2023年3月8日，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）附條件批準谷美替尼片（商品名：海益坦）上市，適應證為：具有間質-上皮轉化因子14號外顯子（METex14）跳躍突變（跳變）的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的治療。谷美替尼片具有創(chuàng)新的藥物結構，是一種高選擇性的強效小分子MET抑制劑類口服藥品，屬于國產1類創(chuàng)新藥。

2022年2月17日，谷美替尼片的上市申請被NMPA納入優(yōu)先審評程序；同年1月26日，谷美替尼片被美國FDA授予具有MET基因變異的NSCLC“孤兒藥”資格。而早在2021年9月3日，谷美替尼片就已被NMPA納入突破性治療藥物品種。

一、METex14跳變NSCLC及藥物治療現(xiàn)狀

統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示：約85%的肺癌患者被診斷為NSCLC，其中，肺腺癌和肺鱗狀細胞癌是NSCLC最常見的亞型。在精準治療時代，對NSCLC的治療已從經(jīng)驗性使用細胞毒藥物發(fā)展為耐受性及效果更好的靶向治療方案。

說到靶向治療，治療靶點舉足輕重。腫瘤被稱為“基因病”，不僅指腫瘤細胞發(fā)生了基因突變，同時基因突變點也成為了藥物治療靶點，可以指導靶向治療。隨著基因檢測技術的進步，藥物治療靶點更加細分，對于東亞人群除了經(jīng)典靶點EGFR（40%～55%）外，其他如KRAS（8%～12%）、ALK（5%～7%）、MET（3%～5%）等少見靶點的研究也逐漸引起人們的重視。在發(fā)生基因突變的上述重要靶點中，MET的突變有多種形式，包括METex14跳變、MET擴增、MET點突變以及比較少見的MET融合與MET蛋白過表達等。其中，METex14跳變是最常見的MET基因突變，總體發(fā)生率約占所有NSCLC發(fā)病的3%～4%。METex14跳變通過阻礙蛋白降解，過度激活腫瘤細胞內信號傳導，驅動癌細胞增殖、遷移，促進腫瘤發(fā)生、發(fā)展。

METex14跳變患者化療療效不佳，一線治療客觀緩解率（ORR）約26.4%，無進展生存期（PFS）約8.5個月，二線ORR僅6.8%，PFS僅為2.9個月，總生存期（OS）為7.9～8.3個月。所以，若出現(xiàn)METex14跳變，則預示患者的預后差。

克唑替尼是首個針對MET靶點的靶向治療藥，但僅能達到32%的ORR及7.3個月的PFS，對晚期METex14跳變患者的療效難以令人滿意。于是，更具針對性的特泊替尼（Tepotinib）和卡馬替尼（Capmatinib）相繼在日本和美國上市。2021年6月22日，中國NMPA批準賽沃替尼（savolitinib）上市。作為首款在中國上市的治療METex14跳變肺癌的靶向藥，賽沃替尼的研究結果顯示ORR為49.2%，疾病控制率（DCR）為93.4%，中位緩解持續(xù)時間（DOR）達到9.6個月。

此外，其他在研的針對METex14跳變的藥物也顯示出良好的療效，如恩沙替尼（Ensartinib）、伯瑞替尼（Bozitinib）等。

二、谷美替尼片臨床試驗及藥學特點

1.臨床試驗

谷美替尼片獲批上市基于GLORY研究—一項開放標簽、單臂、國際多中心Ⅱ期臨床研究。該研究納入人群為存在METex14跳變的局晚期或轉移性NSCLC患者，給予谷美替尼300 mg QD口服治療，每21天為一個周期，直到疾病進展或產生不可耐受的藥物毒性。

研究中，對79例METex14跳變患者12個月的隨訪數(shù)據(jù)顯示：谷美替尼片起效迅速，中位起效時間為1.4個月，且大部分患者在第一次腫瘤評估時達到緩解。具體數(shù)據(jù)主要包括以下兩方面：

（1）患者療效明確：總體ORR為65.8%，其中，初治患者ORR為70.5%，經(jīng)治患者ORR也達到60.0%；總體人群的中位無進展生存期（mPFS）8.5個月，初治患者達11.7個月，經(jīng)治患者7.6個月；總體人群的中位總生存期（mOS）17.3個月，初治患者尚未達到統(tǒng)計標準，經(jīng)治患者16.2個月；中位緩解持續(xù)時間（mDOR）總體人群為8.3個月，在初治和經(jīng)治患者中分別為15.0和8.2個月。此外，基線腦轉移患者總體ORR高達85%，其中5名患者的腦轉移病灶在研究者評價中被選擇為靶病灶并在治療后測量，該5名患者治療后均觀察到顱內腫瘤緩解。

（2）安全性方面：患者整體安全耐受，常見不良反應為水腫，無潛在光毒性，未觀察到相關過敏反應，藥物相互作用少，合并用藥安全性風險較低。

2.藥學特點

谷美替尼全新的化學結構帶來更優(yōu)的藥學特性：分子結構中的差異化連接基團（-SO2-）能夠維持有效構象，既保持抑制活性同時又降低了額外基團的引入帶來的代謝相關風險。谷美替尼能夠與ATP競爭，選擇性抑制c-Met（細胞間質上皮轉換因子）激酶活性及其下游關鍵信號分子細胞外調節(jié)蛋白激酶（ERK）和蛋白激酶B（Akt）的磷酸化，阻斷肝細胞生長因子（HGF）/MET通路的激活，進而抑制腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲。

藥代動力學及藥效學分析顯示：谷美替尼片的人體吸收速度快，血漿蛋白結合率高（97%），體內的暴露量呈現(xiàn)劑量依賴性且穩(wěn)態(tài)谷濃度比同類藥更高。人體平均表觀分布容積（V/F）為198 L，組織分布廣泛并能透過腦轉移病人的血腦屏障，因此可用于顱內腫瘤（或腦轉移）的治療。谷美替尼在人體平均終末半衰期約為31小時，300 mg每日一次（QD）給藥即可實現(xiàn)強效持久的MET靶點抑制，方便服藥，依從性高。

基于群體藥代動力學分析結果，谷美替尼的藥代動力學特征不受年齡、性別、種族等因素的影響，對輕度肝功能損傷、輕中度腎功能損傷患者也不需要調整用藥劑量。谷美替尼存在多種代謝途徑，包括：①水解；②脫甲基并結合葡萄糖醛酸或進一步脫甲基；③氧化代謝主要由CYP3A、CYP2C8和CYP2C9介導，但僅不足5%經(jīng)此途徑代謝，因此藥物相互作用少，合并用藥不受限制，有利于伴有基礎疾病患者選用。此外，聯(lián)合使用P-gp底物（如奧希替尼）的療效和安全性也較好。

三、谷美替尼片價格及購藥途徑

谷美替尼片是在我國獲批上市的第二款治療METex14跳變肺癌的靶向藥。根據(jù)相關報道，部分藥店已上架銷售谷美替尼片，公開零售價為4980.00元/盒（50 mg*24片）（不考慮優(yōu)惠贈藥等福利，具體售價信息以實際購買為準）。而首款藥的賽沃替尼已經(jīng)進入2023最新醫(yī)保目錄，最新價格為5289.9元/盒（200 mg*21片）。

賀飛，腫瘤臨床藥師，副主任藥師，2005年畢業(yè)于北京大學醫(yī)學部。就職于國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院。