吳玉玲, 詹 固, 黃 維.

(成都中醫(yī)藥大學 藥學院 西南特色中藥資源國家重點實驗室,四川 成都 611137)

萘醌類化合物作為天然產(chǎn)物中分布最為廣泛的物質(zhì)之一(例如Shikonin, Phenanthroviridin aglycon和Jadomycin A等,圖1a),皆具有良好的生物學效應[1-3]。已有研究表明:多種萘醌衍生物具有良好的抗炎、抗腫瘤以及肝保護作用。如具萘醌母核的紫草素可通過抑制巨噬細胞中HMGB蛋白的表達、抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活性、抑制腫瘤壞死因子TNF-α的表達和TLR4信號通路的傳遞來發(fā)揮抗炎作用[4];經(jīng)過后期結構修飾的酰基-β-糖基紫草寧衍生物對K562/ADR, MCF-7/ADR, HL60/ADR等耐藥腫瘤細胞表現(xiàn)出顯著的細胞毒性[5]。萘醌母核作為一種優(yōu)勢骨架也廣泛存在于酶抑制劑和靶向藥物分子中,如STAT3抑制劑Napabucasin(BBI608), TDO/IDO抑制劑Halenaquinone等[6-7](圖1a)。同時,萘醌類物質(zhì)本身是一類很好的天然色素,大多帶有豐富而鮮艷的顏色,在染料,食品色素和化妝品行業(yè)表現(xiàn)出極大的應用價值[8]。因此,通過廉價易得的材料開發(fā)一種便捷、高效的途徑來制備不同類型的萘醌衍生物對進一步探索此類物質(zhì)的潛在功能和應用價值具有重要意義。

另一方面,手性是自然界的本質(zhì)屬性,廣泛存在于各種天然產(chǎn)物和生物活性分子中。當前,針對化合物的手性研究一直是有機化學和藥物合成領域的重點和前沿話題,在藥物研發(fā)過程中具有重要意義,尤其是不同構型的2個異構體所表現(xiàn)出的活性差異甚至是相反的藥理活性對研究穩(wěn)定及安全的候選藥物至關重要。除研究廣泛的中心手性外,藥物分子和其他功能性分子中所含的軸手性元素近年來也受到極大的重視。重要的是,當中心手性和軸手性同時存在時,與手性中心相比,軸手性所產(chǎn)生的影響可能更大。已有研究表明:阻轉(zhuǎn)異構體對受體和酶靶標表現(xiàn)出不同的生物活性,并且在藥理學、毒理學和藥代動力學特性方面也不同[9-10]。因此,開發(fā)全新的合成策略構建含軸手性的化合物從而探究其作用規(guī)律和進一步的應用價值將是一個長久的課題。

聯(lián)芳基萘醌類化合物的基本結構為萘醌與另一個芳環(huán)通過單鍵直接相連,萘醌母核的雙鍵位點具有很好的反應活性,能夠通過各種加成、偶聯(lián)等反應方式來構建具有高度官能團化的衍生物[11-13]。雖然對于聯(lián)芳基萘醌化合物的研究很廣泛,但涉及到軸手性萘醌的合成研究卻較少,與其它聯(lián)苯型或雜環(huán)型的軸手性化合物相比,萘醌型軸手性化合物的構建更具有挑戰(zhàn)性,目前只有少數(shù)直接的策略已被報道。如2020年,DONG課題組以螺環(huán)吡咯烷惡唑啉(SPDO)為配體,在銅催化下,首次實現(xiàn)了C-2位阻吲哚與萘醌酯的直接不對稱偶聯(lián)反應,以良好的產(chǎn)率和對映選擇性得到了多種結構的軸手性3-萘醌吲哚[14];CHEN等在手性磷酸催化下將親核試劑直接加成到萘醌位點上,通過中心-軸手性轉(zhuǎn)換獲得了具有穩(wěn)定軸手性的萘醌化合物[15];SAGAR D等報道了第一個二芳基胺類骨架的第一個阻轉(zhuǎn)選擇性合成實例,即N-芳基醌類化合物在手性磷酸催化下的原子選擇性親電鹵化反應,該方法以優(yōu)異的產(chǎn)率和阻轉(zhuǎn)選擇性產(chǎn)生了立體化學穩(wěn)定的N-芳基萘醌類化合物[16]。另外,(1,2′-聯(lián)萘)-1′,4′-二酮與常見的2,2′-雙取代的1,1′-聯(lián)萘不同,其手性軸的旋轉(zhuǎn)能壘較小,室溫下構型不穩(wěn)定,故通過簡單高效反應構建具有穩(wěn)定阻轉(zhuǎn)異構體的1,2′-聯(lián)萘醌是一項有吸引力的課題。

