃湯及其組成藥物在改善T2DM大鼠的糖脂代謝方面具有巨大潛力。

4.2.2 加味苓桂術(shù)甘湯

Sun等［51］發(fā)現(xiàn)，加味苓桂術(shù)甘湯可降低T2DM大鼠的TNF-α和IL-6水平，減少脂肪因子和炎性細胞因子。與肥胖T2DM大鼠相比，加味苓桂術(shù)甘湯處理后的大鼠體內(nèi)的FFA水平顯著降低。

4.2.3 精制金芪降糖劑

精制金芪降糖劑由中藥復(fù)方金芪降糖片三大中藥黃連、黃芪和忍冬提取物的精制混合物組成。Liu等［52］研究證明，精制金芪降糖劑可直接增強胰島素刺激下葡萄糖的攝取，改善胰島素信號傳導(dǎo)、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，是改善T2DM糖代謝和胰島素敏感性的重要方劑。

4.2.4 當歸補血湯

孫麗麗等［53］通過代謝組學(xué)方法發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比，經(jīng)棕櫚酸等FFA處理會導(dǎo)致小鼠胰島β細胞分泌缺陷，肝糖原的輸出增加，肌肉組織的葡萄糖吸收減少。而經(jīng)當歸補血湯給藥的T2DM模型小鼠，其體內(nèi)多種代謝物（如牛磺膽酸、棕櫚酸、L-亮氨酸、白三烯E等）的含量都具有回歸正常小鼠的趨勢。根據(jù)不同代謝物的變化，推測當歸補血湯可通過提高機體對胰島素敏感性、抑制患者FFA水平來調(diào)節(jié)糖脂代謝、減輕炎癥反應(yīng)等緩解T2DM的代謝紊亂現(xiàn)象。

5 總結(jié)與展望

目前，T2DM的發(fā)病機制仍待明確。雖然降糖藥物和胰島素的種類并不單一，但關(guān)于T2DM涉及的分子機制和相關(guān)藥物的研發(fā)仍是當前的研究熱點，這對于疾病的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。綜上所述，胰島β細胞是T2DM病情進展的關(guān)鍵，過量蓄積的棕櫚酸通過多種代謝途徑誘導(dǎo)胰島β細胞發(fā)生氧化應(yīng)激和ERS。棕櫚酸作為人體內(nèi)主要的FFA，參與多條通路誘導(dǎo)胰島β細胞內(nèi)氧化應(yīng)激和ERS的發(fā)生，影響胰島素分泌并加速細胞凋亡。棕櫚酸對于增加線粒體氧化、激活DG-PKC-NADPH途徑、破壞MRC功能和加重炎癥刺激所引發(fā)的氧化應(yīng)激具有重要的意義。同時，像內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊能力受損、胞內(nèi)蛋白運輸途徑的破壞、棕櫚?；?、羧肽酶E降解和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2+的減少造成的ERS也都受過量棕櫚酸累積的影響。氧化應(yīng)激和ERS勢必會增加人體炎癥因子的表達，破壞細胞穩(wěn)態(tài)，從而影響胰島β細胞的正常功能。此外，在應(yīng)激機制啟動時所產(chǎn)生的中間產(chǎn)物亦有可能誘導(dǎo)胰島β細胞的凋亡，對T2DM的不良發(fā)展有推動作用。因此，減少胰島β細胞的應(yīng)激反應(yīng)或可成為對抗棕櫚酸與T2DM相互影響的新型治療方法。雖然已有大量臨床和動物試驗研究證明，中、西醫(yī)針對T2DM中棕櫚酸誘導(dǎo)氧化應(yīng)激或ERS效果顯著，同時具有調(diào)節(jié)糖脂代謝、改善IR和增加抗氧化作用等多方益處，但藥物研究尚處于起步階段，值得進一步探索和發(fā)展。故通過減少棕櫚酸誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和ERS來預(yù)防胰島β細胞功能障礙以及凋亡的發(fā)生是當前新型T2DM治療藥物研發(fā)的新思路。

參考文獻（References）：

［1］ GALICIA-GARCIA U， BENITO-VICENTE A， JEBARI S， et al. Pathophysiology of type 2 diabetes mellitus［J］. International Journal of Molecular Sciences， 2020， 21（17）： 6275-6308.

