朱政 胡天天 金依霖 何加敏 余駿雯 楊中方

(1.復(fù)旦大學(xué)護理學(xué)院,上海 200032;2.上海市循證護理中心,上海 200032;3.紐約大學(xué)護理學(xué)院,紐約 10010)

在傳統(tǒng)的癥狀管理模式中,專業(yè)人員通常需要對患者癥狀發(fā)生率和嚴(yán)重程度進行評估,并依據(jù)這些頻發(fā)和嚴(yán)重的癥狀制定相應(yīng)的藥物或非藥物干預(yù)措施。然而,在實際的臨床環(huán)境中,大約50%～80%的患者往往同時存在2種或以上的癥狀,這些癥狀之間還存在著復(fù)雜的相互影響[1-3]。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)實踐中,癥狀網(wǎng)絡(luò)正逐漸顯示出其替代傳統(tǒng)癥狀群的巨大潛力。盡管基于單個癥狀和癥狀群的傳統(tǒng)“評估-診斷-計劃-實施-評估”護理流程歷經(jīng)時代的考驗,但當(dāng)面對更復(fù)雜的醫(yī)療情境時,它的局限性變得明顯。這一流程常常過于簡化,而忽視了實際生活中多種癥狀之間深層次的互動和微妙的聯(lián)系。這種情況給癥狀管理的研究者和臨床實踐者帶來兩大核心問題:首先是如何深入解析癥狀間的復(fù)雜關(guān)系,從中確定關(guān)鍵癥狀;其次是如何優(yōu)化癥狀管理流程,將其焦點從處理多種癥狀轉(zhuǎn)向僅針對關(guān)鍵癥狀的管理。

事實上,傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在探索癥狀群的方法中,常常通過降維和分類來簡化癥狀間的關(guān)系,這無疑忽視了癥狀之間真實的互動和復(fù)雜性。這樣的方法在管理和干預(yù)上,往往不能達(dá)到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對效率和精確性的嚴(yán)格要求。且隨著信息技術(shù)和大數(shù)據(jù)分析的進步,以及復(fù)雜科學(xué)研究的創(chuàng)新,癥狀網(wǎng)絡(luò)的概念正在受到更多關(guān)注。它提供了一個獨特的視角,不僅揭示了癥狀間的微妙關(guān)系,還為個體化治療方案提供了更為科學(xué)的指導(dǎo)。癥狀網(wǎng)絡(luò)為我們打開了一扇新的窗口,讓我們更深入地理解疾病與健康,特別是在癥狀互動的層面上。在本文中,將介紹癥狀網(wǎng)絡(luò)的基本概念和其在癥狀管理中的應(yīng)用,以及癥狀網(wǎng)絡(luò)在癥狀管理中的挑戰(zhàn)和前景。

1 癥狀網(wǎng)絡(luò)的基本概念

1.1癥狀組學(xué)與癥狀網(wǎng)絡(luò) 組學(xué)(Omics)的本質(zhì)在于系統(tǒng)性地研究生物學(xué)中各類研究對象的集合,例如基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝物組學(xué)等,這些研究對象的集合被統(tǒng)稱為“組”。在英文中,“組”以“-ome”為后綴,而“組學(xué)”則以“-omics”為后綴。如基因組學(xué)(Genomics)是系統(tǒng)研究生物體基因組(Genome)中各類基因以及它們之間的相互關(guān)系的學(xué)科。相應(yīng)地,癥狀組學(xué)(Symptomics)便是系統(tǒng)研究癥狀組中各類癥狀及其相互關(guān)系的學(xué)科。而癥狀網(wǎng)絡(luò)則是癥狀組學(xué)中的一種表現(xiàn)形式。

