何加敏 朱政,2,3 劉曉寧 楊中方 余駿雯 金依霖 胡天天 盧洪洲

(1.復(fù)旦大學(xué)護(hù)理學(xué)院,上海 200032;2.上海市循證護(hù)理中心,上海 200032;3.紐約大學(xué)護(hù)理學(xué)院,紐約 10010;4.深圳市第三人民醫(yī)院,廣東 深圳 518112)

由于高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(highly active antiretroviral therapy, HAART)的廣泛使用,人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者壽命得以延長[1]。因免疫功能受損、衰老等因素,HIV感染者共病患病率逐年增高。共病一般指HIV感染者除HIV感染外,同時患有2種及以上的疾病[2],高達(dá)90%的HIV感染者合并有1種及以上的疾病,平均1例HIV感染者合并有5～7種疾病[3-4]。HIV感染者也極易合并其他傳染性疾病,患病率高達(dá)50%,常見的慢性病共病有高血壓、血脂異常等,患病率分布為35%、25%[5-7]。此外,HIV感染者的惡性腫瘤發(fā)生率和死亡率也很高,有研究[8]顯示,HIV感染者惡性腫瘤的患病率高達(dá)4.9%且呈現(xiàn)上升趨勢。HIV感染者的多種共病不僅嚴(yán)重影響了患者的健康狀態(tài)和生活質(zhì)量,還增加了治療負(fù)擔(dān),導(dǎo)致更高的醫(yī)療保健成本[9-10]。疾病的聚集往往是共同的病理、生理機(jī)制的相互作用下的宏觀表現(xiàn),了解疾病的共病模式,有助于發(fā)現(xiàn)疾病間的復(fù)雜關(guān)系,從而為共病的預(yù)防與治療提供科學(xué)依據(jù)[11]。因此,了解HIV感染者的共病模式對于疾病管理與醫(yī)療保健質(zhì)量的提高至關(guān)重要。既往對于HIV感染者的研究大多集中于單一共病調(diào)查,或探索某些因素與共病疾病的相關(guān)關(guān)系[6,12]。由于網(wǎng)絡(luò)分析在探索心理學(xué)癥狀與社會網(wǎng)絡(luò)之間復(fù)雜關(guān)系的杰出表現(xiàn),一些學(xué)者[13-14]開始將網(wǎng)絡(luò)理論應(yīng)用于共病研究。一項(xiàng)在美國佛羅里達(dá)州的研究[11]使用網(wǎng)絡(luò)分析來確定了HIV感染者中最常見的合并癥及其之間的關(guān)系,但是該研究僅分析了納入的756例HIV感染者的總體網(wǎng)絡(luò),沒有進(jìn)一步分析不同人口學(xué)因素分層的網(wǎng)絡(luò)。目前,國內(nèi)鮮有研究將網(wǎng)絡(luò)理論應(yīng)用于HIV感染者共病調(diào)查。為深入了解HIV感染者的共病模式與核心共病,為HIV感染者健康管理和臨床治療指南的完善提供科學(xué)依據(jù),該研究使用網(wǎng)絡(luò)理論來分析HIV感染者的共病模式,幫助我們發(fā)現(xiàn)疾病之間的復(fù)雜聯(lián)系。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究“共病”的操作性定義為:除HIV感染之外,患有除外力傷害(如中毒、外傷)或先天性疾病以外的一種及以上的疾病[2]。根據(jù)國際疾病分類第10版(international classification of disease-10th revision, ICD-10)對疾病診斷進(jìn)行編碼和分類[15]。本研究按照ICD-10分類標(biāo)準(zhǔn)排除了某些起源于圍產(chǎn)期的疾病(P00～P60)、先天畸形、變形和染色體異常(Q00～Q99)、癥狀、體征和臨床與實(shí)驗(yàn)異常所見,不可分類于其他處者(R00～R99)、損傷、中毒和外因的某些其他結(jié)果(S00-T98),疾病和死亡的外因(V01～Y98)、影響健康狀態(tài)和保健機(jī)構(gòu)接觸的因素(Z00～Z00)。本研究只聚焦ICD-10編碼的二級分類,為了獲得更可靠的結(jié)果,排除了罕見疾病診斷(發(fā)生率<1%)[16],最終納入了49種HIV感染者的共病進(jìn)行分析。

