【摘要】 目的：探討桃紅四物湯加減治療陰虛夾瘀型糖尿病黃斑水腫（DME）的效果。方法：選取江西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院眼科2020年3月—2022年3月收治的70例DME患者為研究對(duì)象，按電腦隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，各35例。對(duì)照組采用西醫(yī)常規(guī)治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上配合桃紅四物湯加減治療。比較兩組中醫(yī)癥候積分、療效、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和黃斑厚度。結(jié)果：兩組治療前中醫(yī)癥候積分、黃斑厚度和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組癥候積分、黃斑厚度、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和空腹血糖（FBG）均較治療前降低，且觀察組均低于對(duì)照組，兩組一氧化氮合酶（NOS）均較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：加用桃紅四物湯加減治療陰虛夾瘀型DME可有效改善血糖，促進(jìn)黃斑水腫癥狀消退，效果良好。

【關(guān)鍵詞】 糖尿病黃斑水腫 陰虛夾瘀型 桃紅四物湯 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

Effect of Modified Taohong Siwu Decoction on Diabetic Macular Edema of Yin Deficiency Complicated by Stasis/ZHANG Hongying. //Medical Innovation of China， 2023， 20（34）： 0-080

[Abstract] Objective： To investigate the effect of modified Taohong Siwu Decoction on diabetic macular edema （DME） of Yin deficiency complicated by stasis. Method： A total of 70 DME patients admitted to the Ophthalmology Department of Jiangxi Hospital of Integrated Traditional and Western Medicine from March 2020 to March 2022 were selected as the study objects， and were divided into control group and observation group according to the computer random number table method， with 35 cases in each group. The control group was treated with conventional western medicine， and the observation group was treated with modified Taohong Siwu Decoction on the basis of control group. TCM syndrome integrations， efficacy， laboratory indexes and macula thickness were compared between the two groups. Result： There were no significant differences in TCM syndrome integrations， macula thickness and laboratory indexes between the two groups before treatment （P>0.05）. After treatment， TCM syndrome integrations， macula thickness， vascular endothelial growth factor （VEGF） and fasting blood glucose （FBG） in both groups were lower than those before treatment， and those in observation group were lower than those in control group， nitric oxide synthase （NOS） in both groups were higher than those before treatment， and that in observation group was higher than that in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total effective rate of the observation group was higher than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Adding modified Taohong Siwu Decoction to treat DME of Yin deficiency complicated by stasis can effectively improve blood glucose and promote the regression of macular edema symptom， with good effect.

[Key words] Diabetic macular edema Yin deficiency complicated by stasis Taohong Siwu Decoction Vascular endothelial growth factor

First-author's address： Jiangxi Hospital of Integrated Traditional and Western Medicine， Nanchang 330003， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.34.017

黃斑水腫是糖尿病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的常見(jiàn)并發(fā)癥，也是常見(jiàn)的致盲眼病之一。近年來(lái)，隨著高齡人口占比增加和居民生活水平提高，糖尿病等基礎(chǔ)性疾病患者比例上升，在很大程度上提高了黃斑水腫發(fā)生率。黃斑水腫的發(fā)生不僅會(huì)降低患者視力，還會(huì)影響其生活和工作質(zhì)量^[1]。因此，做好糖尿病黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）的預(yù)防和治療尤為重要。玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）藥物是治療DME的有效方式之一，可有效抑制新生血管生長(zhǎng)，改善黃斑水腫情況^[2-3]。但抗VEGF藥物作用持續(xù)時(shí)間短，費(fèi)用高，需多次注射，不僅增加醫(yī)療成本支出，還提高了眼內(nèi)感染的發(fā)生率^[4]。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為DME屬于“消渴內(nèi)障”范疇，多因消渴病日久氣陰兩虛，行血無(wú)力則濕邪停滯，上泛于目則黃斑水腫，當(dāng)以行氣活血利水為治療原則^[5]。桃紅四物湯有行氣活血化瘀之效，適用于血瘀證的治療。鑒于此，為了解其具體效用，本研究對(duì)70例DME患者展開研究，詳情如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究是前瞻性的臨床對(duì)照試驗(yàn)，時(shí)間為2020年3月—2022年3月，以江西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院眼科收治的70例DME患者為研究對(duì)象。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)文獻(xiàn)^[6]《中醫(yī)眼科學(xué)》確診為陰虛夾瘀型，主癥視物模糊、視網(wǎng)膜出血和滲出、視網(wǎng)膜水腫、神疲乏力、不耐久視、口干咽燥；次癥失眠健忘、五心煩躁、舌暗紅苔少或舌暗紅有瘀斑、脈細(xì)澀或弦細(xì)。②雙眼均符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，則選擇右眼入組；③精神狀態(tài)良好且具備正常溝通能力。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)研究所用藥物存在禁忌證；②合并青光眼、視網(wǎng)膜脫落或玻璃體出血等影響視力的眼病；③存在眼部感染性疾病；④全身情況極差或合并惡性腫瘤；⑤研究期間接受大型眼部手術(shù)；⑥資料不全或依從性差。按電腦隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各35例。本研究已獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批準(zhǔn)文號(hào)：研（2019）倫審第（25）號(hào)。入組前，患者或家屬均對(duì)研究知情并簽署同意書。