Borsboom等[4]認(rèn)為,癥狀網(wǎng)絡(luò)是癥狀組學(xué)在癥狀表觀層面上的一種應(yīng)用,也是一種基于患者自我報告或大數(shù)據(jù)的臨床研究模式。在癥狀網(wǎng)絡(luò)中,每個癥狀都被視為一個節(jié)點,而癥狀之間的關(guān)系則被表現(xiàn)為邊緣。這些關(guān)系的強度可以被量化,并通過高斯圖模型(gaussian graphical models,GGM)的計算,為對疾病的癥狀學(xué)提供詳細(xì)而精細(xì)的理解。Fried等[5]在2015年的一篇評論文章中首次提出“癥狀網(wǎng)絡(luò)”一詞,解釋癥狀網(wǎng)絡(luò)為對患者疾病相關(guān)的癥狀進行集體表征,并基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析定量研究不同癥狀之間的關(guān)聯(lián)。這一理論研究了個體癥狀構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)、節(jié)點和網(wǎng)絡(luò)指標(biāo),以反映真實世界中癥狀的相互作用機制,并提供精準(zhǔn)干預(yù)的作用靶點。盡管Borsboom和Fried等學(xué)者基于他們心理學(xué)的背景,剖析了包括焦慮癥和抑郁癥等疾病癥狀的復(fù)雜關(guān)系,但并未將其真正應(yīng)用于患者的長期疾病和健康管理中。而在中國,朱政等[6]首次在HIV人群的癥狀網(wǎng)絡(luò)研究中,提出了針對慢性病患者的癥狀網(wǎng)絡(luò)定義:“對患者疾病相關(guān)癥狀進行集體表征、定量研究及不同癥狀組比較,研究個體癥狀組的結(jié)構(gòu)、關(guān)鍵靶點和網(wǎng)絡(luò)指標(biāo),以及它們對患者個體的影響?！卑Y狀網(wǎng)絡(luò)示意圖,見圖1。

圖1 癥狀網(wǎng)絡(luò)示意圖

總的來說,癥狀網(wǎng)絡(luò)為我們理解疾病癥狀的復(fù)雜相互作用提供了一種強大而靈活的框架。它強調(diào)了癥狀間關(guān)系的重要性,而非孤立地看待每個癥狀。隨著計算機運算能力的不斷提升,我們建立和分析這些癥狀網(wǎng)絡(luò)的能力也會持續(xù)增強,為揭示疾病的本質(zhì)提供新的視角,并為實現(xiàn)更有效、更精準(zhǔn)的癥狀管理方法鋪平道路。

1.2癥狀網(wǎng)絡(luò)的特異性指標(biāo) 癥狀網(wǎng)絡(luò)不僅能提供癥狀的發(fā)生率和嚴(yán)重程度信息,還可以通過其他特異性指標(biāo)來揭示癥狀在網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵作用。這些癥狀網(wǎng)絡(luò)的特異性指標(biāo)大致可歸納為以下幾類:包括節(jié)點指標(biāo)、網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)、網(wǎng)絡(luò)擬合指標(biāo)和差異性檢驗指標(biāo),見表1。值得注意的是,在不同類型的網(wǎng)絡(luò)中,這些指標(biāo)可能會存在一些差異。例如在同期網(wǎng)絡(luò)中,通常采用“強度中心性”指標(biāo)來反映一個癥狀在網(wǎng)絡(luò)中的核心性程度。而在動態(tài)網(wǎng)絡(luò)中,則可能會采用“入強度中心性”和“出強度中心性”指標(biāo)來分別反映該癥狀在有向網(wǎng)絡(luò)中作為自變量和因變量時的核心程度。

表1 癥狀網(wǎng)絡(luò)中常用的網(wǎng)絡(luò)特異性指標(biāo)一覽

這些特異性指標(biāo)的臨床意義有別于癥狀的發(fā)生率和嚴(yán)重程度,既往研究[7-8]也已經(jīng)報告了網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)能更有效地反映患者的預(yù)后情況,以及識別具有潛在疾病風(fēng)險的患者。在本?？械摹鞍Y狀網(wǎng)絡(luò)的特異性評價指標(biāo)”一文中,將會詳細(xì)介紹各類網(wǎng)絡(luò)特異性指標(biāo)的定義及其臨床意義。

