摘" " 要" " 目前惡性腫瘤的發(fā)病率較高，且患者預(yù)后差，探索新型有效的治療方法尤為重要。近年來(lái)，超聲空化作為一種非侵入性治療方法，在腫瘤治療方面展現(xiàn)出顯著的應(yīng)用潛力。本文就國(guó)內(nèi)外超聲空化技術(shù)的最新研究和臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述，分析其在惡性腫瘤治療中的作用方式、治療效果及影響因素，以期為惡性腫瘤的臨床治療提供新的思路。

關(guān)鍵詞" " 超聲空化；惡性腫瘤；治療；應(yīng)用進(jìn)展

［中圖法分類號(hào)］R445.1" " " ［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A

Application progress of ultrasonic cavitation in the treatment of malignant tumors

WANG Xinyue，CAO Kunpeng，YUAN Ya，LI Lu，XU Chaoli，YE Xinhua

Department of Ultrasound Diagnosis，the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210029，China

ABSTRACT" " Malignant tumors exhibit a high incidence rate and unfavorable prognosis，and it is particularly important to explore novel and effective treatment modalities.In recent years，ultrasound cavitation has emerged as a promising non-invasive therapeutic approach in cancer management.This article comprehensively summarizes the latest research advancements and clinical application progress of ultrasonic cavitation from both domestic and international perspectives.Furthermore，it critically analyzes the application patterns，therapeutic efficacy and influencing factors in the treatment of malignant tumor，aiming to provide new strategic insights for the clinical treatment of malignant tumors.

KEY WORDS" " Ultrasonic cavitation；Malignant tumors；Treatment；Application progress

惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類的生命健康和生活質(zhì)量，其高發(fā)病率和高死亡率已成為全球重大公共衛(wèi)生問(wèn)題［1］。目前，手術(shù)切除、放化療及免疫治療是惡性腫瘤的常用治療手段，但這些方法創(chuàng)傷大，預(yù)后不佳，且伴有免疫抑制、骨髓抑制等顯著毒副作用［2］。超聲是一種無(wú)創(chuàng)的影像學(xué)診斷技術(shù)，在惡性腫瘤的診療中扮演著不可或缺的角色。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，超聲逐漸從單純的輔助診斷發(fā)展為輔助治療的有力工具，高能量、高強(qiáng)度的超聲波在活體組織中的傳播可產(chǎn)生熱效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)、空化效應(yīng)及化學(xué)效應(yīng)［3］，已廣泛應(yīng)用于病變部位的熱消融、納米載藥遞送及誘導(dǎo)細(xì)胞膜通透性改變。其中，空化效應(yīng)作為治療性超聲的核心機(jī)制之一，憑借其獨(dú)特的物理作用和生物學(xué)效應(yīng)在腫瘤治療中展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景，已成為近年來(lái)超聲治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。本文就國(guó)內(nèi)外超聲空化技術(shù)的最新研究和臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述，并分析其在惡性腫瘤治療中的作用方式、治療效果及影響因素，以期為臨床腫瘤治療提供新的思路和方法。

一、超聲空化的定義及機(jī)制

超聲空化是指超聲波在液體中引發(fā)的一種空化效應(yīng)，其核心機(jī)制是促進(jìn)液體中微小氣泡的形成、生長(zhǎng)及劇烈崩潰。當(dāng)超聲波在液體中傳播時(shí)，可產(chǎn)生大量微小氣泡，這些氣泡在超聲作用下不斷增大，當(dāng)達(dá)到一定臨界尺寸后迅速崩潰，釋放出大量能量，產(chǎn)生多種物理和化學(xué)效應(yīng)。根據(jù)氣泡破裂的方式，超聲空化可分為穩(wěn)態(tài)空化和瞬態(tài)空化。穩(wěn)態(tài)空化中，微小氣泡隨著超聲波的周期性波動(dòng)穩(wěn)定振蕩，圍繞一定平衡半徑在負(fù)壓半周期逐漸增大，正壓半周期逐漸減小［4］。當(dāng)聲壓超過(guò)閾值時(shí)，穩(wěn)態(tài)空化轉(zhuǎn)變?yōu)樗矐B(tài)空化，氣泡在負(fù)壓半周期急速膨脹，在正壓半周期急劇收縮至崩潰，釋放高溫高壓，并觸發(fā)劇烈的氣泡動(dòng)力學(xué)效應(yīng)［5］。超聲空化可分為3個(gè)階段：空化泡形成、膨脹和劇烈崩潰。在超聲縱向傳播過(guò)程中，氣泡逐漸擴(kuò)大并在正負(fù)壓交替作用下被壓縮和拉伸，最終產(chǎn)生高達(dá)數(shù)十兆帕甚至上百兆帕的瞬時(shí)高壓［6］。瞬間崩潰的空化泡產(chǎn)生高溫高壓和沖擊波，顯著增強(qiáng)非均相反應(yīng)速率，有助于實(shí)現(xiàn)反應(yīng)物間的均勻混合、加速擴(kuò)散，并促進(jìn)新相形成，有效控制顆粒的尺寸和分布［7］。

