周有婷， 李志鵬， 王嘉鵬

（1.青海省人民醫(yī)院 神經內科， 青海 西寧 810000； 2.青海省第五人民醫(yī)院神經內科， 青海 西寧 810007）

急性腦梗死在臨床較為常見，是一種致殘率、病死率較高的腦血管疾病[1]。研究發(fā)現，誘發(fā)急性腦梗死的原因眾多，如年齡、血脂異常、高血壓、糖尿病、吸煙等，其發(fā)病機制多與炎癥反應、氧化應激、頸動脈粥樣斑塊形成、血流動力學改變等有關[2-3]。靜脈溶栓是臨床首選治療急性腦梗死的方法，能夠縮小梗死面積，修復損傷神經功能，改善患者預后，但溶栓后存在出血性轉化（hemorrhagic transformation, HT）風險，對患者的治療效果及預后有一定影響[4]。

補體C1q/腫瘤壞死因子相關蛋白（complement-C1q/tumor necrosis factor-related protein, CTRP）家族由脂肪組織分泌，可抗炎、抗纖維化、促進血管生成、抗動脈粥樣硬化等，其中CTRP-3 在2 型糖尿病患者中具有明顯的抑制炎癥因子及促進內皮細胞增殖、遷移的作用，可有效緩解下肢血管病變[5]；D-二聚體是血栓形成的標志物，可反映凝血/纖溶系統(tǒng)功能[6]。有研究顯示，動脈粥樣硬化疾病患者存在D-二聚體水平異常，且D-二聚體與疾病分型、病情嚴重程度相關[7]。最近發(fā)現的髓樣細胞觸發(fā)受體2（triggering receptor expressed on myeloid cells 2, TREM2）在髓系細胞激活和天然免疫中有一定作用，也是各種疾病中炎癥信號傳導的重要因子，臨床研究證實可溶性髓樣細胞觸發(fā)受體2（soluble triggering receptor expressed on myeloid cells 2, sTREM2）的循環(huán)濃度可用于疾病的診斷和預后判斷[8]。目前臨床有關血清CTRP-3、D-二聚體、sTREM2 水平與急性腦梗死患者溶栓后HT 的研究報道不多，預測價值尚不明確，因此本研究旨在探討血清CTRP-3、D-二聚體、sTREM2 水平及相關臨床特征與急性腦梗死患者溶栓后HT 的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018 年9 月—2022 年9 月在青海省人民醫(yī)院接受溶栓治療的120 例急性腦梗死患者的臨床資料，根據患者溶栓后是否發(fā)生HT 分為HT 組（30 例）、非HT 組（90 例）。兩組患者年齡、性別、體質量指數（body mass index, BMI）等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究開始前獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（No：2018-07 號），所有患者及其家屬均知情同意。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①急性腦梗死符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[9]中相關診斷標準；②HT 符合《中國急性腦梗死后出血轉化診治共識2019》[10]中相關診斷標準；③經顱腦CT 檢查確診；④在青海省人民醫(yī)院接受重組人組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator, rt-PA）溶栓治療；⑤具有溶栓治療指征；⑥臨床資料完整。

1.2.2 排除標準 ①發(fā)病至溶栓時間＞ 6 h；②合并感染性疾??；③顱內出血或有出血傾向；④rt-PA過敏；⑤神志/精神意識障礙；⑥存在腦血管畸形、顱內動脈瘤；⑦近3 個月梗死性疾病病史；⑧接受腦血管介入術治療；⑨凝血功能障礙。

1.3 方法

收集兩組患者的性別、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史、有無心房顫動（以下簡稱房顫）、是否大面積腦梗死、病灶數、梗死部位、發(fā)病至溶栓時間、溶栓藥物劑量、入院美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS）評分等一般資料。入院后采用血壓計（深圳星脈醫(yī)療儀器有限公司，型號：DBP-01P）測量患者收縮壓（systolic blood pressure, SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure, DBP）。抽取患者空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min 離心15 min，分離血清，置于-50 ℃冰箱保存，采用全自動生化分析儀（美國先邦公司，型號：BH-80）檢測甘油三酯（Triglycerides, TG）、總膽固醇（total cholesterol, TC）、空腹血糖（fasting blood glucose, FBG）水平；采用酶標儀（上海閃譜生物科技公司，型號：SuPerMax 3100）使用江萊生物試劑盒以酶聯免疫吸附試驗檢測CTRP-3、sTREM2 水平；采用奧普生物試劑盒，以熒光分析法檢測D-二聚體水平。