1.2資料收集方法 收集2019年12月1日-2022年1月31日在上海市公共衛(wèi)生臨床中心感染免疫科就診的3 109例18歲及以上HIV感染者的住院電子病歷數(shù)據(jù),內(nèi)容包括患者個人基本信息(性別、年齡、婚姻、工作)、疾病診斷信息(入院和出院日期、住院天數(shù)和疾病診斷和編碼)和實(shí)驗(yàn)室檢查信息(CD 4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)和HIV病毒載量)等。本研究經(jīng)上海市公共衛(wèi)生臨床中心醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(審批號:2023-S064-01號)。

1.3.1中心性分析 (1)強(qiáng)度中心性(S):衡量疾病在共病網(wǎng)絡(luò)中的參與程度,強(qiáng)度中心性越大,該疾病與其他疾病同時發(fā)生的概率越高。(2)中介中心性(B):指該疾病充當(dāng)其他2個疾病節(jié)點(diǎn)最短路徑橋梁的次數(shù),該值越大,對網(wǎng)絡(luò)的影響越大。(3)緊密中心性(C):指一個疾病與其他疾病之間的最短距離和的倒數(shù),接近度越大,路徑越短,對其他節(jié)點(diǎn)間接影響力越大[18-20]。網(wǎng)絡(luò)采用力引導(dǎo)布局算法進(jìn)行圖形可視化,這會使得中心性越大的疾病節(jié)點(diǎn)越趨于網(wǎng)絡(luò)的中心,具有相似特征的疾病節(jié)點(diǎn)連接越緊密。

1.3.2聚類分析 為了識別與潛在共病更密切關(guān)聯(lián)的子集,采用基于模塊度優(yōu)化和層次聚類的Louvain方法進(jìn)行聚類分析,該算法在不同聚類層中建模模塊化得分最高[21]。最初,每個節(jié)點(diǎn)單獨(dú)為一個集合,隨后將節(jié)點(diǎn)以局部貪婪的方式迭代重新分配給集群,直到每個節(jié)點(diǎn)都被移動到對模塊化貢獻(xiàn)最大的社區(qū)[22]。聚類分析將網(wǎng)絡(luò)劃分為若干個集群,處于同一集群內(nèi)節(jié)點(diǎn)連接較為緊密,而不同集群間的節(jié)點(diǎn)連接較為稀疏。

2 結(jié)果

2.1研究對象一般資料 本研究共納入研究對象3 109例,年齡18～96歲,平均年齡(45.1±14.2)歲,年輕組(18歲～)這一年齡段的人數(shù)較多,老年組(50歲～)人數(shù)較少。2 538例(81.6%)HIV感染者至少有1種共病,1 225例(39.4%)患有1種共病,705例(22.7%)患有2種共病,見表1。

表1 研究對象一般資料(n=3 109)

2.2單一共病情況 以所有研究對象患病率前10位的疾病作為參考,分別比較不同性別和不同年齡段之間HIV感染者存在共患病的比例情況。

2.2.1不同性別HIV感染者患病的情況 在所有研究對象中,HIV感染者合并其他呼吸道疾病的比例最高(20.81%),隱球菌病次之(9.87%)。在性別亞組人群中,HIV感染者患病率最高的也是這2種疾病。其他分枝桿菌感染、其他和未特指的梅毒在男性中患病率高于女性(9.6% vs 3.7%,P<0.05)(6.5% vs 1.7%,P<0.05)。其他呼吸道疾病、隱球菌病、原發(fā)性高血壓、在細(xì)菌性和組織學(xué)上未得到證實(shí)的呼吸道結(jié)核、其他貧血、由HIV疾病所致的傳染病和寄生蟲病、由HIV性疾病所致的惡性腫瘤和巨細(xì)胞病毒性疾病在性別間的患病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表2。

表2 不同性別和年齡HIV感染者患病情況(%,n=3 109)