超聲空化的應(yīng)用范圍廣，包括環(huán)境、食品和醫(yī)藥等領(lǐng)域，尤其在惡性腫瘤治療方面表現(xiàn)出重要價(jià)值。其主要作用機(jī)制為：①空化效應(yīng)產(chǎn)生的局部高溫高壓導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)和酶出現(xiàn)凝固變性，引起細(xì)胞壞死；②穩(wěn)態(tài)空化泡對(duì)腫瘤細(xì)胞的持續(xù)壓迫及瞬態(tài)空化泡崩潰時(shí)產(chǎn)生的沖擊波和高速微射流均會(huì)對(duì)腫瘤細(xì)胞造成機(jī)械性損傷［8］。

二、微泡介導(dǎo)的超聲空化治療（microbubble-mediated ultrasound cavitation therapy，MUCT）

MUCT是指超聲聯(lián)合造影劑微泡誘導(dǎo)的增強(qiáng)空化效應(yīng)［9］，其通過(guò)微泡誘導(dǎo)的空化效應(yīng)產(chǎn)生機(jī)械力，進(jìn)一步誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞合成神經(jīng)酰胺，并激活神經(jīng)酰胺依賴的酸性神經(jīng)磷脂酶細(xì)胞死亡信號(hào)通路，增加腫瘤細(xì)胞的放射敏感性［10］。通過(guò)微泡刺激可以顯著增強(qiáng)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)放療的敏感性，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡，達(dá)到增強(qiáng)低劑量放療效果的目的。腫瘤乏氧微環(huán)境是影響放化療療效的關(guān)鍵因素，缺氧與腫瘤血管生成、侵襲性、放化療抵抗密切相關(guān)［10］，因此如何提高腫瘤細(xì)胞的氧合狀態(tài)是增敏放化療的關(guān)鍵。超聲治療可明顯增強(qiáng)實(shí)體腫瘤血流灌注進(jìn)而增加氧分壓，即“超聲腫瘤血流效應(yīng)”［11］。唐娜嬌等［12］應(yīng)用低強(qiáng)度超聲（參數(shù)設(shè)置：頻率4 MHz，機(jī)械指數(shù)0.25，脈沖重復(fù)頻率1 kHz）輻照SD大鼠腫瘤10～20 min，發(fā)現(xiàn)腫瘤的血流灌注量增加了18%，灌注面積也有所增大，且持續(xù)時(shí)間可達(dá)4 h以上，證實(shí)低強(qiáng)度超聲激勵(lì)空化治療可產(chǎn)生較明顯的“超聲腫瘤血流效應(yīng)”。研究［13-14］發(fā)現(xiàn)，利用“超聲腫瘤血流效應(yīng)”可調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)部氧化應(yīng)激微環(huán)境，增加癌細(xì)胞對(duì)放療的敏感性，從而提高放射治療增益比和腫瘤控制率。此外，MUCT還可聯(lián)合化療產(chǎn)生腫瘤血流增強(qiáng)和細(xì)胞膜通透性增高等治療效應(yīng)，改善腫瘤的乏血供狀態(tài)、提升局部釋藥濃度，從而逆轉(zhuǎn)化療抵抗，顯著延長(zhǎng)多種實(shí)體瘤患者的生存期［15］。

三、超聲空化在惡性腫瘤治療中的作用方式

1.直接破壞作用，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡：在空化泡崩潰過(guò)程中，局部高溫高壓和自由基的產(chǎn)生可以直接破壞腫瘤細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能。此外，空化產(chǎn)生的機(jī)械效應(yīng)使細(xì)胞膜表面產(chǎn)生“聲孔效應(yīng)”，加速腫瘤細(xì)胞膜的裂解，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。超聲空化可以實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤組織的精準(zhǔn)定位和破壞，同時(shí)減少對(duì)周圍正常組織的損傷［16］。

