朱政 胡天天 金依霖 何加敏 余駿雯 楊中方

(1.復(fù)旦大學(xué)護(hù)理學(xué)院,上海 200032;2.上海市循證護(hù)理中心,上海 200032;3.紐約大學(xué)護(hù)理學(xué)院,紐約 10010)

癥狀多層網(wǎng)絡(luò)是一個(gè)結(jié)構(gòu)化的數(shù)據(jù)模型,它通過連接和分析各種疾病的癥狀和相關(guān)指標(biāo)(例如生物學(xué)指標(biāo)、患者報(bào)告指標(biāo)等),為我們提供了深入理解疾病與其相關(guān)現(xiàn)象間復(fù)雜關(guān)系的方式[1-2]。然而,大多數(shù)疾病的表現(xiàn)不能簡(jiǎn)單地被各種癥狀的集合所代表,特別是在考慮到疾病指標(biāo)和影響因素的情況下,僅僅通過解讀癥狀網(wǎng)絡(luò)的結(jié)果會(huì)有一定的局限性[3]。此外,疾病的發(fā)展和癥狀的出現(xiàn)之間存在著復(fù)雜的關(guān)系。許多疾病或疾病的指標(biāo)可以影響多個(gè)癥狀的發(fā)生和嚴(yán)重程度,而大多數(shù)癥狀也可以被多個(gè)疾病或指標(biāo)所影響。因此,癥狀多層網(wǎng)絡(luò)提供了一個(gè)研究疾病—癥狀、疾病指標(biāo)—癥狀以及癥狀與其他變量之間復(fù)雜系統(tǒng)的范式。在本文中,旨在介紹癥狀多層網(wǎng)絡(luò)的基本概念、類型和臨床應(yīng)用。癥狀多層網(wǎng)絡(luò)可以用于研究不同疾病之間的共同癥狀,以及癥狀與疾病指標(biāo)之間的關(guān)聯(lián)。它可以幫助醫(yī)生和研究人員更好地理解疾病的復(fù)雜性,并且在診斷、治療和預(yù)防方面有著潛在的臨床應(yīng)用。

1 癥狀多層網(wǎng)絡(luò)的基本概念

1.1癥狀多層網(wǎng)絡(luò)的組成 癥狀多層網(wǎng)絡(luò)的分層框架能夠?qū)崿F(xiàn)各層次之間和之內(nèi)的耦合,揭示了傳統(tǒng)單層癥狀網(wǎng)絡(luò)無法達(dá)到的現(xiàn)象。它被廣泛應(yīng)用于多個(gè)領(lǐng)域,例如探索健康功能和癥狀之間的復(fù)雜關(guān)系、不同癥狀在多種合并癥中的角色,以及不同癥狀在疾病動(dòng)態(tài)中的作用[4-6]。多層網(wǎng)絡(luò)的優(yōu)勢(shì)在于能夠描述多種不同類型變量與癥狀的相互作用,這是傳統(tǒng)單層網(wǎng)絡(luò)方法所無法實(shí)現(xiàn)的。在單層網(wǎng)絡(luò)中,邊緣代表節(jié)點(diǎn)之間的連接,可以是有向的或無向的[7]。多層網(wǎng)絡(luò)包括不同層次的節(jié)點(diǎn)和邊緣,這些節(jié)點(diǎn)存在于不同的層次中,代表著不同形式的相互作用,并通過連接形成一個(gè)層次結(jié)構(gòu)。這些層次結(jié)構(gòu)可以用來表示不同類型的癥狀、疾病和健康相關(guān)指標(biāo),或者是不同時(shí)間點(diǎn)的測(cè)量結(jié)果。在同一層內(nèi),節(jié)點(diǎn)之間的邊緣被稱為層內(nèi)連接,而不同層次的節(jié)點(diǎn)之間的邊緣則被稱為層間連接。癥狀多層網(wǎng)絡(luò)示意圖,見圖1。圖1中的下層代表由癥狀群組成的癥狀層,中層代表由健康功能組成的功能層,而癥狀層與健康層之間存在層間連接,相互聯(lián)系在一起[8]。

注:(a)功能層示意圖;(b)癥狀層示意圖;(c)多層網(wǎng)絡(luò)示意圖(上層為健康相關(guān)生活質(zhì)量,中層為健康相關(guān)功能,下層癥狀群)。圖1 癥狀多層網(wǎng)絡(luò)示意圖

