張玉鳳, 張 杰*,王天駿, 黃雨聰, 李玉秀, 劉 平.

(1. 江蘇農(nóng)牧科技職業(yè)學(xué)院 動物藥學(xué)院,江蘇 泰州 225300; 2. 南京師范大學(xué) 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院,江蘇 南京 210023)

在諸多存在于藥物結(jié)構(gòu)的氮雜環(huán)中,咪唑并[1,2-a]吡啶占據(jù)重要的地位,并引起有機化學(xué)家和藥物化學(xué)家們極大的興趣[1]。咪唑并[1,2-a]吡啶可在多個位點進行結(jié)構(gòu)修飾或官能團化,尤其是在C3結(jié)構(gòu)修飾或官能團化,包括C—C鍵、C—N鍵、C—P鍵、C—S鍵、C—Br鍵和C—Cl鍵的構(gòu)建。此外,該類雜環(huán)為骨架的化合物表現(xiàn)出豐富多樣的藥理活性,如抗真菌、抗炎、抗病毒、退熱和抗腫瘤活性等[2]。其中,C3-芳甲基取代的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物作為一個重要分支備受關(guān)注。該類化合物的合成主要有以下4種方法:(1)芳基乙炔/2-氨基吡啶衍生物/芳基甲醛三組分反應(yīng)[3];(2)芳基乙炔/芳基甲酰甲酸/2-氨基吡啶衍生物/三組分反應(yīng)[4];(3)芳基甲酰甲酸/2-氨基吡啶衍生物/芳基丙炔酸三組分反應(yīng)[5];(4)3-碘-2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶與甲苯偶聯(lián)分反應(yīng)[6]。這4種合成方法雖能成功構(gòu)建C3-芳甲基取代的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物,但也存在一些不足,如反應(yīng)所需的催化劑需要預(yù)先制備,反應(yīng)過程中需要惰性氣體保護以及反應(yīng)溫度較高等。

近年來,可見光促進合成方向的蓬勃發(fā)展,給自由基化學(xué)插上了騰飛的翅膀[7-8]。其中自由基對氮雜不飽和鍵的加成串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)已成為高效構(gòu)建氮雜環(huán)化合物的主要途徑之一[9],尤其是自由基對異氰和氰基的加成串聯(lián)環(huán)化策略[10-12]。相比之下,自由基對亞胺加成串聯(lián)環(huán)化的反應(yīng)報道較少,主要原因是亞胺的C=N鍵相對惰性。2015年,PUNTA課題組[13]研究發(fā)現(xiàn)Lewis酸能夠與亞胺發(fā)生配位作用提高C=N鍵的反應(yīng)活性,從而有利于接受自由基的進攻。

基于此,本文利用2-氨基吡啶衍生物和芳基甲醛為原料,芳基溴乙炔為自由基前體,在可見光促進和Lewis酸協(xié)同作用下,無需額外添加光催化劑,通過自由基對亞胺的加成串聯(lián)環(huán)化反應(yīng),在溫和條件下合成C3-芳甲基取代的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物(4)。合成路線如圖1所示。

圖1 三組分合成C3-芳甲基取代的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

ARX-400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Orbitrap Exploris 480型高分辨質(zhì)譜儀;RCT-basic型磁力攪拌器;Kessil型藍色LEDs燈;歐萊博(olabo)RD-1型熔點儀。

2-氨基吡啶衍生物、芳基甲醛,上海皓鴻生物醫(yī)藥科技有限公司;芳基溴乙炔,嘉興市艾森化工有限公司;三氟甲磺酸鋅,上海長根化學(xué)科技有限公司;碳酸鉀,上海麥克林生化科技股份有限公司;乙腈,南京化學(xué)試劑股份有限公司。所用試劑均為市售分析純。