本文通過對(1,2′-聯(lián)萘)1′,4′-萘醌和硫醇間加成/氧化反應條件的探索,以及對萘環(huán)上取代基的合理選擇,設計合成了一類具有穩(wěn)定軸手性的萘醌衍生物,所得產(chǎn)物經(jīng)手性柱分析,證實了阻轉(zhuǎn)異構體的存在。以不同位阻取代的(1,2′-聯(lián)萘)1′,4′-萘醌(1)為底物,醋酸銅為助氧劑,乙醇作為溶劑,在三乙胺的催化下,硫醇(2)作為親核試劑加成,隨后在醋酸銅的催化下經(jīng)空氣迅速氧化,成功得到產(chǎn)物3(圖1b)。該策略經(jīng)歷了一個軸轉(zhuǎn)中心再轉(zhuǎn)軸的過程,硫醇作為親核試劑加成之后,形成具有中心手性的中間體,此時C—C軸已經(jīng)穩(wěn)定存在,隨后發(fā)生氧化,中心手性消失,軸向手性形成,由此,成功得到一對穩(wěn)定的阻轉(zhuǎn)異構體化合物。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

BUCHI M-565型熔點儀;Bruker-600/150 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6或CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標); Agilent G1969-85000型質(zhì)譜儀; 島津LC-16型高效液相色譜系統(tǒng); RCT basic Ⅱ型磁力攪拌器; RE-2000B型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀; SHB-Ⅲ-021型紫外暗箱式分析儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 萘醌衍生物(3a～3i)的合成

在干凈的10 mL反應試管中,加入(1,2′-聯(lián)萘)-1′,4′-萘醌(1, 0.10 mmol)、硫醇(2, 2.5 eq.)、C2(10%,物質(zhì)的量分數(shù),下同)和Cu(OAc)2(0.2 eq.),隨后,加入溶劑乙醇(2.0 mL),在氧氣氛圍25 ℃下攪拌混合物直到原料完全被消耗(TLC監(jiān)測)。反應完成后,通過硅膠快速柱色譜純化,洗脫劑為石油醚 ∶乙酸乙酯=10 ∶1～5 ∶1,V∶V,最終得到產(chǎn)物3。

2-(芐氧基)-3′-(芐硫基)-[1,2′-聯(lián)萘]-1′,4′-二酮(3a): 黃色固體,收率81%, m.p.48.4～49.0 ℃;1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)δ: 8.12(dd,J=7.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 8.00(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.94～7.85(m, 3H), 7.52(d,J=9.0 Hz, 1H), 7.46(d,J=9.6 Hz, 1H), 7.42～7.35(m, 2H), 7.29～7.24(m, 2H), 7.24～7.20(m, 3H), 7.13～7.09(m, 3H), 7.04(dd,J=7.8 Hz, 2.4 Hz, 2H), 5.21(d,J=12.6 Hz, 1H), 5.16(d,J=12.6 Hz, 1H), 4.29(d,J=13.2 Hz, 1H), 4.18(d,J=13.2 Hz, 1H);13C NMR(150 MHz, DMSO-d6)δ: 181.8, 181.1, 153.4, 150.6, 143.0, 137.7, 137.6, 134.8, 134.4, 133.3, 132.3, 131.8, 131.0, 129.3, 128.8, 128.7, 128.6, 128.1, 127.6, 127.4, 127.4, 127.1, 126.7, 124.6, 124.3, 117.8, 115.3, 70.6, 37.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C34H24O3NaS+{[M+Na]+}535.1338, found 535.1336。

2-(芐氧基)-3′-((2-甲基芐基)硫基)-[1,2′-聯(lián)萘]-1′,4′-二酮(3b): 黃色固體,收率76%, m.p.43.8～44.2 ℃;1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)δ: 8.15(dd,J=7.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 8.01(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.99(d,J=9.6 Hz, 1H), 7.95～7.87(m, 3H), 7.54～7.49(m, 2H), 7.42～7.35(m, 2H), 7.28(dd,J=7.8 Hz, 3.6 Hz, 2H), 7.26～7.20(m, 3H), 7.02(td,J=7.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 6.98(dd,J=7.8 Hz, 1.8 Hz, 2H), 6.94(td,J=7.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 5.21(d,J=12.6 Hz, 1H), 5.17(d,J=12.6 Hz, 1H), 4.19(d,J=12.0 Hz, 1H), 4.08(d,J=12.0 Hz, 1H), 1.93(s, 3H);13C NMR(150 MHz, DMSO-d6)δ: 181.8, 181.2, 153.5, 150.9, 142.8, 137.6, 137.2, 134.9, 134.8, 134.4, 133.3, 132.3, 131.9, 131.0, 130.8, 130.2, 128.8, 128.7, 128.6, 128.2, 128.1, 127.4, 127.4, 127.1, 126.7, 126.4, 124.6, 124.3, 117.7, 115.1, 70.5, 36.0, 18.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C35H26O3NaS+{[M+Na]+}549.1495, found 549.1502。