注:(a)多重網(wǎng)絡(luò);(b)互聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。圖2 多重網(wǎng)絡(luò)與互聯(lián)網(wǎng)絡(luò)

1.2癥狀多層網(wǎng)絡(luò)的類型 多層網(wǎng)絡(luò)主要包括2種類型,即多重網(wǎng)絡(luò)和互連網(wǎng)絡(luò),見圖2[1-2]。在多重網(wǎng)絡(luò)中,層間連接僅能連接表示不同層中相同節(jié)點(diǎn)的連接。例如不同測(cè)量時(shí)間點(diǎn)上的同一組癥狀。如圖2a中,7個(gè)癥狀群在3個(gè)時(shí)間點(diǎn)中的組內(nèi)和組間相互作用。而在互連網(wǎng)絡(luò)中,層間連接可以連接不同節(jié)點(diǎn)之間的連接,不同層通常代表不同類型的變量。層間連接的結(jié)構(gòu)可用于區(qū)分多層網(wǎng)絡(luò)的不同類型。當(dāng)層間連接只能將節(jié)點(diǎn)連接到不同層中代表相同內(nèi)容的節(jié)點(diǎn)時(shí),網(wǎng)絡(luò)被稱為多重網(wǎng)絡(luò)。當(dāng)層間連接可以將節(jié)點(diǎn)連接到不同層中的其他節(jié)點(diǎn)時(shí),網(wǎng)絡(luò)被歸類為互連網(wǎng)絡(luò)。

1.3相關(guān)概念操作性定義 多層網(wǎng)絡(luò)除了包括節(jié)點(diǎn)、邊緣等與傳統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)類似的元素之外,還具有更高的復(fù)雜性,可以表示更多的交互層次和復(fù)雜的關(guān)系。不同層次之間的交互可以通過層間邊緣來表示。多層網(wǎng)絡(luò)在表示和分析癥狀時(shí)提供了更豐富的信息。癥狀多層網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)概念和操作性定義,見框1,掃二維碼獲取框1。

2 癥狀多層網(wǎng)絡(luò)的應(yīng)用

2.1動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò) 癥狀動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)是一種特殊類型的多層網(wǎng)絡(luò),它基于在多個(gè)時(shí)間點(diǎn)對(duì)一組癥狀進(jìn)行測(cè)量結(jié)果的構(gòu)建[9-10]。每個(gè)時(shí)間點(diǎn)形成了網(wǎng)絡(luò)的一個(gè)獨(dú)立層級(jí),這樣我們就可以觀察到同一群體在不同時(shí)間點(diǎn)上癥狀的變化情況。動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)示意圖,見圖3。例如在t1時(shí)間點(diǎn)、t2時(shí)間點(diǎn)、t3時(shí)間點(diǎn)等形成了各自的網(wǎng)絡(luò)層。癥狀A(yù)在t1時(shí)間層中的表現(xiàn)除了與t1時(shí)間層中其他癥狀有關(guān),還可能與t2和t3時(shí)間層中的癥狀A(yù)以及其他癥狀存在關(guān)聯(lián)。動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)分析的主要方法包括網(wǎng)絡(luò)結(jié)果分析法、交叉滯后網(wǎng)絡(luò)分析法和時(shí)變向量自回歸分析法,這3種方法都有各自特定的應(yīng)用場(chǎng)景。

注:(a)基于2013(t1)、2015(t2)和2018(t3)3波數(shù)據(jù)所形成的多層網(wǎng)絡(luò);(b)改網(wǎng)絡(luò)的入預(yù)測(cè)性和出預(yù)測(cè)性結(jié)果。圖3 動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)示意圖

