劉慧敏 劉福蓉 師秀茹 于蕾 呂新亮 張鐸 李國華

【摘 要】 手骨關(guān)節(jié)炎是骨關(guān)節(jié)炎最常見的類型，是引起關(guān)節(jié)慢性疼痛的最常見疾病之一，降低了患者的生活質(zhì)量并極大影響心理健康。目前對手骨關(guān)節(jié)炎重視不足，危險因素鮮有報道，防治形勢比較嚴(yán)峻。整理近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)提示，手骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病大致分為年齡、人種、性別和遺傳等不可控危險因素，以及肥胖、職業(yè)、營養(yǎng)、吸煙、飲酒和合并癥等可控危險因素，表明手骨關(guān)節(jié)炎是多因素參與的復(fù)雜病理過程，應(yīng)該注意識別并積極干預(yù)，從而更好地防治手骨關(guān)節(jié)炎。

【關(guān)鍵詞】 手骨關(guān)節(jié)炎；骨質(zhì)疏松；危險因素；研究進展；綜述

手骨關(guān)節(jié)炎（hand osteoarthritis，HOA）主要表現(xiàn)為手指間關(guān)節(jié)和拇指腕掌關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，活動受限，甚或畸形，是骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）最常見的類型，是引起關(guān)節(jié)慢性疼痛的常見疾病之一［1］，降低了患者的生活質(zhì)量并極大影響心理健康。HOA相比其他部位OA沒有得到重視，危險因素也鮮有報道，其防治形勢比較嚴(yán)峻。本文整理近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對HOA的危險因素進行綜述。

1 不可控危險因素

1.1 遺 傳 HOA是OA所有類型中遺傳可能性最高的，約為60%［2］。但不同關(guān)節(jié)遺傳風(fēng)險不同，一項對照研究發(fā)現(xiàn)，在第一指間關(guān)節(jié)中骨贅的遺傳率為63%，而在近端指間關(guān)節(jié)中只有30%［2］。HOA表現(xiàn)為家族聚集性，一級親屬患HOA的風(fēng)險增加5.5倍［3］。在全基因組關(guān)聯(lián)研究中發(fā)現(xiàn)了與HOA顯著相關(guān)的易感基因，大致分為三類：炎癥基因、生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基因以及軟骨基質(zhì)和完整性基因［4-7］。炎癥基因方面，病例對照關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素（IL）-13/IL-4/IL-4R基因的多態(tài)性是HOA的潛在易感基因；還有研究提示，HOA風(fēng)險可能與IL-1區(qū)域相關(guān)，特別是集中在IL-1B和

IL-1RN［4］。細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)基因有ALDH1A2基因，可以催化細(xì)胞合成維甲酸，維甲酸具有抗炎特性，在前肢發(fā)育中發(fā)揮作用［5］，研究表明，關(guān)節(jié)組織中ALDH1A2表達(dá)減少會增加HOA的風(fēng)險［6］。

內(nèi)在軟骨保護和基質(zhì)發(fā)育基因方面，WNT9A基因rs10916199位點是HOA尤其是拇指關(guān)節(jié)的潛在致病基因［7］。另外，GNL3 基因與細(xì)胞增殖、分化和細(xì)胞周期調(diào)控有關(guān)，也證實是HOA的易感基

因［8］。雖然發(fā)現(xiàn)越來越多的遺傳風(fēng)險基因與HOA有關(guān)，但就目前看來，尚未能夠發(fā)現(xiàn)實際應(yīng)用于臨床且具有足夠預(yù)測價值的HOA風(fēng)險相關(guān)基因型。

1.2 性 別 性別與HOA的患病風(fēng)險有關(guān)，女性50歲以后HOA發(fā)生率高于男性［9］。女性與HOA的相關(guān)性體現(xiàn)在月經(jīng)初潮、雌激素、絕經(jīng)期、骨密度和骨骺等方面。月經(jīng)初潮年齡與HOA的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，可能是因為初潮過早會導(dǎo)致機體過早衰

老［10］。雌激素可以調(diào)節(jié)ALDH1A家族基因，該基因與前肢發(fā)育和炎癥有關(guān)，可以減少HOA的發(fā)生［5］。所以有研究發(fā)現(xiàn)，女性有癥狀的HOA通常出現(xiàn)在典型的絕經(jīng)期前后且可持續(xù)數(shù)年［9］。研究表明，在一組55歲絕經(jīng)后婦女中，有2/5為HOA患者，其中1/6有中度至重度HOA并致殘［11］。

女性HOA患者在絕經(jīng)后骨密度水平明顯降低，而骨密度降低與2年內(nèi)進行性HOA有關(guān)［12］。女性骨骺指數(shù)在40歲之前幾乎保持不變，40歲之后比男性增長得更快，而骨骺增大是誘發(fā)鄰近關(guān)節(jié)HOA進展的因素［13］。針對女性雌激素水平的變化，在絕經(jīng)前或絕經(jīng)后3個月開始使用激素替代療法，可以降低更年期前后HOA的風(fēng)險［14］。以上研究表明，女性尤其是絕經(jīng)后女性是HOA的危險因素。