1.2 方法

對(duì)照組以西醫(yī)常規(guī)方案治療，包括降糖、玻璃體腔注藥術(shù)和視網(wǎng)膜光凝術(shù)，具體如下：術(shù)前5 d，采用左氧氟沙星滴眼液[生產(chǎn)廠家：參天制藥（中國(guó)）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20150106，規(guī)格：5 mL︰24.4 mg]，1滴/次，4次/d，進(jìn)行眼部準(zhǔn)備；術(shù)前常規(guī)沖洗結(jié)膜囊及淚道，術(shù)中眼部消毒，取康柏西普眼用注射液（生產(chǎn)廠家：成都康弘生物科技有限公司產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20130012，規(guī)格：10 mg/mL，0.2 mL/支）0.05 mL，在7點(diǎn)鐘位距角膜緣4 mm處垂直穿透鞏膜，玻璃體腔內(nèi)注射，完成后使用無(wú)菌棉簽輕壓注射點(diǎn)，檢查眼壓情況，術(shù)后繼續(xù)使用左氧氟沙星滴眼液預(yù)防感染；2周后進(jìn)行視網(wǎng)膜光凝術(shù)，取光太VITRA Multispot眼底激光光凝儀[國(guó)食藥監(jiān)械（進(jìn)）字2012第3241347號(hào)]，能量設(shè)置80～200 mW，光斑直徑200～250 μm，曝光時(shí)間0.2～0.25 s，光斑反應(yīng)Ⅱ、Ⅲ級(jí)，間距設(shè)置1.0。所有患者均在內(nèi)科常規(guī)控制血糖治療。需要繼續(xù)行玻璃體腔注射康柏西普的標(biāo)準(zhǔn)：注射康柏西普1個(gè)月后，視力無(wú)提高，且黃斑水腫無(wú)減輕或減輕效果不佳；視力有提高，但OCT證實(shí)仍存在視網(wǎng)膜內(nèi)層液性暗區(qū)；有新發(fā)黃斑水腫，黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度增加至少100 μm。若符合玻璃體腔注射標(biāo)準(zhǔn)，則行玻璃體腔注藥術(shù)+視網(wǎng)膜光凝術(shù)，若不符合，則僅行視網(wǎng)膜光凝術(shù)。1個(gè)月為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。

觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合桃紅四物湯加減治療，基礎(chǔ)方取自文獻(xiàn)^[7]《醫(yī)宗金鑒》，方劑組成：熟地黃15 g，桃仁10 g、川芎10 g、紅花6 g、當(dāng)歸6 g、白芍6 g、黃芪10 g、澤瀉15 g、茯苓10 g、澤蘭10 g，益母草10 g，以上中藥均為顆粒劑，開水200 mL沖泡，每日1劑，分兩次服用，早、晚各1次溫服，連續(xù)用藥3個(gè)月。所有患者均在內(nèi)科常規(guī)控制血糖治療。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）中醫(yī)癥候積分：治療前1 d（治療前）和療程結(jié)束后第2天（治療后），根據(jù)文獻(xiàn)^[8]《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，將視物模糊、神疲乏力、不耐久視、口干咽燥作為主癥，失眠健忘、五心煩躁、舌暗紅苔少或舌暗紅有瘀斑、脈細(xì)澀或弦細(xì)作為次癥，主癥單項(xiàng)0～4分，次癥單項(xiàng)0～3分，總分28分，得分和嚴(yán)重程度呈正比。（2）黃斑厚度：于治療前后使用OCT檢測(cè)黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度。（3）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：于治療前后采集患者晨時(shí)空腹靜脈血，離心分離后取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定兩組VEGF和一氧化氮合酶（NOS）水平，以全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定空腹血糖（FBG）水平。（4）療效評(píng)價(jià)：療程結(jié)束后第2天，根據(jù)癥候積分變化和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果判斷療效，癥候積分較治療前降低≥80%，F(xiàn)BG控制在目標(biāo)范圍內(nèi)或降低≥30%，水腫消失為治愈；癥候積分降低≥60%且<80%，F(xiàn)BG下降≥10%且<30%，水腫減輕表示好轉(zhuǎn)；若未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)或水腫惡化則表示無(wú)效。總有效=治愈+好轉(zhuǎn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

對(duì)照組男20例（20眼），女15例（15眼）；年齡34～76歲，平均（55.08±3.48）歲；糖尿病病程3～17年，平均（10.07±1.05）年；1型糖尿病4例，2型糖尿病31例。觀察組男23例（23眼），女12例（12眼）；年齡32～77歲，平均（55.34±3.57）歲；糖尿病病程2～19年，平均（10.28±1.36）年；1型糖尿病5例，2型糖尿病30例。兩組患者的一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組癥候積分及黃斑厚度比較

兩組治療前中醫(yī)癥候積分和黃斑厚度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后兩組癥候積分和黃斑厚度均較治療前降低，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

治療前兩組VEGF、NOS和FBG水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后兩組VEGF、FBG均較治療前降低，NOS均升高，且觀察組VEGF、FBG均低于對(duì)照組，NOS高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組療效比較

觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ²=10.267，P=0.001），見(jiàn)表3。