例如Zhu等[9]使用了來自中國(guó)健康與退休縱向研究的2013(t1)、2015(t2)和2018(t3)3波數(shù)據(jù),以識(shí)別和分析隨時(shí)間變化的不同抑郁癥狀之間的相互作用。通過構(gòu)建動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò),研究者可以確定哪些癥狀對(duì)其他癥狀有最大的影響,以及哪些癥狀最受其他癥狀的影響。這些發(fā)現(xiàn)可以提供有關(guān)抑郁癥狀復(fù)雜動(dòng)態(tài)的證據(jù),從而為制定針對(duì)我國(guó)人群更有效的干預(yù)策略提供支持。研究中采用了時(shí)變向量自回歸模型來識(shí)別十種隨時(shí)間動(dòng)態(tài)相互作用的抑郁癥狀。最終的分析涵蓋了共計(jì)3 558名中老年人。研究結(jié)果顯示,“感到害怕”是基于節(jié)點(diǎn)中心性與其他九種抑郁癥狀相比最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因素。因此,在理解了恐懼的原因之后,可以將減少恐懼的策略納入針對(duì)有抑郁癥狀的中老年人的多模式干預(yù)措施中。

2.2功能—癥狀網(wǎng)絡(luò) 功能—癥狀網(wǎng)絡(luò)是一種通過圖形形式將癥狀與健康相關(guān)功能之間的關(guān)系進(jìn)行可視化的分析方法[8]。這種網(wǎng)絡(luò)的核心觀念在于健康的各項(xiàng)功能不是由某個(gè)單一的因素決定的,而是由多種癥狀之間的互動(dòng)和交互關(guān)系所構(gòu)筑成的復(fù)雜系統(tǒng)。這種網(wǎng)絡(luò)視角改變了我們對(duì)健康的理解方式,從傳統(tǒng)的疾病視角轉(zhuǎn)變?yōu)楦鼮閺?fù)雜、動(dòng)態(tài)的健康視角。在功能層中,每個(gè)節(jié)點(diǎn)代表一種健康功能,而連接這些節(jié)點(diǎn)的邊代表功能之間的關(guān)聯(lián)或相互作用。邊的強(qiáng)度可以表示功能之間關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度,而節(jié)點(diǎn)的中心性可以表示一種功能在網(wǎng)絡(luò)中的重要性或影響力。

例如朱政[8]的研究采用了1 214例HIV感染者來構(gòu)建功能—癥狀網(wǎng)絡(luò)。該網(wǎng)絡(luò)包括了5個(gè)癥狀群,分別是認(rèn)知功能障礙、情緒障礙、消耗性綜合征、頭痛頭暈癥狀群以及皮膚—肌肉—關(guān)節(jié)障礙,還包括了9個(gè)與艾滋病相關(guān)的功能,如自我疾病管理能力、基本功能、心理功能、軀體功能、認(rèn)知功能、社會(huì)關(guān)系、社會(huì)活動(dòng)、抗病藥物服藥依從性和自我感知歧視,以及健康相關(guān)生活質(zhì)量層。研究旨在探索這些層級(jí)之間的關(guān)聯(lián)性。結(jié)果顯示,心理功能是這11個(gè)功能中最重要的節(jié)點(diǎn),而情緒障礙、認(rèn)知功能障礙和消耗性綜合征癥狀群與心理功能之間的關(guān)系最為緊密。這些研究結(jié)果有助于我們理解艾滋病患者的功能和癥狀之間的復(fù)雜關(guān)系,并為制定干預(yù)策略提供了依據(jù)。

2.3疾病—癥狀網(wǎng)絡(luò) 既往研究[4]在人類疾病的理解方面已取得了顯著的突破。盡管在遺傳學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)領(lǐng)域已有進(jìn)展,但對(duì)于基因型和表現(xiàn)型之間的聯(lián)系,特別是癥狀和體征之間的聯(lián)系,仍然需要進(jìn)一步的探索。在臨床診斷和治療中,癥狀扮演著核心的角色。癥狀是疾病最直接、可觀察的特征,也是臨床疾病分類的基礎(chǔ)。通過闡明2種疾病是否因?yàn)楣蚕戆Y狀、基因或蛋白質(zhì)—蛋白質(zhì)相互作用而相互關(guān)聯(lián),有助于彌合實(shí)驗(yàn)室生物學(xué)的發(fā)現(xiàn)和臨床解決方案之間的鴻溝。在疾病研究中,疾病—癥狀網(wǎng)絡(luò)是一種日益重要的工具,它幫助我們理解疾病的構(gòu)成,特別是疾病中各種癥狀之間的關(guān)系。這種網(wǎng)絡(luò)方法為疾病癥狀之間的復(fù)雜關(guān)系提供了一個(gè)生動(dòng)的可視化工具,有助于我們更好地理解和解釋疾病的演變過程。