［2］ WILLIAMS R， KARURANGA S， MALANDA B， et al. Global and regional estimates and projections of diabetes-related health expenditure： results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas， 9th edition［J］. Diabetes Research and Clinical Practice， 2020， 162： 108072-108084.

［3］ INAISHI J， SAISHO Y. Beta-cell mass in obesity and type 2 diabetes， and its relation to pancreas fat： a mini-review［J］. Nutrients， 2020， 12（12）： 3846-3851.

［4］ KORBECKI J， BAJDAK-RUSINEK K. The effect of palmitic acid on inflammatory response in macrophages： an overview of molecular mechanisms［J］. Infammation Research， 2019， 68（11）： 915-932.

［5］ SAMSONOV M V， PODKUYCHENKO N V， KHAPCHAEV A Y， et al. AICAR protects vascular endothelial cells from oxidative injury induced by the long-term palmitate excess［J］. International Journal of Molecular Sciences， 2021， 23（1）： 211-226.

［6］ KUHRE R E， HOLST J J， KAPPE C. The regulation of function， growth and survival of GLP-1-producing L-cells［J］. Clinical Science， 2016， 130（2）： 79-91.

［7］ CERF M E. Developmental programming and glucolipotoxicity： insights on beta cell inflammation and diabetes［J］. Metabolites， 2020， 10（11）： 444-457.

［8］ TZENG H T， CHYUAN I T， CHEN W Y. Shaping of innate immune response by fatty acid metabolite palmitate［J］. Cells， 2019， 8（12）： 1633-1647.

［9］ SINGH A， KUKRETI R， SASO L， et al. Mechanistic insight into oxidative stress-triggered signaling pathways and type 2 diabetes［J］. Molecules， 2022， 27（3）： 950-969.

［10］ MUKHERJEE N， LIN L， CONTRERAS C J， et al. Beta-cell death in diabetes： past discoveries， present understanding， and potential future advances［J］. Metabolites， 2021， 11（11）： 796-824.

［11］ KOWLURU A. Oxidative stress in cytokine-induced dysfunction of the pancreatic beta cell： known knowns and known unknowns［J］. Metabolites， 2020， 10（12）： 480-496.

［12］ MIKI A， RICORDI C， SAKUMA Y， et al. Divergent antioxidant capacity of human islet cell subsets： a potential cause of beta-cell vulnerability in diabetes and islet transplantation［J］. PLoS One， 2018， 13（5）： e196570-e196585.

［13］ LENZEN S. Chemistry and biology of reactive species with special reference to the antioxidative defence status in pancreatic β-cells［J］. Biochimica et Biophysica Acta-General Subjects， 2017， 1861（8）： 1929-1942.

［14］ LY L D， LY D D， NGUYEN N T， et al. Mitochondrial Ca2+ uptake relieves palmitate-induced cytosolic Ca2+ overload in MIN6 cells［J］. Molecules and Cells， 2020， 43（1）： 66-75.

［15］ LY L D， XU S， CHOI S K， et al. Oxidative stress and calcium dysregulation by palmitate in type 2 diabetes［J］. Experimental and Molecular Medicine， 2017， 49（2）： e291-e302.

［16］ OH Y S， BAE G D， BAEK D J， et al. Fatty acid-induced lipotoxicity in pancreatic beta-cells during development of type 2 diabetes［J］. Frontiers in Endocrinol （Lausanne）， 2018， 9： 384-393.

［17］ YARIBEYGI H， SATHYAPALAN T， ATKIN S L， et al. Molecular mechanisms linking oxidative stress and diabetes mellitus［J］. Oxidative Medicine and Cellular Longevity， 2020， 2020： 8609213-8609225.