2-(芐氧基)-3′-((4-甲氧基芐基)硫基)-[1,2′-聯(lián)萘]-1′,4′-二酮(3c): 黃色固體,收率70%, m.p.44.7～45.6 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.18(dd,J=7.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 8.08(dd,J=7.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.89(d,J=9.0 Hz, 1H), 7.82(dd,J=6.6 Hz, 3.6 Hz, 1H), 7.78～7.70(m, 2H), 7.35(dt,J=9.6 Hz, 3.0 Hz, 2H), 7.31(d,J=9.0 Hz, 1H), 7.31～7.27(m, 3H), 7.26～7.20(m, 3H), 6.94(d,J=9.0 Hz, 2H), 6.62(d,J=8.4 Hz, 2H), 5.19(d,J=12.6 Hz, 1H), 5.14(d,J=12.6 Hz, 1H), 4.25(d,J=12.6 Hz, 1H), 3.92(d,J=12.6 Hz, 1H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ: 182.3, 181.0, 158.8, 153.5, 150.6, 143.5, 137.2, 133.9, 133.3, 133.2, 132.6, 131.8, 131.0, 130.4, 129.3, 128.9, 128.5, 128.5, 127.7, 127.2, 127.0, 126.9, 126.8, 124.2, 124.0, 114.5, 113.9, 71.1, 55.2, 37.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C35H26O4NaS+{[M+Na]+}565.1444, found 565.1443。

2-(芐氧基)-3′-(鄰甲苯硫基)-[1,2′-聯(lián)萘]-1′,4′-二酮(3d): 黃色固體,收率65%, m.p.82.4～83.2 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.14(dd,J=7.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 8.11(dd,J=7.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.79(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.78～7.70(m, 3H), 7.56(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.44(t,J=8.4 Hz, 1H), 7.39～7.33(m, 1H), 7.35～7.30(m, 2H), 7.29～7.21(m, 3H), 7.11(d,J=9.0 Hz, 1H), 6.97(td,J=7.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 6.93(dd,J=7.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.87(dd,J=7.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.70(td,J=7.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 5.12(d,J=12.0 Hz, 1H), 5.08(d,J=12.0 Hz, 1H), 2.12(s, 3H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ: 181.6, 181.4, 153.4, 150.5, 143.8, 140.2, 137.1, 134.0, 133.5, 133.5, 132.8, 132.7, 131.7, 131.5, 130.9, 130.0, 128.9, 128.6, 128.5, 128.1, 127.8, 127.1, 127.0, 127.0, 127.0, 125.9, 124.1, 123.9, 117.1, 113.8, 70.6, 20.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C34H24O3NaS+{[M+Na]+}535.1338, found 535.1337。

2-(芐氧基)-3′-(4-甲苯硫基)-[1,2′-聯(lián)萘]-1′,4′-二酮(3e): 黃色固體,收率85%, m.p.83.5～83.9 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.10(dd,J=6.6 Hz, 2.4 Hz, 2H), 7.77～7.69(m, 4H), 7.48(dd,J=9.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.40(td,J=7.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.35～7.29(m, 3H), 7.28～7.21(m, 3H), 7.13(d,J=9.0 Hz, 1H), 6.88(d,J=7.8 Hz, 2H), 6.69(d,J=7.8 Hz, 2H), 5.14(d,J=12.0 Hz, 1H), 5.10(d,J=12.0 Hz, 1H), 2.16(s, 3H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ: 181.7, 181.6, 153.2, 150.4, 143.6, 137.8, 137.2, 134.0, 133.5, 132.8, 132.7, 132.4, 132.0, 130.7, 129.2, 128.9, 128.6, 128.5, 128.1, 127.8, 127.1, 127.0, 127.0, 127.0, 124.1, 123.9, 117.2, 113.9, 70.8, 21.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C34H24O3NaS+{[M+Na]+}535.1338, found 535.1338。