例如Zhou等[4]利用PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)和相關(guān)的醫(yī)學(xué)主題詞(MeSH)元數(shù)據(jù)構(gòu)建了一個(gè)基于癥狀的人類疾病網(wǎng)絡(luò)(Human Symptoms Disease Network,HSDN)。該網(wǎng)絡(luò)使用癥狀的相似性來量化不同疾病之間的連接強(qiáng)度。通過整合疾病—基因關(guān)聯(lián)和蛋白質(zhì)—蛋白質(zhì)相互作用的數(shù)據(jù),研究了不同疾病癥狀的相似性與共享基因或蛋白質(zhì)—蛋白質(zhì)相互作用程度之間的關(guān)系。結(jié)果顯示,不同疾病癥狀的相似性與它們共享的基因和蛋白質(zhì)—蛋白質(zhì)相互作用之間存在著緊密的相關(guān)性。此外,疾病臨床表現(xiàn)的多樣性與其背后的細(xì)胞機(jī)制的多樣性之間也存在著密切的關(guān)聯(lián)。這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證明,即使在復(fù)雜的中介因素影響下,疾病在個(gè)體層面(例如癥狀)和分子層面(例如基因和蛋白質(zhì)—蛋白質(zhì)相互作用)的表現(xiàn)形式仍然顯示出穩(wěn)健的相關(guān)性。該研究為我們提供了一條新的探索路徑,利用基于癥狀的網(wǎng)絡(luò)作為一個(gè)豐富的資源,以定量方式回答系統(tǒng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的各種問題。這種網(wǎng)絡(luò)的建立不僅能夠幫助臨床工作者更好地理解疾病的特點(diǎn),還有助于揭示疾病的分子機(jī)制和病理生理學(xué)基礎(chǔ)。通過深入研究疾病癥狀之間的關(guān)系,可以為臨床診斷和治療提供更準(zhǔn)確和個(gè)體化的方法,推動(dòng)系統(tǒng)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

3 小結(jié)

在本文中,介紹了癥狀多層網(wǎng)絡(luò)的基本概念和臨床應(yīng)用。在臨床應(yīng)用中,這種網(wǎng)絡(luò)方法有助于揭示癥狀間、癥狀與其他變量間的多重交互,從而幫助專業(yè)人員深入理解某癥狀背后的多種原因和機(jī)制。通過識(shí)別癥狀之間的核心關(guān)系,可以更為精確地為患者提供個(gè)體化的治療建議,預(yù)測(cè)患者可能的疾病進(jìn)展,并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)。同時(shí),監(jiān)測(cè)這種網(wǎng)絡(luò)的變化可以有效評(píng)估治療效果,明確哪些治療對(duì)一組癥狀有效,而對(duì)另一組可能產(chǎn)生副作用。此外,癥狀多層網(wǎng)絡(luò)強(qiáng)調(diào)了疾病的整體性,即疾病不僅僅是單一癥狀的累積,而是癥狀、功能和其他指標(biāo)之間互動(dòng)的結(jié)果。這為醫(yī)療專業(yè)人員提供了一個(gè)更為全面和系統(tǒng)的診斷視角。

癥狀多層網(wǎng)絡(luò)分析已成為理解疾病癥狀與指標(biāo)關(guān)聯(lián)的重要工具,尤其在解析癥狀表現(xiàn)模式的異質(zhì)性對(duì)疾病的影響方面。然而,這種分析方法在處理慢性疾病時(shí)會(huì)面臨挑戰(zhàn),因?yàn)榧膊〉谋憩F(xiàn)無法僅以癥狀的集合來簡(jiǎn)化。疾病的發(fā)展和癥狀的出現(xiàn)之間的關(guān)系十分復(fù)雜,許多疾病或疾病指標(biāo)可以影響多個(gè)癥狀的發(fā)生和嚴(yán)重程度,同時(shí)大多數(shù)癥狀可以被多個(gè)疾病或指標(biāo)影響。癥狀多層網(wǎng)絡(luò)為未來研究提供了一個(gè)研究疾病—癥狀、疾病指標(biāo)—癥狀、癥狀與其他變量之間復(fù)雜系統(tǒng)的框架。