1.4 統(tǒng)計學方法

數據分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件。計數資料構成比或率（%）表示，比較采用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線；多因素分析采用非條件逐步Logistic 回歸分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 急性腦梗死患者溶栓后發(fā)生HT 的單因素分析

兩組患者性別、年齡、BMI、吸煙、飲酒、病灶數、梗死部位、發(fā)病至溶栓時間、溶栓藥物劑量、SBP、DBP、TG、TC、FBG 比較，經χ2/t檢驗，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組患者房顫、大面積腦梗死、入院NIHSS 評分、CTRP-3、D-二聚體、sTREM2 水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；HT 組房顫、大面積腦梗死、入院NIHSS 評分≥ 15 分占比高于非HT 組；血清CTRP-3 水平低于非HT 組，D-二聚體、sTREM2 水平高于非HT 組。見表1。

表1 急性腦梗死患者溶栓后發(fā)生HT的單因素分析

續(xù)表1

2.2 血清CTRP-3、D-二聚體、sTREM2水平預測急性腦梗死患者溶栓后發(fā)生HT的價值

ROC 曲線分析結果顯示，血清CTRP-3、D-二聚體、sTREM2 水平預測急性腦梗死患者溶栓后發(fā)生HT 的曲線下面積（area under curve, AUC）分別為0.756（95% CI：0.658，0.855）、0.839（95% CI：0.746，0.932）、0.879（95% CI：0.796，0.962），臨界值分別為269.265 μg/L、2.625 mg/L 和314.675 ng/L，敏感性分別為66.7%（95% CI：0.598，0.756）、70.0%（95% CI：0.607，0.812）、80.0%（95% CI：0.714，0.889），特異性分別為73.3%（95% CI：0.636，0.821）、86.7%（95% CI：0.778，0.923）、86.7%（95% CI：0.747，0.942）。見表2。

表2 血清CTRP-3、D-二聚體、sTREM2水平預測急性腦梗死患者溶栓后發(fā)生HT的效能分析

2.3 急性腦梗死患者溶栓后發(fā)生HT 的多因素逐步Logistic回歸分析

以急性腦梗死患者溶栓后HT 為因變量，將單因素分析中有差異的因素（房顫、大面積腦梗死、入院NIHSS 評分、CTRP-3、D-二聚體、sTREM2）作為自變量（賦值見表3），進行多因素逐步Logistic 回歸分析，引入水準為0.05，剔除水準為0.10，結果顯示，房顫[=1.237（95% CI：1.103，1.387）]、大面積腦梗死[=2.338（95% CI：1.292，4.231）]、入院NIHSS 評分≥15 分[=2.087（95% CI：1.231，3.538）]、CTRP-3 ≤269.265 μg/L [=3.006（95% CI：1.508，5.992）]、D-二聚體≥ 2.625 mg/L [=2.649（95% CI：1.374，5.107）]、sTREM2≥314.675 ng/L [=2.328（95% CI：1.411，3.841）]是急性腦梗死患者溶栓后發(fā)生HT 的危險因素（P＜0.05）。見表4。

表3 賦值表

表4 急性腦梗死患者溶栓后發(fā)生HT的多因素Logistic回歸分析參數

2.4 急性腦梗死患者溶栓后HT 的預測模型及預測HT發(fā)生的ROC曲線

根據多因素逐步Logistic 回歸分析結果，將上述危險因素納入急性腦梗死患者溶栓后HT 的預測模型，Logit（P）= -33.887 + 0.213×房顫+ 0.849×大面積腦梗死+ 0.736×入院NIHSS 評分+ 1.101×CTRP-3 + 0.974×D-二聚體+ 0.845×sTREM2。ROC曲線分析結果表明，急性腦梗死患者溶栓后HT預測模型預測HT發(fā)生的AUC 為0.957（95% CI：0.914，0.999），標準誤為0.022，P值為0.000，敏感性為93.3%（95% CI：0.841，0.991），特異性為87.8%（95% CI：0.808，0.976）。急性腦梗死患者溶栓后HT預測模型預測HT 發(fā)生的ROC 曲線見圖1。