2.增強(qiáng)藥物遞送，提高化療療效：超聲誘導(dǎo)微泡產(chǎn)生的瞬態(tài)空化效應(yīng)與細(xì)胞膜的5種反應(yīng)（膜回縮、聲孔、內(nèi)吞/胞吐、起泡和細(xì)胞凋亡）密切相關(guān)［17］。研究［18］表明，脈沖高強(qiáng)度超聲可以誘導(dǎo)靶組織內(nèi)出現(xiàn)瞬態(tài)空化，不僅能破壞腫瘤組織的血管屏障、基質(zhì)和細(xì)胞結(jié)構(gòu)，還能增加血管的通透性及細(xì)胞膜的通透性和流動(dòng)性，從而擴(kuò)大血管內(nèi)皮的間隙，改善藥物在腫瘤組織中的滲透和分布。在多種效應(yīng)的相互作用下，超聲空化可以通過(guò)沖擊波穿透腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜，從而觸發(fā)藥物遞送系統(tǒng)，促進(jìn)藥物在腫瘤組織中的均勻分布，提高治療濃度，并降低對(duì)正常組織的毒性，最終減輕化療藥物的毒副作用［19］。此外，超聲空化可增強(qiáng)靶細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性［8］，其與納米顆粒聯(lián)合使用［20］可促進(jìn)靶向藥物的遞送與釋放，實(shí)現(xiàn)腫瘤區(qū)域的精準(zhǔn)治療，同時(shí)避免周圍正常組織受損。

3.增敏放射治療療效，降低放療劑量：MUCT可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌神經(jīng)酰胺，從而激活細(xì)胞死亡機(jī)制，輔以“超聲腫瘤血流效應(yīng)”，可增強(qiáng)實(shí)體腫瘤的血流灌注，在低輻射劑量條件下提高癌細(xì)胞對(duì)放射治療的敏感性，從而提高放射治療增益比和腫瘤控制率，延長(zhǎng)患者生存期［21］。

4.增強(qiáng)腫瘤免疫治療，促進(jìn)免疫反應(yīng)：超聲空化能夠啟動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，提高免疫細(xì)胞識(shí)別和殺傷惡性腫瘤的能力。同時(shí)，空化產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)也有助于吸引免疫細(xì)胞至腫瘤部位，發(fā)揮抗腫瘤作用［22］。超聲空化可作用于腫瘤免疫周期的多個(gè)步驟［23］，具體為：①直接殺傷惡性腫瘤細(xì)胞，激活抗原提呈細(xì)胞；②損傷腫瘤細(xì)胞以促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟；③介導(dǎo)效應(yīng)性T細(xì)胞歸巢，募集其至腫瘤微環(huán)境；④通過(guò)聲孔效應(yīng)打破“血-腫瘤屏障”，包括改變血管狀態(tài)、機(jī)械干擾細(xì)胞外基質(zhì)，有利于效應(yīng)性T細(xì)胞浸潤(rùn)［24］。超聲空化不僅可以通過(guò)激活機(jī)體免疫系統(tǒng)破壞腫瘤細(xì)胞的完整性，釋放腫瘤相關(guān)抗原，從而激活機(jī)體免疫應(yīng)答，增強(qiáng)抗腫瘤效果，其還可以促進(jìn)免疫細(xì)胞在腫瘤組織中的浸潤(rùn)和殺傷作用，進(jìn)一步提高治療效果［8］。

四、超聲空化在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用

1.肝細(xì)胞肝癌：肝細(xì)胞肝癌起病隱匿，進(jìn)展快，約2/3的患者確診時(shí)已是中晚期，無(wú)法進(jìn)行根治手術(shù)。放射療法是目前局部治療進(jìn)展期肝癌的常用手段，然而肝癌微環(huán)境乏氧，導(dǎo)致癌細(xì)胞對(duì)電離輻射的敏感性較低，且大多肝細(xì)胞肝癌患者肝功能儲(chǔ)備差，導(dǎo)致放射性肝病的發(fā)生率增加。有學(xué)者［14］應(yīng)用MUCT聯(lián)合釔90（90Y）放射性栓塞術(shù)治療進(jìn)展期肝癌患者，結(jié)果顯示其腫瘤控制率高于僅接受90Y放射性栓塞術(shù)患者（93% vs. 50%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），且無(wú)明顯不良事件發(fā)生。表明MUCT可增敏放射治療療效，具有良好的生物安全性。