1.2 C3-芳甲基取代的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物(4a～4m)的合成

將0.20 mmol 2-氨基吡啶1、 0.20 mmol芳基甲醛2、 0.40 mmol芳基溴乙炔3、 0.08 mmol Zn(OTf)2分別加入到25 mL反應(yīng)瓶中,以5 mL乙腈為溶劑,在藍色LED燈照射下,室溫攪拌反應(yīng)12 h。反應(yīng)完畢后,向反應(yīng)體系中加入10 mL飽和食鹽水,用二氯甲烷(3×5 mL)萃取,合并有機相后,減壓濃縮得到粗品,再經(jīng)過柱層析分離純化(洗脫劑:石油醚 ∶乙酸乙酯=4 ∶1,V∶V)得到目標(biāo)產(chǎn)物4a～4m。

3-苯基-2-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶(4a): 白色固體,產(chǎn)率78%, m.p.118～120 ℃;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.79(d,J=6.9 Hz, 2H), 7.75～7.69(m, 2H), 7.45～7.41(m, 2H), 7.39～7.24(m, 5H), 7.23～7.10(m, 4H), 6.75(t,J=7.0 Hz, 1H), 4.51(s, 2H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 144.6, 143.6, 136.6, 134.0, 129.1, 128.7, 128.4, 128.3, 127.7, 127.0, 124.7, 123.5, 117.7, 117.4, 112.4, 29.9; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C20H17N2{[M+H]+}285.1387, found 285.1389。

3-苯基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(4b): 白色固體,產(chǎn)率75%, m.p.160～162 ℃;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.73(d,J=9.1 Hz, 2H), 7.68(d,J=8.1 Hz, 5H), 7.29～7.25(m, 6H), 7.15～7.13(m,J=7.0 Hz, 3H), 6.70(t,J=6.3 Hz, 2H), 4.47(s, 2H), 2.38(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 144.7, 143.7, 137.6, 136.8, 131.2, 129.4, 129.0, 128.2, 127.7, 126.9, 124.5, 123.5, 117.5, 117.3, 112.4, 29.8, 21.3; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C21H19N2{[M+H]+}299.1543, found 299.1544。

3-苯基-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(4c): 白色液體,產(chǎn)率74%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.76(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.71～7.69(m, 2H), 7.31～7.26(m, 4H), 7.22～7.12(m, 4H), 6.96(d,J=7.7 Hz, 2H), 6.75～6.72(m, 1H), 4.68(s, 2H), 3.83(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 159.5, 144.5, 136.6, 129.5, 129.1, 127.0, 126.2, 123.4, 117.1, 114.2, 112.6, 55.3, 29.8; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C21H19N2O{[M+H]+}315.1492, found 315.1496。

3-苯基-2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(4d): 白色固體,產(chǎn)率76%, m.p.145～147 ℃;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.72～7.67(m, 4H), 7.38(d,J=8.5 Hz, 2H), 7.30～7.24(m, 3H), 7.18～7.15(m, 1H), 7.11(d,J=6.9 Hz, 2H), 6.72～6.68(m, 1H), 4.44(s, 2H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 144.9, 142.9, 136.5, 133.7, 133.0, 129.4, 128.9, 127.7, 127.1, 124.5, 123.4, 117.9, 117.5, 112.4, 29.8; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C20H16ClN2{[M+H]+}319.0997, found 319.1001。

3-苯基-2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(4e): 白色固體,產(chǎn)率73%, m.p.161～143 ℃;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.70～7.64(m, 4H), 7.54(d,J=8.5 Hz, 2H), 7.31～7.25(m, 3H), 7.20～7.17(m, 1H), 7.10(s,J=6.9 Hz, 2H), 6.73～6.69(m, 1H), 4.45(s, 2H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 145.0, 143.0, 136.5, 133.5, 131.8, 129.7, 129.1, 127.7, 127.1, 124.5, 123.4, 121.9, 117.9, 117.6, 112.4, 29.8; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C20H16BrN2{[M+H]+}363.0492, found 363.0495。