3′-(芐硫基)-2-(甲氧基)-[1,2′-聯(lián)萘]-1′,4′-二酮(3f): 黃色固體,收率83%, m.p.79.6～78.6 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.19(dd,J=7.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 8.09(dd,J=7.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.94(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.85～7.81(m, 1H), 7.75(pd,J=7.4 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.37～7.30(m, 3H), 7.26～7.21(m, 1H), 7.19～7.11(m, 3H), 7.04(dd,J=7.2 Hz, 3.0 Hz, 2H), 4.29(d,J=13.2 Hz, 1H), 4.01(d,J=13.2 Hz, 1H), 3.84(s, 3H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ: 182.3, 181.0, 154.2, 150.3, 143.8, 137.4, 133.9, 133.4, 133.2, 132.5, 131.7, 131.1, 129.2, 128.8, 128.5, 128.4, 127.3, 127.2, 127.0, 126.9, 124.0, 123.8, 117.0, 113.0, 56.6, 37.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C28H20O3NaS+{[M+Na]+}459.1025, found 459.1025。

3′-(芐硫基)-2-(乙氧基)-[1,2′-聯(lián)萘]-1′,4′-二酮(3g): 黃色固體,收率63%, m.p.83.9～90.5 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.19(dd,J=7.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 8.09(dd,J=7.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.92(d,J=9.0 Hz, 1H), 7.85～7.80(m, 1H), 7.79～7.71(m, 2H), 7.37～7.29(m, 3H), 7.25～7.20(m, 1H), 7.15～7.11(m, 3H), 7.06～7.01(m, 2H), 4.28(d,J=12.6 Hz, 1H), 4.13(p,J=7.0 Hz, 2H), 3.96(d,J=12.6 Hz, 1H), 1.25(t,J=6.6 Hz, 3H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ: 182.3, 181.1, 153.8, 150.1, 144.0, 137.4, 133.9, 133.4, 133.2, 132.6, 131.8, 131.0, 129.2, 128.8, 128.5, 128.4, 127.3, 127.1, 126.9, 126.8, 124.1, 123.8, 117.4, 114.1, 65.0, 37.8, 15.1; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C29H22O3NaS+{[M+Na]+}473.1182, found 473.1182。

3′-(芐硫基)-2-((4-甲氧基芐基)氧基)-[1,2′-聯(lián)萘]-1′,4′-二酮(3h): 黃色固體,收率60%, m.p.44.1～45.1 ℃;1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)δ: 8.11(dd,J=7.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.99(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.94～7.86(m, 3H), 7.53(d,J=9.0 Hz, 1H), 7.45～7.41(m, 1H), 7.41～7.35(m, 2H), 7.20(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.15～7.09(m, 3H), 7.03(dd,J=7.2 Hz, 2.4 Hz, 2H), 6.77(d,J=8.4 Hz, 2H), 5.13(d,J=12.0 Hz, 1H), 5.07(d,J=12.0 Hz, 1H), 4.28(d,J=12.6 Hz, 1H), 4.16(d,J=12.6 Hz, 1H), 3.68(s, 3H);13C NMR(150 MHz, DMSO-d6)δ: 181.8, 181.0, 159.2, 153.5, 150.5, 142.9, 137.7, 134.7, 134.3, 133.3, 132.2, 131.7, 130.9, 129.3, 129.3, 129.2, 128.8, 128.8, 128.6, 127.6, 127.3, 127.0, 126.7, 124.6, 124.2, 117.8, 115.4, 114.1, 70.5, 55.4, 37.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C35H26O4NaS+{[M+Na]+}565.1444, found 565.1503。

2-((3,5-二叔丁基芐基)氧基)-3′-(4-甲苯硫基)-[1,2′-聯(lián)萘]-1′,4′-二酮(3i): 黃色固體,收率67%, m.p.43.6～44.5 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.14～8.09(m, 2H), 7.82(d,J=9.0 Hz, 1H), 7.79(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.76～7.70(m, 2H), 7.50(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.42(t,J=6.6 Hz, 1H), 7.34(t,J=6.6 Hz, 1H), 7.30(t,J=1.8 Hz, 1H), 7.23(d,J=9.6 Hz, 1H), 7.19(d,J=1.8 Hz, 2H), 6.89(d,J=7.8 Hz, 2H), 6.64(d,J=7.8 Hz, 2H), 5.13(d,J=11.4 Hz, 1H), 5.10(d,J=11.4 Hz, 1H), 2.16(s, 3H), 1.19(s, 18H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ: 181.5, 181.5, 153.2, 151.0, 150.4, 144.1, 137.7, 136.2, 134.0, 133.5, 132.9, 132.7, 132.4, 132.1, 130.7, 129.2, 128.9, 128.5, 128.4, 127.2, 127.1, 127.1, 124.0, 123.8, 121.6, 121.0, 117.0, 113.6, 71.0, 34.8, 31.4, 21.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C42H40O3NaS+{[M+Na]+}647.2590, found 647.2591。