［18］ GIRONA J， ROSALES R， SAAVEDRA P， et al. Palmitate decreases migration and proliferation and increases oxidative stress and inflammation in smooth muscle cells： role of the Nrf2 signaling pathway［J］. American Journal of Physiology-Cell Physiology， 2019， 316（6）： C888-C897.

［19］ ZHOU J， ZHANG X， JI L， et al. Identification of potential biomarkers of type 2 diabetes mellitus-related immune infiltration using weighted gene coexpression network analysis［J］. BioMed Research International， 2022， 2022： 9920744-9920757.

［20］ YING W， FU W， LEE Y S， et al. The role of macrophages in obesity-associated islet inflammation and beta-cell abnormalities［J］. Nature Reviews Endocrinology， 2020， 16（2）： 81-90.

［21］ PERRY B D， RAHNERT J A， XIE Y， et al. Palmitate-induced ER stress and inhibition of protein synthesis in cultured myotubes does not require Toll-like receptor 4［J］. PLoS One， 2018， 13（1）： e191313-e191328.

［22］ LEE J H， LEE J. Endoplasmic reticulum （ER） stress and its role in pancreatic beta-cell dysfunction and senescence in type 2 diabetes［J］. International Journal of Molecular Sciences， 2022， 23（9）： 4843-4864.

［23］ STONE S I， ABREU D， MCGILL J B， et al. Monogenic and syndromic diabetes due to endoplasmic reticulum stress［J］. Journal of Diabetes and its Complications， 2021， 35（1）： 107618-107624.

［24］ LEE K， CHAN J Y， LIANG C， et al. XBP1 maintains beta cell identity， represses beta-to-alpha cell transdifferentiation and protects against diabetic beta cell failure during metabolic stress in mice［J］. Diabetologia， 2022， 65（6）： 984-996.

［25］ LEMMER I L， WILLEMSEN N， HILAL N， et al. A guide to understanding endoplasmic reticulum stress in metabolic disorders［J］. Molecular Metabolism， 2021， 47： 101169-101187.

［26］ LYTRIVI M， CASTELL A L， POITOUT V， et al. Recent insights into mechanisms of beta-cell lipo- and glucolipotoxicity in type 2 diabetes［J］. Journal of Molecular Biology， 2020， 432（5）： 1514-1534.

［27］ TIWARY S， NANDWANI A， KHAN R， et al. GRP75 mediates endoplasmic reticulum-mitochondria coupling during palmitate-induced pancreatic beta-cell apoptosis［J］. Journal of Biological Chemistry， 2021， 297（6）： 101368-101383.

［28］ WANG Y， LIU J， LIU Z， et al. Sall2 knockdown exacerbates palmitic acid induced dysfunction and apoptosis of pancreatic NIT-1 beta cells［J］. Biomed Pharmacother， 2018， 104： 375-382.

［29］ HUANG J S， GUO B B， WANG G H， et al. DGAT1 inhibitors protect pancreatic beta-cells from palmitic acid-induced apoptosis［J］. Acta Pharmacologica Sinica， 2021， 42（2）： 264-271.

［30］ YALCIN A， SARKICI G， KOLAC U K. PKR inhibitors suppress endoplasmic reticulum stress and subdue glucolipotoxicity-mediated impairment of insulin secretion in pancreatic beta cells［J］. Turkish Journal of Biology， 2020， 44（2）： 93-102.

［31］ HONG S W， LEE J， CHO J H， et al. Pioglitazone attenuates palmitate-induced inflammation and endoplasmic reticulum stress in pancreatic beta-cells［J］. Endocrinology and Metabolism， 2018， 33（1）： 105-113.

［32］ DEL P S， CHILTON R. Practical strategies for improving outcomes in T2DM： the potential role of pioglitazone and DPP4 inhibitors［J］. Diabetes， Obesity and Metabolism， 2018， 20（4）： 786-799.