2.胰腺癌：胰腺癌大多惡性程度高，早期無(wú)明顯癥狀，90%以上的胰腺癌患者確診時(shí)已是晚期，錯(cuò)失了手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)。全身化療是目前大多局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的主要治療方法，但因化療藥物難以滲透致密的腫瘤基質(zhì)，藥物治療效果較差。Xiao等［25］開發(fā)了一種超聲響應(yīng)聚合物全氟己烷納米液滴，在超聲輻照下納米液滴會(huì)迅速氣化并產(chǎn)生空化力，促進(jìn)負(fù)載藥物從納米液滴中快速釋放，并在胰腺癌組織中深層滲透，有效抑制了癌細(xì)胞生長(zhǎng)。Han 等［26］使用MUCT聯(lián)合化療治療無(wú)法手術(shù)的胰腺導(dǎo)管腺癌患者，結(jié)果顯示其中位生存期長(zhǎng)于單純化療治療患者（Plt;0.05），且兩組總不良事件發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明該方法具有較好的臨床療效和安全性。劉政等［27］研究顯示診斷超聲激勵(lì)微泡空化會(huì)增強(qiáng)胰腺癌的血流灌注，有望改善胰腺癌因乏氧、乏血供導(dǎo)致的化療抵抗。Wang等［28］通過(guò)基因表達(dá)譜RNA-seq測(cè)序，首次證實(shí)超聲空化能夠解除胰腺癌抑制腫瘤微環(huán)境，且超聲空化可通過(guò)下調(diào)多個(gè)免疫檢查點(diǎn)分子重塑腫瘤組織的基因表達(dá)譜，進(jìn)而誘導(dǎo)強(qiáng)大的抗腫瘤免疫反應(yīng)，防止腫瘤再次攻擊。表明其能增強(qiáng)胰腺癌免疫治療。

3.乳腺癌：研究［29］顯示低強(qiáng)度超聲靶向激勵(lì)氧微泡對(duì)乳腺癌放療和新輔助化療增敏具有積極作用。Dasgupta等［30］將MUCT與放射治療聯(lián)合應(yīng)用，顯著提高了晚期乳腺癌患者的臨床完全緩解率（12例患者中7例獲得臨床完全緩解）。楊嘉嘉等［31］研究顯示超聲空化能夠增強(qiáng)西妥昔單抗對(duì)三陰性乳腺癌的抑制作用。表明在穩(wěn)態(tài)空化超聲作用下，攜帶藥物的納米載體能更有效地進(jìn)入腫瘤內(nèi)部，增加化療藥物的局部濃度，增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力，提高藥物的敏感性及治療效果［32］。

4.前列腺癌：前列腺癌常伴有骨轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，多西紫杉醇是前列腺癌的主要化療藥物。Dai等［33］和Fizazi等［34］研究報(bào)道了一種納米顆粒，通過(guò)修飾抗前列腺特異性抗原靶向聚集于前列腺腫瘤細(xì)胞，應(yīng)用低強(qiáng)度聚焦超聲誘導(dǎo)并監(jiān)測(cè)成像，可有效提高多西紫杉醇化療效果，是前列腺癌實(shí)時(shí)成像和治療的有效方式。表明在前列腺癌的治療中可聯(lián)合高強(qiáng)度聚焦超聲和超聲空化，對(duì)腫瘤進(jìn)行局部精準(zhǔn)消融，同時(shí)減少對(duì)周圍正常組織的損傷［9］。

5.膠質(zhì)母細(xì)胞瘤：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是成人最常見(jiàn)和最致命的原發(fā)性腦腫瘤，血腦屏障的存在和腫瘤藥物耐藥敏感性下降是其治療難點(diǎn)，手術(shù)或放化療等綜合治療的療效不顯著［35］。聚焦超聲在增強(qiáng)血腦屏障通透性方面具有巨大潛力，Yang等［36］將聚焦超聲與微泡聯(lián)合應(yīng)用，通過(guò)空化效應(yīng)可無(wú)創(chuàng)、可逆地促進(jìn)基因靶向遞送納米粒至膠質(zhì)母細(xì)胞，增強(qiáng)替莫唑胺越過(guò)血腦屏障進(jìn)入膠質(zhì)母細(xì)胞瘤區(qū)域，且不會(huì)對(duì)周圍正常腦組織產(chǎn)生損害，具有較高的安全性，可改善腦腫瘤藥物治療困難的局面［37］。