2.2.2不同年齡HIV感染者患病的情況 其他呼吸道疾病、其他貧血、由HIV疾病所致的傳染病和寄生蟲病毒、由HIV疾病所致的惡性腫瘤在不同年齡段間的患病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。原發(fā)性高血壓在老年組HIV感染者中的患病率明顯高于年輕組(2.0% vs 14.5%,P<0.05)。隱球菌病(11.1% vs 8.0%,P<0.05)、其他分枝桿菌感染(10.5% vs 6.9%,P<0.05)、在細(xì)菌性和組織學(xué)上未得到證實(shí)的呼吸道結(jié)核(7.6% vs 5.5%,P<0.05)、其他和未特指的梅毒(7.6% vs 3.8%,P<0.05)和巨細(xì)胞病毒性疾病(5.3% vs 1.4%,P<0.05)在年輕組HIV感染者中的患病率明顯高于老年組,見表2。

2.3HIV感染者的共患病率和共病網(wǎng)絡(luò)

2.3.1研究對象的共患病率 在所有研究對象中,發(fā)生率最高的共病組合(共患病率為2.1%)是其他呼吸道疾病&隱球菌病,但疾病關(guān)聯(lián)程度最高的疾病對是非胰島素依賴型糖尿病&原發(fā)性高血壓(φ=0.266,P<0.001)。見表3。

表3 研究對象共患病率前10位的共病對(n=3 109)

2.3.2全部研究對象的共病網(wǎng)絡(luò) 全部研究對象的共病網(wǎng)絡(luò)和3個中心性指數(shù),見圖1和圖2。其他呼吸道疾病在共病網(wǎng)絡(luò)中具有最高的中心性地位(S:19.0,B:2019.0,C:0.3),其次是其他貧血(S:9.7,B:115.0,C:0.2)和隱球菌病(S:9.2,B:264.0,C:0.3)。表明這幾個疾病不僅發(fā)生率較高,而且容易與其他疾病共患,還間接導(dǎo)致他疾病對的共患概率升高。

圖1 全部研究對象的共病網(wǎng)絡(luò)

圖2 全部研究對象的中心性指標(biāo)

2.3.3不同性別研究對象的共病網(wǎng)絡(luò) 男性HIV感染者共病網(wǎng)絡(luò)中,根據(jù)3個中心性指標(biāo)的結(jié)果,其他呼吸道疾病是最核心的疾病(S:17.7,B:2023.0,C:0.3),其次是其他貧血(S:8.8,B:107.0,C:0.2)和隱球菌病(S:8.5,B:248.0,C:0.2),這與總?cè)巳夯疽恢?。在女性HIV感染者共病網(wǎng)絡(luò)中,其他呼吸道疾病是3個中心性指標(biāo)中最核心的疾病(S:1.6,B:903.5,C:0.0),然后是其他貧血(S:1.0,B:427.0,C:0.0)和原發(fā)性高血壓(S:1.0,B:356.00,C:0.0)。男性共病網(wǎng)絡(luò)的平均強(qiáng)度高于女性共病網(wǎng)絡(luò),不同性別的網(wǎng)絡(luò)平均強(qiáng)度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.7,P<0.05),見圖3。

2.3.4不同年齡研究對象的共病網(wǎng)絡(luò) 在年輕組的共病網(wǎng)絡(luò)中,根據(jù)3個中心性指標(biāo)的結(jié)果,其他呼吸道疾病是最核心的疾病(S:10.5,B:1 728.0,C:0.2)。除其他呼吸道疾病外,強(qiáng)度中心性最高的3個疾病分別是隱球菌病(S:5.6)、其他貧血(S:5.5)、其他分枝桿菌感染(S:4.8);緊密中心性最高的3個疾病分別是隱球菌病(C:0.2)、其他分枝桿菌感染(C:0.1)、其他貧血(C:0.1);中介中心性最高的3個疾病分別是巨細(xì)胞病毒性疾病(B:308.0)、其他貧血(B:276.0)、隱球菌病(B:178.0)。