3-苯基-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(4f): 黃色固體,產(chǎn)率71%, m.p.123～125 ℃;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.74～7.65(m, 4H), 7.28～7.22(m, 3H), 7.16～7.14(m, 1H), 7.10～7.06(m, 4H), 6.68～6.65(m, 1H), 4.42(s, 2H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 163.8, 144.8, 143.1, 136.6, 130.6, 129.9, 129.8, 129.1, 127.6, 127.4, 124.5, 123.4, 117.4, 1015.7, 112.4, 29.7; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C20H16FN2{[M+H]+}303.1293, found 303.1294。

3-苯基-2-(4-三氟甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(4g): 白色固體,產(chǎn)率72%,m.p.163～165 ℃;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.90(d,J=6.9 Hz, 1H), 7.67(d,J=9.1 Hz, 2H), 7.46～7.39(m, 1H), 7.34～7.32(m, 1H), 7.28(d,J=7.4 Hz, 3H), 7.14(d,J=7.1 Hz, 2H), 7.12～7.08(m, 2H), 6.73(d,J=0.9 Hz, 1H), 4.48(s, 2H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 145.0, 142.4, 136.3,129.2, 128.3, 127.6, 127.2, 125.6, 124.9, 123.5, 118.6, 117.7, 112.7, 29.8; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C21H16F3N2{[M+H]+}353.1261, found 353.1263。

3-苯基-2-(2-噻吩基)咪唑并[1,2-a]吡啶(4h): 黃色液體,產(chǎn)率77%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.72(d,J=6.9 Hz, 1H), 7.66(d,J=9.1 Hz, 2H), 7.41～7.40(m, 1H), 7.35～7.34(m, 1H), 7.27～7.23(m, 3H), 7.17～7.15(m, 3H), 7.10～7.09(m, 1H), 6.73～6.69(m, 1H), 4.54(s, 2H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 144.8, 138.5, 137.5, 136.4, 129.0, 127.8, 127.0, 125.6, 124.6, 124.6, 123.2, 117.4, 112.4, 29.9; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C18H15N2S{[M+H]+}291.0951, found 291.0952。

3-苯基-7-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶(4i): 白色固體,產(chǎn)率75%, m.p.144～146 ℃;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.77～7.74(m, 2H), 7.55(d,J=6.5 Hz, 1H), 7.53～7.36(m, 4H), 7.34～7.20(m, 4H), 7.11(d,J=7.0 Hz, 2H), 6.53～6.51(m, 1H), 4.40(s, 2H), 2.35(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 145.1, 143.0, 136.8, 136.0, 133.9, 129.5, 129.1,128.7, 127.8, 127.7, 126.9, 122.7, 117.2, 115.6, 115.3, 29.7, 21.3; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C21H19N2{[M+H]+}299.1543, found 299.1545。

3-苯基-7-氯-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶(4j): 黃色固體,產(chǎn)率72%, m.p.143～143 ℃;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.77(d,J=7.1 Hz, 2H), 7.65(d,J=1.6 Hz, 1H), 7.55(d,J=7.3 Hz, 1H), 7.41(t,J=7.4 Hz, 2H), 7.34(d,J=7.1 Hz, 1H), 7.39～7.25(m, 3H), 7.10(d,J=6.9 Hz, 2H ), 6.64(dd,J=7.3 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.43(s, 2H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 148.6, 145.1, 136.1, 133.9, 129.2, 128.1, 127.6, 127.2, 123.6, 118.9, 117.8, 112.8, 29.8; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C20H16ClN2{[M+H]+}319.0997, found 319.0999。

3-(4-甲基苯基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶(4k): 白色固體,產(chǎn)率73%, m.p.124～126 ℃;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.80(d,J=7.2 Hz, 2H), 7.77～7.66(m, 2H), 7.43(t,J=7.5 Hz, 2H), 7.34(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.19～7.14(m, 1H), 7.11(d,J=7.8 Hz, 2H), 7.02(d,J=7.9 Hz, 2H), 6.68(t,J=6.8 Hz, 1H), 4.44(s, 2H), 2.32(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 144.8, 143.9, 136.6, 134.4, 133.6, 129.8, 128.7, 128.3, 127.8, 127.6, 124.3, 123.5, 118.0, 117.5, 112.3, 29.5, 21.1; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C21H19N2{[M+H]+}299.1543, found 299.1547。