五、超聲空化在腫瘤治療效果中的影響因素

1.超聲參數(shù)：不同的參數(shù)（包括超聲頻率、強(qiáng)度、輻照時(shí)間等）會(huì)對(duì)空化效應(yīng)的強(qiáng)度和范圍產(chǎn)生顯著影響。文獻(xiàn)［18］報(bào)道較低的超聲頻率（如20 kHz～1 MHz）更容易在液體中產(chǎn)生空化作用，這是因?yàn)榈皖l超聲波可以產(chǎn)生較大的氣泡，這些氣泡在收縮和擴(kuò)張過(guò)程中更容易發(fā)生空化。一般情況下，超聲波強(qiáng)度增加時(shí)，空化效應(yīng)也隨之增強(qiáng)，但當(dāng)空化效應(yīng)達(dá)到飽和狀態(tài)時(shí)，進(jìn)一步增加超聲強(qiáng)度不僅不會(huì)提高治療效果，反而會(huì)產(chǎn)生無(wú)效的空化微泡，降低治療效果。此外，適當(dāng)?shù)妮椪諘r(shí)間對(duì)于實(shí)現(xiàn)最佳空化效應(yīng)至關(guān)重要，過(guò)長(zhǎng)的輻照時(shí)間可能導(dǎo)致正常組織受損，而時(shí)間過(guò)短則不足以產(chǎn)生有效的空化效應(yīng)。MUCT可精確控制超聲參數(shù)［26］，使空化效應(yīng)集中在腫瘤區(qū)域，進(jìn)而使腫瘤細(xì)胞失去增殖、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移的能力，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，同時(shí)增強(qiáng)化療藥物在腫瘤組織中的滲透和滯留［28］，提高治療效果。

2.空化核特性：人為引入的微泡通常能產(chǎn)生更強(qiáng)的空化效應(yīng)。空化閾值被定義為在液體介質(zhì)中實(shí)現(xiàn)空化所需的最小振動(dòng)幅度和聲強(qiáng)［5］。液體的表面張力增大及高粘滯系數(shù)會(huì)導(dǎo)致空化強(qiáng)度增強(qiáng)，但在能量傳播過(guò)程中可能會(huì)產(chǎn)生較大的能量損失，不利于空化效應(yīng)的形成。一般來(lái)說(shuō)，氣體含量越低的液體，其空化閾值越高，該閾值與液體的粘滯性和超聲波頻率密切相關(guān)［38］。作為空化核的微泡，其大小、濃度、穩(wěn)定性具有可控性，能夠顯著降低生物組織中的空化閾值，高度聚集入射聲能，形成高溫高壓、射流和沖擊波等極端物理?xiàng)l件。這些條件會(huì)引起細(xì)胞膜聲穿孔和局部組織升溫等生物效應(yīng)，從而增強(qiáng)超聲治療效果。

六、總結(jié)與展望

總之，超聲空化作為一種新型非侵入性治療方法，具有簡(jiǎn)單無(wú)創(chuàng)、安全性較高等優(yōu)點(diǎn)，通過(guò)直接破壞腫瘤細(xì)胞、增強(qiáng)放化療及免疫治療提高抗腫瘤效果，能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)腫瘤組織的有效治療、精準(zhǔn)調(diào)控和高效診療。但超聲空化目前在腫瘤治療中仍面臨挑戰(zhàn)，需要精確控制超聲強(qiáng)度、頻率和輻照時(shí)間等，以確?？栈?yīng)僅發(fā)生在腫瘤部位，而不會(huì)損傷周圍正常組織。此外，不同腫瘤的組織結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性存在差異，會(huì)導(dǎo)致超聲空化的治療效果不穩(wěn)定。超聲空化在臨床應(yīng)用中還需建立統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，包括治療方案、療效評(píng)價(jià)等方面，以確保治療的有效性和安全性。今后在實(shí)際應(yīng)用中還需進(jìn)一步研究和探索超聲空化的作用機(jī)制、優(yōu)化超聲參數(shù)和治療方案，提高治療精準(zhǔn)度和安全性，將超聲空化與其他治療手段相結(jié)合，形成綜合優(yōu)化治療方案，為臨床腫瘤治療提供新的思路。

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（收稿日期：2024-08-15）