1.3數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)與癥狀網(wǎng)絡(luò)的類型 根據(jù)數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)的類型,我們可以將癥狀網(wǎng)絡(luò)分為基于橫斷面數(shù)據(jù)的同期網(wǎng)絡(luò)、基于時間序列數(shù)據(jù)的時態(tài)/個體化網(wǎng)絡(luò),以及基于面板數(shù)據(jù)的動態(tài)網(wǎng)絡(luò),見圖2。

注:(a)同期網(wǎng)絡(luò)或個體化網(wǎng)絡(luò);(b)動態(tài)網(wǎng)絡(luò)。圖2 不同類型癥狀網(wǎng)絡(luò)

1.3.1同期網(wǎng)絡(luò) 同期網(wǎng)絡(luò)(contemporaneous network)是指在特定測量時間點,患者群體癥狀構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)。這種網(wǎng)絡(luò)基于橫斷面數(shù)據(jù)建立,它能為研究人員提供癥狀發(fā)生率和嚴(yán)重程度無法闡明的信息,從而協(xié)助臨床專業(yè)人員更深入地理解患者群體中癥狀發(fā)生的機制,并確定精確的干預(yù)目標(biāo)[9]。為了研究不同癥狀之間的關(guān)聯(lián),橫斷面偏相關(guān)網(wǎng)絡(luò)模型常被使用。根據(jù)數(shù)據(jù)分布類型的不同,可以選擇使用GGM模型(適用于多元正態(tài)分布數(shù)據(jù))、Ising模型(適用于二元分類數(shù)據(jù)),或混合圖模型(mixed graphical models,適用于混合數(shù)據(jù),如連續(xù)性、計數(shù)性和分類性數(shù)據(jù))。近年來,貝葉斯網(wǎng)絡(luò)估計方法的發(fā)展,為網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的不確定性以及邊界包含與排除提供了新的視角。

1.3.2時態(tài)/個體化網(wǎng)絡(luò) 時態(tài)/個體化網(wǎng)絡(luò)(temporal/individualized network)是基于個體在多個時間點的癥狀數(shù)據(jù)所構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)。它是個體化網(wǎng)絡(luò)分析的一種方法,能夠反映出個體在不同時間點癥狀之間的相互作用[9]。由于不同個體的癥狀特征各異,因此,個體化網(wǎng)絡(luò)有助于更準(zhǔn)確地理解個體癥狀的出現(xiàn)、持續(xù)和發(fā)展軌跡,以及癥狀之間的復(fù)雜關(guān)系。采用eLasso的偏相關(guān)或Ising模型是構(gòu)建癥狀網(wǎng)絡(luò)的重要工具。但通常它默認(rèn)人群中的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)是均一的,而忽略了由于社會人口或臨床因素帶來的個體異質(zhì)性可能導(dǎo)致的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)差異。有研究提出將個體特征(例如年齡、性別等因素作為協(xié)變量)融入網(wǎng)絡(luò)模型中,從而評估出針對特定個體的癥狀網(wǎng)絡(luò)。

1.3.3動態(tài)網(wǎng)絡(luò) 動態(tài)網(wǎng)絡(luò)(dynamic network)是在多個時間點測量某一群體癥狀而構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)。動態(tài)網(wǎng)絡(luò)基于面板數(shù)據(jù),反映的是群體癥狀各類指標(biāo)隨時間變化的情況。為了解各種因素隨時間變化如何相互影響,縱向網(wǎng)絡(luò)方法提供了有價值的工具。分析動態(tài)網(wǎng)絡(luò)的方法主要包括網(wǎng)絡(luò)結(jié)果分析法、交叉滯后網(wǎng)絡(luò)分析法和時變向量自回歸分析法,這3種方法的應(yīng)用場景各異[10]。(1)網(wǎng)絡(luò)結(jié)果分析法是一種特殊情況的動態(tài)網(wǎng)絡(luò)模型,該網(wǎng)絡(luò)將預(yù)測變量(t1時刻)和結(jié)果變量(t2時刻)整合為一個網(wǎng)絡(luò)。這種方法允許研究者在控制了t1時刻所有其他變量的關(guān)聯(lián)后,檢查預(yù)測變量和結(jié)果變量之間是否存在直接的預(yù)測關(guān)聯(lián)。這種方法只有在部分?jǐn)?shù)據(jù)收集波次中才能獲得重要結(jié)果變量的情況下使用。(2)交叉滯后網(wǎng)絡(luò)分析法可用于研究不同變量之間隨時間的關(guān)聯(lián)。通過正則化回歸來估計除自身外所有其他節(jié)點的滯后交叉關(guān)聯(lián),并考慮其自回歸效應(yīng)。這些滯后關(guān)聯(lián)表示在調(diào)整了第1個波次所有其他變量后的有向效應(yīng)。(3)時變向量自回歸分析法可以區(qū)分個體內(nèi)和個體間效應(yīng)。這個方法在結(jié)構(gòu)上類似于隨機截距滯后面板模型,并且需要至少3個波次的數(shù)據(jù)。每個變量通過自身和模型中其他所有變量的滯后交叉值來進行預(yù)測,從而得到自回歸和時間滯后的估計。