3-(4-氟苯基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶(4l): 黃色液體,產(chǎn)率71%,1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.86～7.79(m, 2H), 7.72(d,J=6.8 Hz, 1H), 7.41(d,J=7.5 Hz, 7.34～7.29(m, 1H), 7.18～7.12(m, 1H), 7.10～7.05(m, 2H), 6.98(t,J=8.6 Hz, 2H), 6.76～6.73(m, 1H), 4.43(s, 2H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 160.6, 144.7, 143.6, 132.1, 129.1, 128.8, 127.9, 124.9, 123.3, 117.6, 117.4, 115.9, 112.7, 29.0; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C20H16FN2{[M+H]+}303.1293, found 303.1296。

3-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶(4m): 黃色固體,產(chǎn)率73%,m.p.141～143 ℃;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.79～7.66(m, 4H), 7.32～7.25(m, 1H), 7.08(dd,J=8.3 Hz, 5.5 Hz, 2H), 6.99～6.95(m, 4H), 6.75(t,J=6.1 Hz, 1H), 4.43(s, 2H), 3.83(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 163.1, 160.6, 159.5, 144.7, 143.7, 132.3, 129.4, 129.2, 129.1, 126.5, 124.5, 117.3, 116.8, 116.1, 115.8, 114.2, 112.4, 55.3, 29.1; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C21H18FN2O{[M+H]+}333.1398, found 333.1401。

唑吡坦: 類黃色固體,產(chǎn)率68%, m.p.190～192 ℃;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.93(s, 1H), 7.52～7.49(m, 3H), 7.22(d,J=7.8 Hz, 2H), 7.03(dd,J=9.2 Hz, 1.7 Hz, 1H), 4.03(s, 2H), 2.92(s, 3H), 2.88(s, 3H), 2.36(s, 3H)2.30(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 167.9, 143.5, 142.9, 137.3, 131.0, 129.1, 128.1, 127.6, 121.9, 121.8, 116.0, 113.5, 37.3, 35.6, 29.8, 21.0, 18.2; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C19H22N3O{[M+H]+}308.1758, found 308.1761。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成條件優(yōu)化

以生成4a的反應(yīng)為模板,對反應(yīng)條件進行優(yōu)化。最初,以TiCl4為路易斯酸、Ru(bpy)3Cl2為光促進劑、K2CO3為堿、藍色LED燈為光源、乙腈為溶劑,室溫反應(yīng),以54%的分離產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物4a。為了進一步提高反應(yīng)產(chǎn)率,按照單一變量原則,分別對各參數(shù)進行優(yōu)化。首先對光促進劑的種類和用量進行考察,結(jié)果見表1。與Ru(bpy)3Cl2、 Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6、 Ru(phen)3Cl2和Eosin Y相比,當(dāng)fac-Ir(ppy)3為光促進劑時,反應(yīng)效果較好。但是值得關(guān)注的是,反應(yīng)在不加光促進劑時,也能順利進行,并且此時4a的產(chǎn)率可達67%,推測苯基溴乙炔的碳溴鍵鍵能較弱,僅在光照條件下就能發(fā)生均裂。接著對路易斯酸的種類和用量進行考察,在本反應(yīng)中,路易斯酸的作用是活化亞胺。結(jié)果表明,當(dāng)選擇Zn(OTf)2為路易斯酸時,對C=N鍵的活化效果最好,4a的產(chǎn)率最高,為74%,并且Zn(OTf)2的最適用量為0.08 mmol 。若反應(yīng)體系中不加路易斯酸,則無目標(biāo)產(chǎn)物生成。然后對堿進行考察,包括無機堿和有機堿。值得注意的是,反應(yīng)在不加堿的情況下,也能順利進行,且對應(yīng)4a的產(chǎn)率為78%。通過對系列溶劑的考察,發(fā)現(xiàn)乙腈為反應(yīng)的最適溶劑。在對反應(yīng)底物的投料比進行優(yōu)化時,發(fā)現(xiàn)當(dāng)1a、2a和3a的物質(zhì)的量之比為1∶1∶2時,反應(yīng)效果最佳。在對反應(yīng)氣體氛圍考察時發(fā)現(xiàn),該反應(yīng)在空氣氛圍下進行較為適合,惰性氣體的保護并不利于4a產(chǎn)率的提高。最后對不同種類的光源進行考察,可以看出藍光為該反應(yīng)的最適光源,并且在沒有光照時,反應(yīng)不能發(fā)生。