3 討論

臨床發(fā)現(xiàn)，DME的發(fā)生、進(jìn)展和長(zhǎng)期高血糖導(dǎo)致視網(wǎng)膜組織缺氧、缺血，內(nèi)皮細(xì)胞遭受破壞，VEGF大量釋放，進(jìn)而視網(wǎng)膜屏障受損，血管液體淤積在黃斑部視網(wǎng)膜細(xì)胞內(nèi)有關(guān)^[9-10]。對(duì)此，西醫(yī)多以玻璃體腔注射抗VEGF藥物進(jìn)行對(duì)癥處理，并配合視網(wǎng)膜光凝術(shù)進(jìn)行階段性治療^[11]。但因患者個(gè)體差異和藥物價(jià)格高，長(zhǎng)期注射，家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)過(guò)重，且反復(fù)注射還會(huì)增加眼內(nèi)感染率，不利于預(yù)后恢復(fù)。對(duì)此，尋找安全、科學(xué)和有效的DME治療方案成為臨床的一大難題。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，DME屬于“消渴內(nèi)障”“視瞻昏渺”范疇，素體氣陰兩虛、命門火衰、情志不遂或飲食不節(jié)導(dǎo)致津血瘀滯，脈絡(luò)瘀阻而血溢脈外，最后血不利則為水，日久上泛于目，故而眼底脈絡(luò)瘀滯，水濕凝聚，出現(xiàn)黃斑水腫^[12]。桃紅四物湯最早出自《醫(yī)宗金鑒》，其方中包含桃仁、熟地黃、紅花、川芎、當(dāng)歸和白芍。桃仁、紅花活血化瘀；熟地黃補(bǔ)血滋陰；川芎行氣活血，氣行則血行；當(dāng)歸補(bǔ)血活血；白芍可養(yǎng)血、斂陰止汗；黃芪益氣，氣為血之帥，氣行則血行，血行則水行；茯苓健脾祛濕；澤瀉利水滲濕，且防滋補(bǔ)太過(guò)；澤蘭、益母草活血利水，諸藥共奏行氣活血、散瘀利水之效^[13]。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后中醫(yī)癥候積分和黃斑厚度均低于對(duì)照組（P<0.05）。既往張燕等^[14]將桃紅四物湯用于脾虛氣弱型DME治療中，發(fā)現(xiàn)相較于傳統(tǒng)激光治療，聯(lián)合桃紅四物湯治療后其黃斑中心凹度低于對(duì)照組。本研究結(jié)果與其基本相符，證實(shí)桃紅四物湯加減治療可以改善DME中醫(yī)癥候，緩解黃斑水腫癥狀。分析原因發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)激光治療和藥物治療雖可以封閉視網(wǎng)膜微血管瘤和擴(kuò)張的毛細(xì)血管，減輕黃斑水腫癥狀。但受患者個(gè)體差異，光凝術(shù)無(wú)法消退所有患者水腫，加之光凝本身會(huì)破壞視網(wǎng)膜，損傷視力，進(jìn)而導(dǎo)致其應(yīng)用有限。桃紅四物湯加減有益氣利水之效，可以有效促進(jìn)視網(wǎng)膜下積液吸收，促進(jìn)視網(wǎng)膜血液循環(huán)并改善缺氧狀態(tài)，進(jìn)而能夠達(dá)到提高視力和促進(jìn)黃斑水腫消退目的。另外本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組VEGF和FBG水平均低于對(duì)照組，而NOS高于對(duì)照組（P<0.05），與劉淑萍^[15]的研究結(jié)果一致，表明桃紅四物湯加減可以改善DME患者血糖水平和血管內(nèi)皮功能。分析原因發(fā)現(xiàn)，VEGF是導(dǎo)致糖尿病患者出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變的重要介導(dǎo)因子，主要通過(guò)破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞活性，增加血管通透度，導(dǎo)致血漿和液體外滲進(jìn)入黃斑區(qū)視網(wǎng)膜，導(dǎo)致黃斑厚度增加，最終形成黃斑水腫^[16]。NOS多存在于神經(jīng)元，主要用于合成一氧化氮（NO），當(dāng)其水平降低證實(shí)視網(wǎng)膜血流減少，內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)凋亡，對(duì)判斷DME程度和進(jìn)展有重要幫助^[17]。臨床藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)，紅花作為天然中藥材，其提取物中的紅花黃色素能夠促進(jìn)NOS活化，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能，對(duì)改善血液循環(huán)功能有幫助^[18]。而FBG是臨床重要的血糖判斷指標(biāo)，當(dāng)FBG水平上升則可降低NOS活性，導(dǎo)致生理活性NO減少，而NO減少會(huì)加速內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)DME發(fā)生發(fā)展^[19]。聯(lián)合治療中，光凝術(shù)利用熱效應(yīng)可以降低血管通透性，減少血管內(nèi)液體外漏，最終達(dá)到減輕黃斑水腫的作用。桃紅四物湯加減散瘀利水，協(xié)同西醫(yī)常規(guī)治療，可在減少微動(dòng)脈瘤和滲出的同時(shí)改善視網(wǎng)膜缺氧狀態(tài)，標(biāo)本兼治，效果更佳。最后研究發(fā)現(xiàn)，觀察組總有效率高于對(duì)照組（P<0.05），和馬強(qiáng)^[20]的研究結(jié)果一致，證實(shí)采用桃紅四物湯加減方治療DME具有良好效果，其原因可能是中西醫(yī)結(jié)合治療可相互協(xié)同，取長(zhǎng)補(bǔ)短，發(fā)揮中藥多層次作用。但受限于研究時(shí)間和樣本，本研究部分實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)可能存在誤差，仍需在今后臨床實(shí)踐中進(jìn)一步證實(shí)，以此確保治療的有效性和安全性。

綜上所述，在陰虛夾瘀型DME治療中應(yīng)用桃紅四物加減方效果顯著，可促進(jìn)黃斑水腫消退，調(diào)節(jié)血糖水平。

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（收稿日期：2023-03-27） （本文編輯：陳韻）

*基金項(xiàng)目：江西省中醫(yī)藥科研項(xiàng)目（2019A388）

①江西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 江西 南昌 330003

通信作者：張紅英