2 結果與討論

2.1 反應條件分析

以(1,2′-聯(lián)萘)1′,4′-萘醌1a和硫醇2a為底物在不加堿的條件下,反應不能進行,未能得到目標產(chǎn)物,加入0.5 eq.的Et3N后,反應可正常發(fā)生,且以不錯的收率得到了萘醌化合物3a。在成功拿到目標產(chǎn)物后,對反應條件進行了優(yōu)化(表1)。首先,本文對反應溶劑進行了篩選(Entries 2～7),發(fā)現(xiàn)溶劑效應對反應的收率有較大影響,使用乙醇做溶劑時,反應效果極佳,在室溫下即可達到高轉(zhuǎn)化率和高收率,而醚系和苯系溶劑的反應效果很差,故選用乙醇為反應溶劑。進一步本文將Et3N的用量減少到0.1 eq.,發(fā)現(xiàn)反應仍然可以高效進行,收率無明顯改變(Entry 8)。最終,確定了反應條件:以Et3N(0.1 eq.)為堿,Cu(OAc)2(0.2 eq.)為助氧劑,于氧氣氛圍、25 ℃條件下在乙醇中進行反應。

表1 合成3a的反應條件優(yōu)化

2.2 底物范圍分析

在最優(yōu)條件確定后,對底物的適用范圍進行了考察(圖2)。用不同位阻的底物進行反應,均能以良好的收率得到產(chǎn)物3a～3i,但底物的位阻效應對反應效果有一定的影響。保持底物1萘環(huán)上的R1基團為芐氧基不變,不同取代的硫醇或硫酚參與反應,均能成功得到目標化合物,但位阻更大的2-甲基苯硫酚的產(chǎn)率有所下降(如3a～3e)。保持底物2為芐硫醇不變,改變底物1,發(fā)現(xiàn)其同樣能影響反應的效果(如3f～3h)。另外,將底物換為位阻更大的3,5-二叔丁基芐硫醇時,產(chǎn)物收率僅有67%(如3i,與3e相比)。

圖2 底物范圍分析

2.3 代表產(chǎn)物3a的HPLC手性分析

以構建的化合物3a為代表,通過高效液相色譜系統(tǒng)和手性分析柱(IA)進行檢測分析,結果顯示:在保留時間為23 min和38 min時各出現(xiàn)一個峰,二者比例為50 ∶50,即產(chǎn)物為含有一對阻轉(zhuǎn)異構體的消旋體,也證實了本文構建的萘醌產(chǎn)物的C—C軸具備足夠的穩(wěn)定性(圖3)。同時,為方便進行直觀的比較,本文對反應的底物1a也進行了手性分析。以IG柱(正己烷 ∶異丙醇=70 ∶30,V∶V)進行測試,結果顯示在保留時間為7.5 min時出現(xiàn)一個峰(圖4),隨后,將流動相極性進一步減小(正己烷 ∶異丙醇=90 ∶10,V∶V)(圖4),這是因為化合物1a的C—C軸為半穩(wěn)定狀態(tài),構象之間處于持續(xù)相互轉(zhuǎn)化的過程中,并不能得到足夠穩(wěn)定的一對阻轉(zhuǎn)異構體(使用其它手性柱如IA、 AD等進行了測試,所有分析結果的峰形均相同)。

time/min圖3 化合物3a的手性分析

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time/min圖4 底物1a的手性分析

在三乙胺的作用下,以不同位阻取代的(1,2′-聯(lián)萘)-1′,4′-二酮為底物,醋酸銅為助氧劑,乙醇為溶劑進行了硫醇的加成/氧化反應,通過對反應條件的篩選和底物普適性的考察,以溫和的條件和良好的產(chǎn)物收率成功合成了9種具有穩(wěn)定阻轉(zhuǎn)異構體的萘醌衍生物,為軸手性萘醌類化合物的構建提供了新途徑。該策略中使用的催化劑三乙胺和助氧劑醋酸銅具備經(jīng)濟、高效的優(yōu)點;所用的溶劑系統(tǒng)符合綠色化學理念;反應物的化學活性好,產(chǎn)率高,有進一步擴大應用的可能。另外,本文對于產(chǎn)物進一步的立體選擇性控制研究也正在進行。