圖1 急性腦梗死患者溶栓后HT預測模型預測HT發(fā)生的ROC曲線

3 討論

rt-PA 溶栓在急性腦梗死的治療中具有簡單、方便、快速、創(chuàng)傷小的優(yōu)勢，可通過激活纖溶酶原活性、溶解D-二聚體和纖維蛋白，發(fā)揮局部溶栓作用，并對血管內皮細胞進行保護，但容易導致HT、再灌注腦損傷等并發(fā)癥[11]。其中HT 最為常見，主要是由于缺血區(qū)域重新恢復血流灌注引起的繼發(fā)性出血可加劇患者的病情和神經功能損傷[12]。也有研究指出，HT 患者更易發(fā)生腦疝、腦水腫等，導致病死率上升，因此盡早發(fā)現急性腦梗死患者溶栓后HT，并采取措施，對改善預后意義重大[13]。有研究發(fā)現，血清CTRP-3、D-二聚體、sTREM2 水平與急性腦梗死及溶栓后HT 密切相關，探究其水平變化有助于判斷急性腦梗死溶栓后HT 的風險及其病理生理學機制[14-15]。

本研究結果顯示，HT 組房顫、大面積腦梗死、入院NIHSS 評分≥15 分占比高于非HT 組，血清CTRP-3 水平低于非HT 組，D-二聚體、sTREM2 水平高于非HT 組。分析其原因為：①合并房顫導致急性腦梗死患者未接受抗凝治療或治療不正規(guī)而出現心源性腦栓塞，其主要形成于左心耳，發(fā)病機制為房顫造成血流緩慢，左心耳血流瘀阻，在多種因素的作用下，凝血級聯反應被激活，形成紅細胞-纖維蛋白血栓，脫落的栓子隨心臟射血時進入大腦動脈，引起腦栓塞[16]。心源性腦栓塞導致的腦梗死和大動脈粥樣硬化型腦梗死的病理改變相似，但栓塞性腦梗死患者病情發(fā)展更快，局部腦組織缺血缺氧更嚴重，由此引起的腦組織壞死可分為出血性、缺血性和混合性腦梗死，其中出血性梗死更加常見是因為血管內的栓子被rt-PA 溶解后碎裂而向遠端移動，壞死的血管壁在血流恢復后的血壓作用下破裂出血，因此房顫導致腦栓塞后易出現HT 及出血性梗死[17]。②梗死面積與HT 呈正相關，梗死面積越大，腦組織缺血缺氧導致的腦水腫越嚴重，進而壓迫梗死區(qū)域周圍血管，使血管壁通透性增加，水腫消退后側支循環(huán)開放，血管壁發(fā)生缺血壞死及內皮細胞損害，易出現破裂，誘發(fā)HT[18]。與非大面積腦梗死患者相比，大面積腦梗死患者病情更嚴重，極易出現腦組織水腫、腦疝、吸入性肺炎、急性上消化道出血、重癥肺部感染、呼吸循環(huán)衰竭等嚴重危及生命的并發(fā)癥，缺血區(qū)再灌注時發(fā)生HT 的可能性也越大。因此，當急性腦梗死患者出現大面積腦梗死時，需要充分評估溶栓指征，定期復查，以減少HT發(fā)生[19]。③NIHSS 評分常用于評估急性腦梗死患者神經系統(tǒng)功能缺損嚴重程度，NIHSS 評分越高表明患者腦組織缺血及微血管損傷越嚴重，神經功能缺損程度也更嚴重[20]。同時有較多研究發(fā)現，NIHSS評分越高，溶栓后HT 風險會大大增加，這是因為NIHSS 評分與腦梗死面積呈正相關，腦梗死所致腦水腫壓迫血管，影響了血管壁的完整性和通透性，缺血梗死區(qū)血管開通時發(fā)生再灌注出血風險較大[21-22]。④新型脂肪因子CTRP-3 的作用有抑制炎癥、調節(jié)免疫、促血管新生、控制血糖、抗動脈粥樣硬化等，同時CTRP-3 在脂聯素受體1/磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶/蛋白激酶B 途徑中具有重要作用，能夠抑制血管外膜成纖維細胞分化、增殖，從而影響病理性血管重構[23]。高喜斌等[24]的研究顯示，CTRP-3 可以抑制巨噬細胞分泌多種促炎細胞因子，進而抑制炎癥反應，改善動脈粥樣硬化，調節(jié)和保護心腦血管。因此低CTRP-3 水平可破壞急性腦梗死患者的內皮細胞及血腦屏障保護作用，加劇炎癥損傷，促進腦水腫加重，導致HT 發(fā)生[25]。⑤D-二聚體水平可反映繼發(fā)纖溶亢進及高凝狀態(tài)，D-二聚體水平異常升高表明存在血栓形成、溶解，血管閉塞和腦組織損傷增加腦水腫及出血風險[26]。急性腦梗死患者出現腦部缺血缺氧癥狀影響了腦組織微循環(huán)，啟動了凝血系統(tǒng)，凝血酶、纖維蛋白的持續(xù)生成消耗大量纖溶系統(tǒng)物質，打破了凝血與抗凝血系統(tǒng)的平衡，從而產生出血傾向[27]。D-二聚體由纖維蛋白產生，在其水解過程中，破壞了毛細血管間的緊密連接、基底膜及血腦屏障，血液外滲導致血管源性腦水腫，進一步加劇了HT[28]。⑥在研究阿爾茨海默病時發(fā)現[29]，淀粉樣蛋白沉淀和神經元損傷可導致sTREM2 水平升高，這一結果表明sTREM2 與神經炎癥密切相關。TREM2 存在于中樞神經系統(tǒng)小膠質細胞膜上，可參與細胞因子釋放、小膠質細胞增殖和遷移等多種過程，TREM2 經蛋白酶水解后脫落后成為sTREM2。TREM2 水平升高能夠促進小膠質細胞表型轉化，抑制神經元凋亡，這一過程在急性腦梗死患者的神經炎癥反應中具有重要作用，急性腦梗死發(fā)生后14 d 內，有促再生功能的M2 型小膠質細胞先增多后減少，而能上調炎癥因子和神經毒性因子的M1 型小膠質細胞逐漸增多，對血腦屏障的破壞增強。因此隨著急性腦梗死疾病程度和神經炎癥的加重，sTREM2 水平隨之升高，并促進急性腦梗死的嚴重并發(fā)癥HT 的發(fā)生[30]。