2 癥狀網(wǎng)絡(luò)在癥狀管理中的應(yīng)用

2.1探索核心癥狀和癥狀關(guān)聯(lián)機制 癥狀網(wǎng)絡(luò)在癥狀管理中的主要作用是確定關(guān)鍵癥狀,并探尋癥狀群之間的關(guān)聯(lián)機制。通過識別這些關(guān)鍵癥狀和揭示其相互關(guān)聯(lián)的方式,醫(yī)療專業(yè)人員可以深入理解癥狀的產(chǎn)生、演變以及相互影響的模式,從而更有效地進行干預(yù)和管理。癥狀網(wǎng)絡(luò)分析能夠幫助我們找出在整個癥狀群體中起核心作用的癥狀,這些核心癥狀可能是疾病的早期指標(biāo),或者可能是影響患者生活質(zhì)量的關(guān)鍵因素。通過針對這些關(guān)鍵癥狀進行干預(yù),我們可以更有效地控制病癥并提升患者的生活質(zhì)量。例如,一項由Rha等[11]進行的研究使用了縱向數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)在249例接受化療的腫瘤患者中,疲勞是最核心的癥狀,但隨著化療周期的推進,癥狀網(wǎng)絡(luò)也發(fā)生了變化,疲勞的核心地位逐漸下降。這表明在長期生存的癌癥患者中,疲勞的重要性隨時間逐漸降低,因此在干預(yù)時,管理疲勞可能不再是首要任務(wù)。

此外,癥狀網(wǎng)絡(luò)還能揭示癥狀之間的關(guān)聯(lián)機制。這種關(guān)聯(lián)機制有助于我們理解癥狀之間以及癥狀群之間是如何相互作用和影響的,為我們提供了對疾病病理過程更深層次的理解。例如,Liu等[12]的研究分析了2 016例HIV感染者的焦慮和抑郁癥狀網(wǎng)絡(luò),發(fā)現(xiàn)“感到不愉快”和“感到坐立不安”是連接抑郁和焦慮癥狀群的關(guān)鍵橋梁。這提示在對同時出現(xiàn)焦慮和抑郁癥狀的HIV感染者進行管理時,應(yīng)關(guān)注他們的“感到不愉快”和“感到坐立不安”這兩個癥狀,以防止焦慮和抑郁癥狀群的相互加重。這種信息對于制定有效的心理干預(yù)策略具有機制層面的重要啟示。