表1 合成條件優(yōu)化a

2.2 底物拓展

首先,對芳基甲醛衍生物2進行拓展,R2為給電子基(甲基2b和甲氧基2c)或吸電子基(鹵素2d～2f和三氟甲基2g)時,反應(yīng)都能順利完成,目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率為70%～78%。此外,2-噻吩甲醛2h也適用于反應(yīng)。接著,對2-氨基吡啶衍生物1進行考察,當(dāng)吡啶環(huán)4-位R1基團為甲基1i或者氯取代基1j時,對應(yīng)目標(biāo)產(chǎn)物4i和4j的產(chǎn)率分別為75%和72%。然后,對芳基溴乙炔3進行拓展,發(fā)現(xiàn)取代基R3電子效應(yīng)的不同,并沒有影響反應(yīng)的正常進行。對于當(dāng)R2和R3同時含有取代基時,反應(yīng)也能很好地兼容,可以以73%的產(chǎn)率得到4m。

2.3 唑吡坦的一步合成應(yīng)用

以5-甲基-2-氨基吡啶(1n)、 4-甲基苯甲醛(2b)、 3-溴-N,N-二甲基-2-丙炔酰胺(5)為原料,在最適反應(yīng)條件下,可以一步合成治療失眠癥的藥物分子唑吡坦,產(chǎn)率68%(圖2)。

圖2 一步合成唑吡坦

2.4 反應(yīng)機理研究

在最適反應(yīng)條件下,向反應(yīng)體系中加入自由基捕獲劑TEMPO或BHT,發(fā)現(xiàn)無產(chǎn)物4a生成,通過液質(zhì)檢測,捕獲到了溴自由基與TEMPO的加合物。接著,將亞胺7與苯基溴乙炔3a在最適條件下反應(yīng),生成4a,產(chǎn)率71%,推測反應(yīng)過程中可能涉及亞胺7的生成。最后,在不加路易斯酸的情況下,亞胺7與苯基溴乙炔在最適條件下反應(yīng)不能生成4a,說明路易斯酸對亞胺的活化是本反應(yīng)的關(guān)鍵(圖3)。

圖3 反應(yīng)機理探究實驗

結(jié)合反應(yīng)機理探究實驗和相關(guān)文獻報道[13-15],對該三組分串聯(lián)反應(yīng)的機理做了如圖4所示的推測:2-氨基吡啶1a和苯甲醛2a縮合得到亞胺7,同時,苯基溴乙炔在可見光促進下生成炔基自由基8。接著,炔基自由基8進攻被路易斯酸活化的亞胺C=N鍵生成自由基中間體9,再經(jīng)過異構(gòu)化、環(huán)化生成自由基11,自由基11通過氫遷移得到更穩(wěn)定的自由基中間體12,最后脫氫得到4a(圖4)。

圖4 反應(yīng)的可能機理

本研究發(fā)展了一種自由基對亞胺C=N鍵的插入串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)策略,無需額外添加光催化劑,在可見光促進與路易斯酸協(xié)同作用下,通過三組分串聯(lián)反應(yīng)高效合成了C3-芳甲基取代的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物。該方法為唑吡坦的快速合成提供了新途徑。