本研究通過繪制ROC 曲線證實了血清CTRP-3、D-二聚體、sTREM2 預測急性腦梗死患者溶栓后發(fā)生HT 的價值。同時為明確急性腦梗死患者溶栓后發(fā)生HT 的危險因素，本研究進行了多因素逐步Logistic 回歸性分析，證實房顫、大面積腦梗死、入院NIHSS 評分≥15 分、CTRP-3≤269.265 μg/L、D-二聚體≥2.625 mg/L、sTREM2≥314.675 ng/L 是急性腦梗死患者溶栓后發(fā)生HT 的危險因素。為進一步分析各危險因素聯合用于急性腦梗死患者溶栓后發(fā)生HT 的預測價值，將各危險因素納入預測模型，并代入公式Logit（P）= -33.887 + 0.213×房顫+ 0.849×大面積腦梗死+ 0.736×入院NIHSS 評分+ 1.101×CTRP-3 +0.974×D-二聚體 + 0.845×sTREM2 中，經ROC 曲線分析證實急性腦梗死患者溶栓后HT 預測模型的AUC、敏感性及特異性更高。另外，本研究也存在不足，一方面，作為單中心回顧性研究可能在病例選擇時有偏倚，遺漏其他潛在危險因素；另一方面，未對HT 患者進行亞組分析，因此在后續(xù)研究中可進行多中心、前瞻性研究。

綜上所述，監(jiān)測急性腦梗死患者血清CTRP-3、D-二聚體、sTREM2 水平及相關臨床特征，有助于判斷溶栓后發(fā)生HT 的風險。