在老年組的共病網(wǎng)絡(luò)中,根據(jù)3個中心性指標(biāo)的結(jié)果,其他呼吸道疾病仍然是最核心的疾病(S:8.8,B:1 728.0,C:0.1)。此外,強(qiáng)度中心性最高的3個疾病分別是原發(fā)性高血壓(S:6.7)、其他貧血(S:4.4)、未特指的腎衰竭(S:3.8);緊密中心性最高的3個疾病分別是原發(fā)性高血壓(C:0.1)、隱球菌病(C:0.1)、其他貧血(C:0.1);中介中心性最高的3個疾病分別是原發(fā)性高血壓(B:770.0)、隱球菌病(B:260.0)、其他分枝桿菌感染(B:154.0)。不同年齡段的網(wǎng)絡(luò)平均強(qiáng)度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.8,P=0.414),見圖4。

注:(a)年輕組共病網(wǎng)絡(luò);(b)老年組群共病網(wǎng)絡(luò)圖4 不同年齡研究對象的共病網(wǎng)絡(luò)

2.3.5HIV感染者的共病集群 聚類分析將HIV感染者的疾病分成5個集群,模塊度為0.136,全部研究對象的共病集群劃分,見圖5。集群一(橙色)包含6個節(jié)點(diǎn),主要由結(jié)核病、梅毒、惡性腫瘤疾病組成;集群二(藍(lán)色)由12個節(jié)點(diǎn)組成,包含了神經(jīng)系統(tǒng)疾病、感染性疾病、眼疾病;集群三(綠色)由9個節(jié)點(diǎn)組成,包含了傳染性疾病、心腦血管疾病、內(nèi)分泌代謝性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腎病和腫瘤;集群四(深藍(lán)色)由11個節(jié)點(diǎn)組成,主要包括傳染性疾病、呼吸道疾病、消化系統(tǒng)疾病;集群五(黃色)由11個節(jié)點(diǎn)組成,為血液系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌代謝性疾病、消化系統(tǒng)疾病、泌尿系統(tǒng)疾病群。

圖5 全部研究對象的共病集群劃分

3 討論

3.1其他呼吸道疾病是HIV感染者的核心共病 本研究報告了HIV感染者最常見的共病,并用網(wǎng)絡(luò)分析方法確定了核心共病。本研究發(fā)現(xiàn)其他呼吸道疾病的患病率最高,且為全部人群及不同年齡和性別人群最核心的共病。在本研究中其他呼吸道疾病主要為肺部感染。這表明肺部感染不僅患病率很高,還常常與其他疾病一起出現(xiàn),并多次充當(dāng)其他共病發(fā)生的“橋梁”。HIV感染會降低肺功能和機(jī)體免疫力,破壞肺部免疫環(huán)境[23],使病原體易于侵入導(dǎo)致肺部感染的發(fā)生[24],這是HIV感染者最常見的機(jī)會性感染,發(fā)生率約為70%[25]。導(dǎo)致HIV感染者發(fā)生肺部感染的最主要原因是細(xì)菌感染,此外,卡氏肺孢子蟲肺炎、結(jié)核病、病毒感染和真菌感染也是導(dǎo)致肺部感染的重要原因[26]。由此可見,在HIV感染者中各種傳染性疾病常與肺部感染同時發(fā)生,HIV感染者發(fā)生肺部感染后,在病原體與炎癥機(jī)制的共同作用下,患者容易并發(fā)其他疾病或復(fù)發(fā)感染,從而可能發(fā)生惡性循環(huán)[25]。因此,對HIV感染者來說,預(yù)防肺部感染的發(fā)生、做到早發(fā)現(xiàn)、早治療是至關(guān)重要的。

在全人群共病網(wǎng)絡(luò)中,其他貧血和隱球菌病是除其他呼吸道疾病之外最核心的共病。本研究中,其他貧血包括未明確原因的貧血和腎性貧血。HIV感染者由于CD4細(xì)胞衰減,免疫功能受損,常發(fā)生各種機(jī)會性感染,其中隱球菌性腦膜炎是隱球菌侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致的嚴(yán)重真菌感染性疾病,常發(fā)生于嚴(yán)重免疫缺陷的患者,意識障礙、昏迷發(fā)生率較高,也是導(dǎo)致HIV相關(guān)性死亡的重要原因[27-28]。而導(dǎo)致HIV感染者免疫功能下降的因素有很多,包括HIV感染、貧血、中性粒細(xì)胞的減少、化療以及各種病原體的感染等[29]。既往研究[30]表明:HIV感染者常發(fā)生血液學(xué)方面的合并癥,貧血是HIV感染者最常見的血液異常,病毒載量的增加、合并感染或機(jī)會性感染都會增加貧血的發(fā)生概率。由此可見,肺部感染、貧血、隱球菌感染不僅具有共同的危險因素,而且在一定條件下可能成為其他疾病的發(fā)病因素,導(dǎo)致HIV感染者共患病率的升高。這些均是可預(yù)防和治療的合并癥,臨床應(yīng)監(jiān)測這些疾病的發(fā)生以及其共同的危險因素,以便建立更好的干預(yù)措施,降低相應(yīng)疾病的發(fā)生率和死亡率。