2.2探索更敏感的患者自我報告指標(biāo) 癥狀網(wǎng)絡(luò)中的特定指標(biāo)通常比患者自我報告的癥狀頻率和嚴(yán)重程度更為敏感。例如,癥狀網(wǎng)絡(luò)的連通性指標(biāo)可以區(qū)分那些在癥狀嚴(yán)重程度上統(tǒng)計學(xué)意義無顯著差異的兩組患者。如Yang等[13]的研究中,他們使用了潛在剖面模型對27個與HIV相關(guān)的癥狀進行了分類。盡管3個"中等癥狀嚴(yán)重程度"組在癥狀的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度上無顯著的統(tǒng)計差異,但在癥狀網(wǎng)絡(luò)的連接性方面卻存在顯著的差異。這一發(fā)現(xiàn)提示,癥狀網(wǎng)絡(luò)的連通性指標(biāo)可以在疾病的進展階段捕捉到疾病的微妙變化。再如van Borkulo等[14]的研究發(fā)現(xiàn),在抑郁癥的成年患者中,預(yù)后較差的患者在疾病初期階段的癥狀網(wǎng)絡(luò)更為緊密;相比之下,預(yù)后較好的患者的癥狀網(wǎng)絡(luò)則較為稀疏,這提示了癥狀網(wǎng)絡(luò)密度可作為預(yù)測患者治療預(yù)后的重要指標(biāo)。對于癥狀網(wǎng)絡(luò)特定指標(biāo)的臨床價值,目前尚在探索階段,其實際應(yīng)用價值需要依賴更多的研究成果。

2.3指導(dǎo)個體化的精準(zhǔn)干預(yù) 癥狀網(wǎng)絡(luò)分析在癥狀管理領(lǐng)域的另一大應(yīng)用便是為精準(zhǔn)的個體化治療提供依據(jù)。特別是癥狀網(wǎng)絡(luò)中的個體化網(wǎng)絡(luò),能夠深入挖掘和揭示個體癥狀的特性。通過生態(tài)瞬時評估方式收集癥狀數(shù)據(jù),構(gòu)建個體化的癥狀網(wǎng)絡(luò),并結(jié)合“用戶畫像”技術(shù),將顯性指標(biāo)(如人口學(xué)資料和臨床資料)和隱性指標(biāo)(如癥狀網(wǎng)絡(luò))標(biāo)簽化,我們能夠更深入地理解不同類型的個體化網(wǎng)絡(luò)。標(biāo)簽化的癥狀網(wǎng)絡(luò)可以為每個患者的疾病狀態(tài)提供一個獨特且詳細(xì)的視圖,進而使醫(yī)療專業(yè)人員能夠根據(jù)患者的具體狀況,制定出最適合的個體化治療方案。這種方法不僅能提高治療的精準(zhǔn)性,也能更好地滿足患者的個性化需求。金依霖[15]首發(fā)對HIV陽性患者的癥狀網(wǎng)絡(luò)進行了個體化構(gòu)建,并完成了簡捷形成性、全面形成性和總結(jié)性的可用性評估,通過對程序的用戶體驗及存在問題進行分析,發(fā)現(xiàn)用戶對生態(tài)瞬時的癥狀評估的簡潔性、觸發(fā)條件和生態(tài)瞬時干預(yù)指導(dǎo)都有著強烈的需求。

3 癥狀網(wǎng)絡(luò)在癥狀管理中的挑戰(zhàn)和前景

3.1需要進一步明確不同病種中癥狀的公共數(shù)據(jù)元素 既往的系統(tǒng)評價顯示,使用不同的癥狀清單來收集患者癥狀數(shù)據(jù)會影響癥狀群分類的一致性。因此,對于同一病種人群采用相同的癥狀公共數(shù)據(jù)元素是迫切需要解決的關(guān)鍵問題,這也確保了不同機構(gòu)采集的癥狀網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)具有可比性。公共數(shù)據(jù)元素(Common Data Element,CDE)是在多個研究和醫(yī)療機構(gòu)中以相同方式操作和度量的變量,使得跨研究的數(shù)據(jù)比較成為可能。面向腫瘤患者和正常人群的常見CDE,例如PROMIS、PhenX等,都包括許多癥狀變量,但目前針對特定病種人群的特異性癥狀CDE較少。我們需要構(gòu)建更多疾病特異性癥狀CDE,以規(guī)范患者自我報告癥狀的測量。

