潘文斐

在日常生活中，別管是有意還是無(wú)意，不少人服藥前都習(xí)慣先參考周?chē)恕绕涫遣∮训挠盟幏椒?，所以?dāng)發(fā)現(xiàn)自己服藥的量是別人的3倍時(shí)，就會(huì)非常擔(dān)心……下面，我們就以華法林為例來(lái)看一看。

華法林是一種常用的抗凝藥物，廣泛用于瓣膜病、人工瓣膜置換術(shù)、心房顫動(dòng)血栓栓塞的預(yù)防、靜脈血栓栓塞性疾病的防治等。對(duì)于華法林，臨床使用時(shí)需長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），以判斷其是否在預(yù)期目標(biāo)范圍內(nèi)，而這也是選擇華法林劑量的決定性因素。

統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)人口服用華法林的劑量多在3 mg左右波動(dòng)。雖然如此，但華法林的劑量個(gè)體差異比較大，比如有些患者的服用劑量甚至可達(dá)到9 mg。所以，當(dāng)他們發(fā)現(xiàn)自己的服用劑量是別人的3倍時(shí)，就會(huì)非常擔(dān)心—擔(dān)心發(fā)生出血或者用量過(guò)大對(duì)身體造成損傷，進(jìn)而自行減量；而盲目自行減量，又可能引起血栓事件。只是，這種擔(dān)心有必要嗎？或者說(shuō)，某些人的華法林的用量是普通人的3倍是因?yàn)槭裁茨兀拷裉?，通過(guò)兩個(gè)案例，我們就來(lái)了解一下需要服用大劑量華法林的原因，幫助廣大讀者明白用藥，安全抗凝。

案例一：特別的基因類(lèi)型

這兩天，剛做完外科瓣膜置換手術(shù)、平躺著病床上的小李顯得心事重重—手術(shù)很成功，全家都很高興；但他心頭卻有一個(gè)大大的疑問(wèn)：原來(lái)，同病房病友華法林的用量都在1片（3 mg）左右，而他卻從1片逐漸加量到了3片（9 mg），現(xiàn)在馬上要出院了，也沒(méi)有任何改變。他知道華法林是抗凝藥，吃多了會(huì)引起出血，現(xiàn)在自己的用量已經(jīng)是普通人的3倍了，所以特別擔(dān)心會(huì)發(fā)生出血。

正巧，臨床藥師上午要過(guò)來(lái)做出院用藥教育，他便把這個(gè)疑問(wèn)提了出來(lái)。藥師告訴他，現(xiàn)在的華法林劑量是合適的，讓他不用擔(dān)心。那么，小李服用華法林的劑量是普通人的3倍卻是“合適的”，到底是哪里出了問(wèn)題呢？

對(duì)藥師進(jìn)行“采訪”后，我們有了答案。

原來(lái)，臨床藥師在做出院用藥宣教之前，查看了小李住院期間華法林基因型檢測(cè)的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)他的VKORC1-1639等位基因的基因型為GG型。這個(gè)結(jié)果提示，小李屬于天生對(duì)華法林不敏感的一類(lèi)人。與此同時(shí)，最近幾次檢查INR的結(jié)果也都在1.8～2.5范圍之內(nèi)，說(shuō)明華法林9 mg/天這個(gè)劑量對(duì)小李比較合適。

那么，這個(gè)基因型是如何影響小李華法林服用劑量的呢？每天服用9 mg華法林是不是一種罕見(jiàn)現(xiàn)象呢？讓我們繼續(xù)往下看。

華法林劑量的個(gè)體差異比較大，而基因型變異大概可以解釋其中40%的差異。目前，臨床常用的基因型測(cè)定包括VKORC1基因和CYP2C9基因。由于基因可以編碼蛋白，所以，基因的突變也會(huì)引起蛋白結(jié)構(gòu)的改變，從而影響藥物代謝與藥效發(fā)揮。VKORC1編碼的蛋白質(zhì)正是華法林的作用靶點(diǎn)，服用的華法林吸收進(jìn)入血液后，會(huì)先與肝臟中VKORC1編碼的蛋白質(zhì)相結(jié)合，進(jìn)而影響活性凝血因子的合成。

VKORC1-1639等位基因分為AA、AG和GG三種類(lèi)型，其中，AA型在我國(guó)人群占絕大多數(shù)，這種基因型的人對(duì)華法林更敏感，服用劑量一般在3 mg左右。不過(guò)，對(duì)于少數(shù)基因型為GG型或AG型的人，由于華法林的作用靶點(diǎn)發(fā)生了變化，華法林不能很好地與靶點(diǎn)結(jié)合而發(fā)揮作用，因此需要更多的華法林才能達(dá)到要求的抗凝強(qiáng)度。如果這種基因型的患者服用華法林的劑量不足，則其INR值很可能不達(dá)標(biāo)，進(jìn)而導(dǎo)致血栓。

在不同人種、不同地域，基因型的分布也存在差異，導(dǎo)致個(gè)體對(duì)華法林的劑量需求也有所不同。比如，在我國(guó)漢族人群中，80%為AA型，18%為GG型，2%為AG型；而在高加索人群中，47%為GG型，39%為AG型，14%為AA型。此外，研究顯示，亞洲不同地區(qū)VKORC1基因的基因型分布也有差異。由此可見(jiàn)，每天9 mg甚至更多的華法林服用劑量在國(guó)外白種人中很常見(jiàn)，在我國(guó)漢族人群中相對(duì)較少，但也不屬于罕見(jiàn)情況。