3.2不同性別HIV感染者共病網(wǎng)絡(luò)存在差異 男性HIV感染者的共病網(wǎng)絡(luò)較女性感染者更為復(fù)雜。一方面可能是因?yàn)槟壳癏IV感染者以男性居多,納入的研究對象大多數(shù)為男性,男性中統(tǒng)計(jì)的疾病發(fā)生次數(shù)較多,因此網(wǎng)絡(luò)中疾病的聯(lián)系較為密集;另一方面,在男性感染者中,部分疾病的發(fā)病率高于女性,如梅毒等,這也與既往研究[31]一致,這可能是由于部分男性在進(jìn)行同性性行為或出入暗娼場所發(fā)生無保護(hù)性行為時而感染HIV和梅毒。

3.3不同年齡HIV感染者共病網(wǎng)絡(luò)存在差異 年輕組HIV感染者的共病網(wǎng)絡(luò)的平均強(qiáng)度與老年組異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。值得注意的是,區(qū)別于年輕人群的共病網(wǎng)絡(luò),在老年HIV感染者共病網(wǎng)絡(luò)中,除其他呼吸道疾病外,原發(fā)性高血壓是最核心的共病。這與既往研究[32-33]一致,隨著高效抗病毒療法的廣泛使用,HIV感染者的疾病可以得到很好的控制,而衰老不可避免,在傳統(tǒng)危險因素的作用下,以及HIV、慢性炎癥、抗病毒治療等多種因素的影響下[25],老年HIV感染者更容易合并高血壓、糖尿病等慢性疾病,甚至比普通人群患病概率更高[30,34]。雖然在本研究中,糖尿病并不是老年人群共病網(wǎng)絡(luò)的最核心疾病,但是老年組非胰島素依賴型糖尿病、未特指的糖尿病都高于年輕組(6.7% vs 1.4%,P<0.05;5.1% vs 1.1%,P<0.05)。針對老年HIV感染者,除了肺部感染,應(yīng)該關(guān)注其高血壓、糖尿病等慢性共病的情況,注意控制相關(guān)危險因素。

4 小結(jié)

本研究構(gòu)建了HIV感染者的共病網(wǎng)絡(luò),以及不同年齡和性別人群的共病網(wǎng)絡(luò)。本研究還發(fā)現(xiàn)其他呼吸道疾病(主要為肺部感染)、貧血、隱球菌病是HIV感染者的核心共病,需要加強(qiáng)對這些疾病的預(yù)防和危險因素的監(jiān)測,老年人群還需重點(diǎn)關(guān)注原發(fā)性高血壓的發(fā)生,男性人群的共病網(wǎng)絡(luò)更為復(fù)雜,需加強(qiáng)對其共病的管理。HIV感染者的共病網(wǎng)絡(luò)的模塊化劃分產(chǎn)生了5個集群,處于同一集群內(nèi)的疾病可能存在潛在的共同患病機(jī)制或危險因素,尤其是感染性疾病存在于多個集群,需重點(diǎn)關(guān)注[16]。但本研究為橫斷面研究,對于HIV感染者共病模式及核心共病的發(fā)生機(jī)制無法得出方向性的結(jié)論。通過網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)的核心共病和共病集群可以支持支持臨床工作者和患者制定更具體的診斷和治療計(jì)劃,更高效預(yù)防相關(guān)共病的發(fā)生,從而利用有限的臨床資源來應(yīng)對更多的共病負(fù)擔(dān)。