3.2癥狀網(wǎng)絡(luò)的瞬時分析需要大量的數(shù)據(jù)和精準(zhǔn)算法的支持 癥狀網(wǎng)絡(luò)的實時監(jiān)測和分析需要大量的數(shù)據(jù)和精準(zhǔn)的技術(shù)支持。這包括實時收集和分析癥狀數(shù)據(jù)的工具和技術(shù),以及如何將這些數(shù)據(jù)整合到癥狀管理的過程中。盡管移動設(shè)備為采集生態(tài)瞬時癥狀數(shù)據(jù)和相關(guān)數(shù)據(jù)提供了關(guān)鍵平臺,但我們還需思考以下重要問題:長期反復(fù)主動進行癥狀評估在健康管理中負(fù)擔(dān)較大,患者的依從性可能不高,因此,被動觸發(fā)生態(tài)瞬時評估可能是一個更可行的選擇。那么,觸發(fā)生態(tài)瞬時評估的指標(biāo)是什么呢?同時,我們需要開發(fā)新的方法和技術(shù),以解析和展示這些復(fù)雜的數(shù)據(jù),使醫(yī)療專業(yè)人員和患者能夠更好地理解和使用[16]。

3.3構(gòu)建個體化的癥狀生態(tài)瞬時干預(yù) 基于生態(tài)瞬時評估的結(jié)果提供生態(tài)瞬時干預(yù)是癥狀管理的一個重要手段。生態(tài)瞬時干預(yù)是一種通過移動設(shè)備(如智能手機或平板電腦)實施的治療或預(yù)防干預(yù)方法[17]。這種干預(yù)在個體的自然環(huán)境中實時對癥狀或行為進行調(diào)整。它基于實時的靈敏的自我報告數(shù)據(jù)、傳感器數(shù)據(jù)或預(yù)測模型,可以在個體體驗癥狀、面臨挑戰(zhàn)或可能進行不良行為時立即提供支持。生態(tài)瞬時干預(yù)的一個關(guān)鍵特性是它的實時性和個性化。它能根據(jù)個體的特定環(huán)境、行為或情緒狀態(tài)來自定義和調(diào)整干預(yù)策略。這種方法充分考慮了個體的環(huán)境因素和即時狀態(tài),使干預(yù)更貼近個體的實際需求。癥狀網(wǎng)絡(luò)分析能揭示個體的癥狀之間的復(fù)雜關(guān)系,這些信息可用于個性化的生態(tài)瞬時干預(yù)設(shè)計,如確定何時和如何進行干預(yù)。生態(tài)瞬時干預(yù)通常需要實時收集個體的癥狀、行為和環(huán)境數(shù)據(jù),這些數(shù)據(jù)可用于構(gòu)建和更新癥狀網(wǎng)絡(luò),以反映個體癥狀的變化和癥狀間關(guān)系的動態(tài)性。通過分析癥狀網(wǎng)絡(luò)的變化,可以評估和優(yōu)化生態(tài)瞬時干預(yù)的效果。將癥狀網(wǎng)絡(luò)與生態(tài)瞬時干預(yù)方法結(jié)合,有望提高癥狀管理的效果和精準(zhǔn)度。

4 小結(jié)

癥狀網(wǎng)絡(luò)的核心思想是將癥狀視為相互影響的網(wǎng)絡(luò),而非孤立存在。在癥狀管理中,癥狀網(wǎng)絡(luò)為識別疾病的微妙變化,預(yù)測治療預(yù)后,以及指導(dǎo)精準(zhǔn)的個體化治療提供了全新的視角。此外,我們也討論了通過使用公共數(shù)據(jù)元素,利用大數(shù)據(jù)和精確算法,以及實施個體化的癥狀生態(tài)瞬時干預(yù),進一步提高癥狀管理的效果和精準(zhǔn)度。然而,癥狀網(wǎng)絡(luò)在癥狀管理中的應(yīng)用也面臨著諸多挑戰(zhàn)。這包括如何確定癥狀的公共數(shù)據(jù)元素,如何有效地收集和分析大量的癥狀數(shù)據(jù),以及如何設(shè)計和實施有效的個體化生態(tài)瞬時干預(yù)等問題。未來,這些問題的解決將進一步推動癥狀網(wǎng)絡(luò)在癥狀管理中的應(yīng)用。