總結(jié)：部分患者服用華法林的劑量大是因?yàn)樘厥獾幕蛐停热鏥KORC1基因的基因型為GG或GA的患者。如果擔(dān)心服用華法林的劑量過(guò)大，可以考慮檢測(cè)華法林的基因型。

案例二：特殊的合并用藥

小劉做完瓣膜置換手術(shù)之后，INR值一直不達(dá)標(biāo)—甚至現(xiàn)在已將華法林的劑量加到了9 mg，前后也持續(xù)了一周，但I(xiàn)NR值依然沒(méi)有太大變化，始終在1.3～1.5之間波動(dòng)。針對(duì)這種特殊現(xiàn)象，當(dāng)?shù)蒯t(yī)生不敢貿(mào)然再繼續(xù)加量，查了小劉華法林基因型，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)異常。

無(wú)奈之下，小劉來(lái)到了我院抗凝門(mén)診咨詢。經(jīng)抗凝臨床藥師詳細(xì)問(wèn)診，發(fā)現(xiàn)小劉術(shù)前查出了布氏桿菌感染，術(shù)后第4天開(kāi)始加用利福平和多西環(huán)素，醫(yī)生要求他連續(xù)服藥6周。

在這個(gè)案例中，導(dǎo)致小劉需要服用更大劑量華法林的原因就是他正在同時(shí)服用利福平。隨后，臨床藥師給出建議：根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，當(dāng)華法林與利福平聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，華法林比正常劑量可能要增加200%～600%。所以，為使INR值盡快達(dá)標(biāo)，可以繼續(xù)增加華法林的劑量，避免由于INR值持續(xù)不達(dá)標(biāo)，體內(nèi)抗凝效果不足，導(dǎo)致瓣膜周邊產(chǎn)生血栓。寫(xiě)完建議，臨床藥師又囑咐小劉道，待利福平用藥足療程停藥后，也要密切監(jiān)測(cè)INR值，因?yàn)槿A法林的劑量可能需要大幅度減低；INR值再次達(dá)標(biāo)，可能需要1～2個(gè)月甚至更長(zhǎng)時(shí)間。

對(duì)此，小劉很疑惑：僅僅聯(lián)合應(yīng)用一種藥物，為什么會(huì)產(chǎn)生這么大的影響呢？

原來(lái)，服用華法林之后，華法林在體內(nèi)經(jīng)過(guò)肝臟內(nèi)藥物代謝酶（簡(jiǎn)稱肝藥酶）作用后失去抗凝活性，然后排出體外。而利福平是一種比較強(qiáng)的肝藥酶誘導(dǎo)劑，通俗地說(shuō)，它會(huì)使肝臟生產(chǎn)出更多的肝藥酶，使得進(jìn)入體內(nèi)的華法林迅速被人體代謝，進(jìn)而失去抗凝效果，因此需要服用更多的華法林。利福平停藥后，人體內(nèi)的肝藥酶又會(huì)逐漸恢復(fù)到正常水平，所需的華法林劑量也會(huì)大幅度減少。同樣屬于肝藥酶誘導(dǎo)劑的還有巴比妥類(lèi)藥物、卡馬西平等。這類(lèi)藥物也應(yīng)該盡量避免與華法林聯(lián)合應(yīng)用—必須聯(lián)用時(shí)，應(yīng)在開(kāi)始用藥和停藥后的一段時(shí)間內(nèi)密切監(jiān)測(cè)INR值，根據(jù)患者的具體情況調(diào)整華法林的劑量。

另外，含有維生素K或維生素K結(jié)構(gòu)的類(lèi)似物，如復(fù)合維生素、輔酶Q10等，可以對(duì)抗華法林的抗凝作用，導(dǎo)致華法林的服用劑量增加；口服避孕藥、雌激素，可以競(jìng)爭(zhēng)有關(guān)酶蛋白，促進(jìn)凝血因子的合成，導(dǎo)致需要服用更多的華法林來(lái)對(duì)抗凝血作用；部分藥物有吸附作用，如硫糖鋁、考來(lái)烯胺、氫氧化鋁制劑等，若與華法林同時(shí)服用，會(huì)影響藥物的吸收，應(yīng)該間隔3～6小時(shí)服用。

總結(jié)：在服用華法林的過(guò)程中，若INR值突然降低或者反復(fù)不能達(dá)標(biāo)，則需要考慮聯(lián)用藥物對(duì)于華法林的影響。對(duì)于INR值始終不能達(dá)標(biāo)的情況，應(yīng)該請(qǐng)醫(yī)生或藥師對(duì)于聯(lián)合用藥進(jìn)行審核。

其實(shí)，很多因素都可能影響華法林的劑量，上面兩例患者是由于特別的基因類(lèi)型和特殊的合并用藥，而飲食因素和身體狀態(tài)等也可能有影響。對(duì)于服用華法林INR值反復(fù)不達(dá)標(biāo)或?qū)τ盟巹┝坑幸蓡?wèn)的患者，一定要及時(shí)到專業(yè)的抗凝門(mén)診就診，在醫(yī)生與藥師的指導(dǎo)下規(guī)范地、合理地服用華法林。

安全用藥，臨床藥師在您身邊！