1.3 年 齡 HOA的發(fā)生與年齡密切相關(guān)，40歲

之前較少出現(xiàn)，但在70歲以后發(fā)病率會急劇上升［15］。對韓國65歲以上老年人的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，衰老與HOA相關(guān)［16］。冰島的一項研究表明，遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)和拇指腕掌關(guān)節(jié)這3個主要部位HOA的嚴(yán)重程度與年齡增長呈正相關(guān)，在50歲以后尤為明顯［17］。隨著年齡的增長，骨骺增大的進展速度增加，骨骺增大可以誘發(fā)HOA［13］。年齡與HOA相關(guān)的機制研究發(fā)現(xiàn)，KLOTHO風(fēng)險等位基因是一個重要的衰老相關(guān)基因，可能通過骨重建參與HOA的發(fā)?。?8］。另外一項隊列研究表明，白細(xì)胞端粒縮短（一種生物衰老的衡量標(biāo)準(zhǔn)）增加了4年后出現(xiàn)HOA的概率［19］。

1.4 種 族 不同種族之間HOA的發(fā)病率存在明顯差異。新加坡和英國人群的HOA患者，其拇指腕掌關(guān)節(jié)患病率有差異［20］。與非裔美國人相比，白人的HOA發(fā)病率和進展更為頻繁［21］?；诙嗳巳旱那罢靶匝芯勘砻鳎谀挲g較大（≥65歲）時，男性HOA發(fā)病率高于女性，而在年輕時，黑人男性的HOA患病率高于黑人女性，與白人女性相

似［22］。在種族差異的危險因素研究中發(fā)現(xiàn)，白人無癥狀HOA的患病率顯著高于黑人，并在同一隊列的后續(xù)研究中還發(fā)現(xiàn)，白人患者HOA的進展較迅速，且較為嚴(yán)重［23］?？傮w而言，白人比黑人和亞洲人患HOA的風(fēng)險更高。

2 可控危險因素

2.1 肥 胖 肥胖是HOA發(fā)生的危險因素，但也有爭議。流行病學(xué)研究表明，體質(zhì)量指數(shù)與HOA疼痛嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且肥胖對疼痛的全身性影響在手部更顯著［24］。一項30年的隨訪研究顯示，體質(zhì)量指數(shù)較高和肥胖是第一腕掌關(guān)節(jié)炎的主要危險因素［25］?；谖靼嘌赖貐^(qū)的流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，與體質(zhì)量指數(shù) < 25 kg·m-2的患者相比，體質(zhì)量指數(shù)增加了HOA的發(fā)病率［26］。肥胖會導(dǎo)致慢性炎癥、脂肪細(xì)胞肥大，通過物理原因，促進細(xì)胞破裂，引起炎癥反應(yīng)，從而誘發(fā)HOA［27］。同時營養(yǎng)過?？赡軐?dǎo)致全身脂質(zhì)過載，循環(huán)中的

78種脂肪酸水平和脂毒性增加，從而對軟骨細(xì)胞產(chǎn)生有害影響。荷蘭的一項研究表明，血漿脂肪酸增加與男性HOA呈正相關(guān)［28］。在肥胖患者中瘦素水平顯著升高，且其可以通過促炎作用和調(diào)控代謝介質(zhì)分解軟骨細(xì)胞［29］，與OA的嚴(yán)重程度相關(guān)。

但也有相關(guān)研究認(rèn)為，肥胖與HOA之間沒有相關(guān)性［30］，體質(zhì)量指數(shù)對負(fù)重關(guān)節(jié)如膝、髖等的OA風(fēng)險有重要的因果影響，但對手部關(guān)節(jié)影響不大［31］。

2.2 職 業(yè) 某些職業(yè)增加了HOA的患病風(fēng)險，主要集中在涉及重復(fù)運動的工種，如農(nóng)民、女性清潔工、廚師、板球運動員、牡蠣捕撈工人、筷子的使用、繁重勞動、鉗子抓握等［32-37］。在韓國從事田間耕作的女性農(nóng)民患HOA的風(fēng)險比從事水稻種植的女性農(nóng)民高［32］。不同學(xué)校廚師的赫伯登結(jié)節(jié)和HOA的發(fā)生率不同，每天只準(zhǔn)備30～80頓學(xué)齡前午餐的廚師比每天準(zhǔn)備150～450頓飯的學(xué)校廚師的HOA和赫伯登結(jié)節(jié)的發(fā)病率多2倍［33］。在≥30歲的前任和現(xiàn)任板球運動員中，手部受傷史增加了HOA的發(fā)病率［34］。一項基于590名漁業(yè)工人的研究表明，從事牡蠣脫殼者的HOA患病率高于其他漁業(yè)工人［35］。最近的一項病例對照研究也表明，職業(yè)中體力負(fù)荷的增加會加大拇指腕掌OA的風(fēng)險，男性尤為多見，這可能與繁重勞動類別的工作量有關(guān)［36］。鉗子抓握等精細(xì)運動會影響拇指腕掌關(guān)節(jié)和第二掌指關(guān)節(jié)，從而加重HOA的發(fā)展［37］。

2.3 飲食與營養(yǎng) 飲食、營養(yǎng)與HOA的患病風(fēng)險有關(guān)，如地中海飲食、膳食纖維、維生素K等。地中海飲食與OA的關(guān)系表明，堅持富地中海飲食的參與者中，OA的患病率較低［38］。纖維攝入量與老年人HOA的活動能力有關(guān)，增加纖維攝入量，有利于提高HOA患者的活動能力［39］。一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，HOA患病率與維生素K水平呈負(fù)相關(guān)［40］，維生素K水平達(dá)標(biāo)的患者其關(guān)節(jié)間隙狹窄比例明顯下降。也有隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，維生素K對HOA沒有影響［40］。是否與維生素K的濃度水平有關(guān)，有待進一步研究。

2.4 吸煙和過度飲酒 吸煙對HOA的影響尚不清楚。有學(xué)者提出吸煙可能會通過損傷軟骨和刺激全身炎癥增加OA的風(fēng)險。尼古丁還可以抑制細(xì)胞因子和蛋白質(zhì)的表達(dá)，包括膠原、骨形態(tài)發(fā)生蛋白和生長因子，從而利于HOA發(fā)展，但其明確的關(guān)系尚未被證實［41］。有研究表明，吸煙有較少的關(guān)節(jié)放射學(xué)改變［42］，可降低赫伯登結(jié)節(jié)的風(fēng)險［43］。然而，也有研究表明，吸煙與HOA缺乏關(guān)聯(lián)性［44］。

飲酒與HOA的發(fā)病有關(guān)。飲酒可能會通過炎癥反應(yīng)增加HOA的風(fēng)險，且與HOA的嚴(yán)重程度之間存在微弱的正相關(guān)［45］。乙醇可以通過活性氧引發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，包括誘導(dǎo)細(xì)胞死亡、基質(zhì)蛋白多糖分解、潛在基質(zhì)降解酶的產(chǎn)生上調(diào)等，擾亂軟骨的動態(tài)平衡并促進分解代謝，從而導(dǎo)致HOA的發(fā)生。在相關(guān)動物實驗研究中也得到了證實［46］。

2.5 與合并癥的聯(lián)系 糖尿病、心血管疾病、原發(fā)性干燥綜合征等與HOA相關(guān)。糖尿病會增加HOA患者的疼痛，并不利于HOA癥狀和功能的改善［47］。長期調(diào)查1型糖尿病患者發(fā)現(xiàn)，其HOA患病率也較高，且長期血糖增高會導(dǎo)致手部疼痛，殘疾和僵硬［48］。糖尿病導(dǎo)致的HOA與葡萄糖代謝紊亂引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)既可以使軟骨變性，又可以降低軟骨細(xì)胞的增殖，從而誘發(fā)OA［49］。胰島素控制血糖對骨代謝有積極作用，可提高成骨細(xì)胞功能，降低破骨細(xì)胞功能，降低HOA的風(fēng)險［50］。心血管疾病與HOA進展有關(guān)，且其不利于HOA癥狀和功能的改善［47］。土耳其的一項研究發(fā)現(xiàn)，≥50歲的女性HOA患者冠狀動脈粥樣硬化風(fēng)險更高［51］。HOA與心血管疾病的相關(guān)性可能與炎癥有關(guān)，炎癥既會導(dǎo)致HOA，又會增加心血管疾病的風(fēng)險［52］。原發(fā)性干燥綜合征患者比系統(tǒng)性紅斑狼瘡更容易患HOA，其患病率隨著年齡增長而增加，且原發(fā)性干燥綜合征患者可能會有更加嚴(yán)重的HOA表現(xiàn)，這可能與遺傳相關(guān)。干燥綜合征患者中有兩項基因的組合頻率高于系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，這些基因組合與HOA進展相關(guān)［53］。

3 小 結(jié)

隨著我國人口老齡化，HOA的發(fā)病率逐年上升，其導(dǎo)致的不良后果會影響到越來越多的人群，應(yīng)該予以重視。HOA的發(fā)生、發(fā)展有多種危險因素，其中的不可控因素（如遺傳、性別、年齡、種族等）無法干預(yù)，但通過識別可控因素（如肥胖、職業(yè)、飲食、吸煙飲酒、糖尿病、心血管疾病等），指導(dǎo)人們控制體質(zhì)量、職業(yè)防護、膳食營養(yǎng)、戒煙忌酒、合并癥管理等，可以更好地防治HOA，改善患者的生活質(zhì)量。同時，我國缺乏HOA危險因素及臨床研究等相關(guān)報道，有必要開展進一步研究。

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收稿日期：2023-07-22；修回日期：2023-09-04